Способ получения эфиров малоновой кислоты

Способ получения эфиров малоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАИИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ н11 74742О

Союз Советских

Социалистически к

Республик (61) Дополнительный к патепгу (22) Заявлено 12D778 (21) 2639948/23-04 (23) (приоритет — (gg) 13 07-77 (51) М. Кл.

С 07 С 121/22

С 07 С 120/00

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (3I ) CI — 1755 (3 3) ВНР (53) УДК 547.461, .3.07 !

088.8) Опубликовано 070780,Бюллетень % 25 Дата опубликования описания 0707.80 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Магда Хун, Габор Сабо, Петер Двортшак, Марианна

Карпати и Ева Шомфаи (ВНР) Иностранное предприятие

11

Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ" (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ МАЛОНОВОИ КИСЛОТЫ

В . (ОЮН л л см

I ,(ОО .- X

С б X X д3 ul X () „

Изобретение относится к новым эфирам малоновой кислоты, которые могут найти применение в качес ae полупродуктов для получения терапевтических цефема и пенама.

Известный способ получения указанных терапевтических соединений, предусматривающий Использование ацилирующих средств-галоидангидридов, ангидрида, малоновой кислоты в присутствии водоотнимающего средства, не позволяет получить чистый целевой продукт — необходима его тщательная очистка хроматографически $1) .

Целью изобретения является разработка способа получения новых эфиров малоновой кислоты (основанного на этерификации спирта кисло= той или галоидангидридом P) ), применение которых для синтеза цефема и пенама позволяет получить последние с хорошим выходом и практически со

100%-ной степенью чистоты.

Поставленная цель достигается способом получения эфиров маЛоновой кислОты ОбщеЙ формулы х — водород;

R — водород или фенил, или

R и R вместе — С„-С4-алкилен, замещенный фенилом;

Х вЂ” хлор или фтор, отличительная особенность которого состоит в том, что производное малоновой кислоты общей формулы где R и R имеют, вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с пентагалогенфенолом при 20-110 С.

Процесс целесообразно вести в расплаве при 90-110 С в присутствии хлорокиси или пятихлористого фосфора.

Процесс можно вести в среде галогенуглеводорода при 30-35оС в присутствии третичного амина и хлорокиси или пятихлористого фосфора, или при комнатной температуре в присутствии водоотнимающего средства -дициклогексилкарбодиимида.

При осуществлении процесса в рас= плаве его ведут до прекращения паров образующейся соляной кислоты.

747420

5 О,1640С.

Затем реакционную смесь можно обрабатынать следующим образом. К охлажденному расплаву добавляют растноритель, например четыреххлористый углерод. После вымывания хлорокиси фосфора отгоняют растноритель, а останшийся целевой эфир после растирания с диэтиловым эфиром выделяют в чистом виде.

В случае пронедения реакции в галогенуглеводороде предпочтительным является четыреххлористый углерод.

В качестве третичного амина для снязывания галогенводородной кислоты целесообразно применять пиридин,, N,N-диметиланилин.

При наличии в процессе хлорокиси или пятихлористого фосфора образуются in situ Галоидангидриды кислоты формулы Ц, которые непосредственно (без выделения и очистки) взаимодействуют с пентагалогенфенолом.

По предлагаемому способу получают целеные соединения с высокой степенью чистоты и достаточно хорошим выходом (52-71%).

Пример 1. Пентахлорфениловый эфир цианоуксусной кислоты.

17 г (0,2 моль) цианоуксусной кислоты хорошо смешивают с 53,2 r (0,2 моль) пентахлорфенола и к полученной смеси добавляют по каплям 19,2 мл (0,2 моль) хлорокиси фосфора. Смесь медленно нагренают на масляной бане до 85-90(C. При этом продукт планится с интенсивным выделением соляной кислоты. Гомогенный раствор продолжают нагревать до тех пор, пока идет выделение соляной кислоты. Образовавшийся пентахлорфениловый эфир цианауксусной кислоты начинает выпадать в осадок. По окончании выделения соляной кислоты смесь охлаждают и растворяют в 500 мл дихлорметана.

Ра твор трижды промывают водой порциями по 100 мп, обрабатывают активированным углем, высушинают и отгоняют растноритель, после чего добавляют диизопропиловый эфир.

Пентахлорфениловый эфир выделяется в виде кристаллов. Выход 47 г (71%) „ т.пл. 162 †164.

Найдено,Ъ: С 32,16, Н 0,61;

N4,,38,, СР 53,40.

Вычислено,В: С 32,42; Н 0,60;

N 4,22; С 53,77.

Пример 2. Пентахлорфениловый эфир цианоуксусной кислоты.

8,5 г (0,1 моль) цианоуксусной кислоты растворяют в 350 мл диэтилового эфира и охлаждают до О С.

По окончании охлаждения температуру медленно повышают до комнатной.

Когда выделение соляной кислоты закончится, растворитель отгоняют в вакууме. Остаток, содержащий.образовавшийся хлорид цианоуксусной .кислоты и хлорокись фосфора, растноряют н 50 мл дихлорэтана и полученный растнор добавляют по каплям к раствору 26 г (0,1 моль) пентахлорфенола и 11 мл И,N-диметиланилина н 300 мл дихлорметана.

Реакционную смесь перемешивают н течение 30 мин, разделяют, органическую фазу высушивают, промывают

100 мп 2 н. соляной кислоты и упаривают. Остаток растирают с диизопропиловым эфиром и высушивают на воздухе. Выход 21 г (63%); т.пл. 162Пример 3. Пентахлорфениловый эфир цианоуксусной кислоты.

