Способ получения производных хиназолона или их солей

Способ получения производных хиназолона или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Соаетсиик

Социалистических

Республик

< ц733516

К ПАТЕНТУ (6l ) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 и ?39/88

С 07 D 487/04

С 07 D 513/04//

А 61 К 31/505 (22) Заявлено 2309.77 (2!) 2429454/

/2524306/23-04 (23) Приоритет 16.12.76(32) 19.1275

I оеударствеиный комитет

СССР но велам изобретений и открытий (3! ) Р25574 25.8 (33) ФРГ (63) УДК 547. 856 . 1. .07 (088.8) Опубликовано 050580.бюллетень И 17

Дата опубликования описания 05.0580

Иностранцы

Курт Шромм, Антон Ментруп, Эрнст-Отто Рент и Армин Фюгнер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма К.Х.Берингер Зон (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛОНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ!

О группа -СН=СН-, -СН=Nили S; водород, амино- или ацетиламиногруппа или приконденсированное бензольное кольцо; тетраэолил-5, циано-,карбокси- или группа -COR где R9- С -С =алкоксигрупгде A

Изобретение относится к способу получения новых производных хинаэолбна, который может найти применение в медицине.

Известна реакция циклизации нитрилов в производные тетраэола при действии азида натрия и хлористого аммония (1) .

Цель изобретения — получение новых производных хиназолона, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель достигается способом получения производных хинаэолона общей формулы па, амино- или гидроксиламиногруппа или тетразолил-5, или их солей.

Способ заключается в том,что соединение общей формулы где R< и А имеют вышеуказанные значения; R — циано-, хлоркарбонил, карбоксамидная или С -C алкокси2 группа, подвергают вз аимодействию с соединением общей формулы

ZH где Z — окси-, C -С вЂ” алкоксигруппа, амино-, гидроксиламиноили тетразол-5-иламиногруппа, или с тионилхлоридом для получения соединения формулы (I), где R2- цианогруппа, или с азидом натрия для получения соединения формулы (1 ), где Rg- тетраэолил-5, при темперао туре от 0 С до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли .

733516

Пример 1. Метиловый эфир

11-оксо-11-Н-пиридо (2,1-Ь)-хинаэолин-2-карбоновой кислоты.

6,2 г гидрохлорида 11-оксо-11-Нпиридо- (2,1-Ь)-хиназолин-2-карбоновой кислоты кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником в 10-кратном количестве тионилхлорида. Выпавший хлорангидрид карбоновой кислоты отфильтровывают и до полного растворения в 10-20-кратном количестве метанола нагревают с обратным холодильником. После охлаждения выкристаллизовывается гидрохлорид метилового эфира 11-оксо11-Н-пиридо-(2,1-Ь)-хинаэолин-2— карбоновой кислоты с 1 моль метанола (т.пл.254 С).

Найдено,В : С 55,53; Н 4,35;

N 8,82; CI 11,29.

С„„ Н< Н О -ЙС1 СН ОН .

Вычислено,% : C 55,81; Н 4,65;

N 8 68; CI 11,01.

Пример 2. 11-Оксо-11-Нпиридо- (2, 1-Ь) -N- (1-Н-тетраэол-5-ил)— хин аз олин-2-карбоксамид.

5,53 г полученного в примере 1 гидрохлорида хлорангидрида 11-оксо11-Н-пиридо-(2,1-b)-хинаэолин-2карбоновой кислоты при температуре

0 от 0 до 10 С вводят в раствор из

2, 1 г аминотетраэолгидрата, 6,1 r триэтиламина и 200 мл диметилформамида. и перемешивают в течение 3 ч.

Затем в реакционную смесь добавляют уксусную кислоту до кислой реакции и кристаллы отфильтровывают (т . пл . с раэл. 330 С) .

Найдено, В: С 54, 93; Н 3, 17;

N 31,68.

С (4 H9 ((. О

Вычислено, 5 : С 54,72; Н 2,93;

N 31,92.

Пример 3. 11 — Оксо-11-Нпиридо- (2, 1-Ь) -хиназолин-2-карбоксамид.

Иэ 10 г гидрохлорида 11-оксо-11Н-пиридо(2,1-Ь) -хинаэолин-2-карбоновой кислоты согласно примеру 1 получают ее хлорангидрид. Последний вводят в смесь 200 мл диоксана и

50 мл концентрированного аммиака и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч ° Затем в реакционную смесь добавляют разбавленную уксусную кислоту до кислой реакции и кристаллы отфильтровывают.

Найдено, % : С 65,00; Н 3,65;

N 17, 38.

С4э Не Нз02

Вычислено, В : С 65,27; Н 3,77р

N 17,57.

Пример 4. 2-Циано-11-оксо11-Н-пиридо- (2, 1-Ь) -хинаэолин.

4 8 г 11-оксо-11-Н-пиридоl (2, 1-Ь) -хиназолин-2-карбоксамида суспендируют в 150 мл диметилформамида и при 50-60 С к суспензии добавляют по каплям 3,3 мл

)Q

3D

4О

65 тионилхлорида. После добавления всего количества массу перемешивают в течение 10 ч при 90-110 С, затем нейтрализуют разбавленным раствором карбоната натрия и отфильтровывают. .Перекристаллизацией иэ диметилформамида получают 2-циано-11-оксо11-Н-пиридо-(2,1-Ь) -хинаэолин (т.пл. с разл.268-271 С).

Найдено, Ъ : С 70,42; Н 3,04;

N 19,00

С4з Н1Мэо

Вычислено, Ъ: С 70, 59; Н 3, 17;

N, 19,00

П р и м .е р 5. 11-Оксо-11-Нпиридо- i 2, 1-Ь) -хиназолин-2- (1H-тетразол-5-ил) .

5,2 r 2-циано-11-оксо-11-Н-пиридо-(2,1-L) õèíàçoëèíà, 1,8 г азида натрия и 1, 5 г хлорида аммония в

60 мл диметилформамида нагревают в течение 10 ч при 90-110 С. Смесь подкисляют разбавленной уксусной кислотой и тетразолилхиназолин отфильтровывают .

Найдено, Ъ: С 58, 88; H 3, 26;

N 31, 96.

С,э Н,М(,Q, Вычислено, Ъ: С 59,09; Н 3,03;

31, 82.

Пример 6. 11-Оксо-11-Нпиридо-(2,1-Ь) -хиназолин-2-гидроксамовая кислота.

5,9 r полученного согласно примеру 1 гидрохлорида хлорангидрида

11-оксо-11-Н-пиридо-(2,1-Ь)-хиназолин-2-карбоновой кислоты при

20 С вводят в рагтвор 2,08 r гидроксиламингидрохлорида, 9,8 мл дииэопропиламина и 100 мл диметилформамида и перемашивают в течение 5 ч.

Затем подкисляют разбавленной уксусной кислотой и отфильтровывают.

Найдено, Ъ : С 59,20; Н 3,70;

N 15,49.

С э Н9(эО ° 1/2 Н О

Вычислено, Ъ: С 59,09; Н 3,79;

N 15, 91.

Пример 7. 12-Оксо-12-Нхино- (2, 1-Ь) -хин азолин-10-карбоновая кислота.

2,8 r этилового эфира 12-оксо-12Н-хино-(2,1-Ь)-хиназолин-10-карбоновой кислоты в 20 мл 10%-ной натриевой щелочи в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником.

Полученный раствор с пятикратным количеством разбавленной вдвое концентрированной .соляной кислоты в течение 30 мин нагревают на кипящей водяной бане. После разбавления водой выделившиеся желтые кристаллы отфильтровывают и промывают водой и ацетонитрилом.

Найдено, Ъ : С 70,23; Н 3,50;

Ы 9,53; О 17,02.

С„., Й.,о Ы О..

Вычислено, Ъ : С 70,34; Н 3,45;

N 9,66; О 16,55

733516

20

Формул а и з о брет ен и я

" АА Х) 60

Аналогично из метилового эфира

11-оксо-11-Н-пиридо- (2, 1-Ь) -хиназолин-2-карбоновой кислоты может быть получена 11-оксо-11-Н-пиридо- (2, 1Ь) -хиназолин-2-карбоновая кислота, а из последней — ее соли.

И.- полученной пиридохиназолинкарбоновой кислоты в воде, используя рассчитанное количество бикарбоната натрия и последующее осаждение этанолом, получают ее натриевую соль.

Для образования этаноламиновой соли 1,2 r полученной ниридохиназолинкарбоновой кислоты суспендируют в 3 мп воды, к .суспензии приливают

0,31 мл этаноламина, после чего выделяют этаноламиновую соль при добавлении ацетонитрила.

Найдено, % : С 57,25; Н 4,96;

N 13,46.

С„, Н„Ng 04 Н2О

Вычислено, % : С 56,43; Н 5,33;

N 13,17.

Из 2, 4 г пиридохиназолинкарбоновой кислоты, суспендированной в 20 мл ацетонитрила, добавляя 3,6 мл триэтаноламина (85%-ного), получают триэтаноламиновую соль (т.пл. с раэл. 200 С), Найдено, % : С 58,80; Н 5,72

И 11,00 30

С,4 Н, Н,О6

Вычислено, %: С 58 61; Н 5 91;

N 10, 80.

Аналогично примерам 1-7(этиловый эфир 5-оксо-5-Н-тиазоло- (2, 3-Ъ) -хин — 35 азолин-7-карбоновой кислоты; этилоЬ вый эфир 5-оксо-8-Н-изохино- (1, 2-b)— хиназолин-10-карбоновой кислоты; этиловый эфир 12-оксо-12-Н-хино(2, 1-Ь) -хинаэолин-10-карбоновой кислоты; 1 1-оксо-1 1-Н-2-метилпиридо(2, 1-Ь) -хиназолин-8-карбоновую кис.лоту, 13-оксо-13-Н-бензо- (g) -пиридо(2, 1-Ь) -хиназолин-10-карбоновую кислоту1 1 1-оксо-11-Н-2-метоксипиридо(2 1-Ь)-хиназолин-8-карбоновую кисt лоту; 11-оксо-11-Н-пиридо- (2, 1-Ь)— хиназ олин-3-карбоновую кислоту; 6оксо-6-Н-пиримидо- (2, 1-Ь) -хинаэолин8-карбоновую кислоту; 5-оксо-5-Н-тиазоло- (2, З-b) -хиназолин-7-карбоновую кислоту) 8-оксо-8-Н-изохино.(1,2-b)-хиназолин-10-карбоновую кислоту; 11-оксо-11-Н-пиридо-(2,1-Ь)— хиназолин-2,8-дикарбоновую кислоту;

8-ацетамидо-11-H-оксопиридо-(2,1-c) — 55 хиназолин-2-карбоновую кислоту.

Вышеприведенные соединения можно выделить также в ниде солей кислот, предпочтительно сильных кислот. В случае, если они содержат карбоксильные группы, они могут быть переведены щелочами, например, н соли щелочных металлов или н алкиламмониевые соли.

Пример 8. 8-Амино-11-Н-11оксопиридо-(2,1-b) -хиназолин-2-карбоновая кислота.

3,4 r 8-ацетамидо-11-Н-11-оксопиридо-(2,1-Ь) -хинаэолин-2-карбоновой кислеты в 30 мл смеси воды и концентрированной серной кислоты (2:3) в течение 30 мин нагревают на кипящей водяной бане, затем разбавляют водой, охлаждают и отфильтровывают. Получаемую 8-амино-11-Н-11оксопиридо-(2,1-Ь)-хнназолин-2-карбоновую кислоту смешивают с раствором соды, осаждают этилацетатом,отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и эфиром. е

Найдено, %: С 56,95; Н 4,09;

N 15,29; Н О 7,1

С Н N90 ° Н О

Вычислено, %: С 56,95; Н 4,09;

N 15,38; HgO 6,6.

Способ получения производных хин азолона общей формулы

"1 (, (:-в (I) где A — группа -CH=CH или

Й.(— водород, амино- или ацетил« аминогруппа или приконденсированное бензольное кольцо;

R — тетраэолил-5, циано-, карбоксн — или группа -COR>, С<-С -алкоксигруппа- амино- или гидроксиламиногруппа,или тетразолил-5, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, соединение общей формулы 1) где А и R имеют вышеуказанные зна( чения, R — циано-, хлоркарбонил, карбоксамидн ая или С -С -алкоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

ЕН где Š— окси-, C -С -алкоксигруппа, амино-, гидроксиламино- или тетразол-5-ил амин огруппа, или с тионилхлоридом для получения соединения формулй (I), где R цианогруппа, или с азидом натрия для получения соединения формулы

733516

Составитель A.Îðëoâ

Редактор 3.Бородкина Техред E.Êîñòåëåâè÷ÊîððåêòoðМ.Пожо

Заказ 1780/49 Тираж 495 Подпи си ое

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная, 4 где Bg- тетразолип-5, при температуре от 0 С до температуры кипения реакционной смеси с последувщим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые зо внимание при экю.пертизе

1. Гетероциклические соединения

Под ред. P.Çëüäåpôèëüäà.M., Мир, 1969, т.8, с. 14.