17 r (0,2 моль) цианоуксусной кислоты растворяют в 150 мл дихлорметана и к полученному раствору добавляют по каплям раствор 40 г (0,2 моль) циклогексиларбодиимида и

52 r (0,2 моль) пентахлорфенола в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают н течение 4 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до 0 С, отфильтровывают выпавший осадок дициклогексилмочевины и отгоняют растворитель. Остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром, отфильтровывают и высушивают. В результате получают 33 г (50%) продукта; т.пл . 160-163"С.

Пример 4. Пентафторфенило-. вый эфир цианоуксусной кислоты.

8 5 r (0,1 моль) цианоуксусной кислоты растворяют в 350 мл диэтилового эфира и полученный раствор охлаждают до О C. Хлорид кислоты образуется при интенсивном выделении соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной темпера— туре. По окончании выделения соля— ной кислоты растворитель отгоняют в вакууме. Остаток, содержащий обра— зовавшийся хлорид цианоуксусной кислоты и хлорокись фосфора, растворяют в четыреххлористом углероде и добавляют по каплям к раствору 18,6 r (0,1 моль) пентафторфенола и 8 мл (0,1 моль) пиридина в 300 мл четыреххлористого углерода при 25-30 С.

Пентафторфенилоный эфир цианоуксусной кислоты и образующийся хлоргидрат пиридина выпадают в осадок. Их отфильтровывают и растворяют в дихлорметане. Хлоргидрат пиридина удаляют отмывкой. Дихлорметан отгоняют и выпадакяцие кристаллы растирают с петролейным эфиром, отфильтронынают, промывают и высушивают.

Выход 13,4 r (53,5В), т.пл. 8082 С.

Пример 5. Пентафторметиловый эфир цианоуксусной кислоты.

4,25 r (0,05 моль) цианоуксусной кислоты растворяют в 100 мл дихлорметана и к полученному растнору добавляют по каплям раствор

10,3 r (0,05 моль) дициклогексил747420 карбодиимида и 9,2 г (0,05 моль) пентафторфенола в 50 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение

4 ч при комнатной температуре, охлаждают до 0 С и отделяют выпавший осадок дициклогексилмочевины фильтрованием. Растворитель отгоняют, остаток обрабатывают петролейным эфиром, выпавший осадок сложный эфир отфильтровывают, растирают с петролейным эфиром, промывают и высушивают. Выход б 3 r (51%), т.пл. 80-82 С.

Найдено, %: С 43,21; Н 1,0;

N F 38,0.

Вычислено,%: С 43,0; Н 0,8, N 5,6, F 37,8.

Пример б. Пентахлорфениловый эфир A -цианофенилуксусной кислоты.

8 г (0,05 моль) л -цианофенилуксусной кислоты растворяют в 80 мп дихлорметана. К раствору добавляют

10,2 г (0,05 моль) пятихлористого фосфора и смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре кипения дихлорметана. Об окончании реакции судят по прекращению выделения соляной кислоты. Растворитель отгоняют, а остаток, который кроме образовавшегося хлорида кислоты содержит также хлорокись фосфора, растворяют в четыреххлористом углероде и полученный раствор добавляют по каплям к раствору 13 r (0,05:"оль) пентахлорфенола и 4 мп (0,05 моль) пиридина в 200 мл четыреххлористого углерода. Реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок хлоргидрата пиридина промывают

50 мл 2 н. соляной кислоты, высушивают, отгоняют, а остаток отгоняют с дииэопропиловым эфиром. Выпавший кристаллический осадок продукта охлаждают и отфильтровывают. Пентахлорфениловый эфир а1 -цианофенилуксусной кислоты высушивают на воздухе. Выход 13,5 r (68%), т.пл.142144 С.

Найдено,%: С 44,10; Н 1,53, и 3,47; С 43,53.

Вычислено,%: С 43,99; Н 1,48;

К 3,42; CP. 43,29.

Пример 7. Пентахлорфениловый эфир И -цианофенилуксусной кислоты.

8 r (0,05 моль)

ООC и выпавший осадок дициклогексилмочевины отделяют фильтрованием.

Продукт на Фильтре дважды промывают 15 мл дихлорметана. Объединен5

65 ные органические фазы подвергают дистилляции и выпавший осадок сложного эфира обрабатывают 20 мл диизоцропилового эфира. Кристаллы отфильтровывают, дважды промывают диизопропиловым эфиром порциями по 10 мл и высушивают. Выход 10,52 г (53%), т.пл. 142-144 С.

Пример 8. Пентахлорфениловый эфир с -цианофенилуксусной кислоты.

8 г (0,05 моль) 6(- цианофенилуксусной кислоты хорошо смешивают с

13 г (0,05 моль) пентахлорфенола.

К смеси добавляют по каплям 4,3 мл (0,05 моль) хлорокиси фосфора. Полученную смесь медленно нагревают на масляной бане до 85-90О С и затем выдерживают ее при этой температуре до прекращения выделения соляной кислоты. По окончании реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и растворяют плав в 100 мл четыреххлористого углерода. Раствор трижды промывают водой порциями по 30 мл, обрабатывают небольшим количеством активированного угля и высушивают.

Смесь перекристаллиэовывают иэ диизопропилового эфира. B результате пентахлорфениловый эфир выделяется в виде кристаллов. Выход 14,5 r (73%); т.пл. 142-144ОС.

Пример 9. Пентафторфениловый эфир Ф -цианофенилуксусной кислоты.

8 г (0,05 моль) Ф -цианофенилуксусной кислоты растворяют в 80 мл дихлорметана, к полученному раствору добавляют 10,2 г (0,05 моль) пятихлористого фосфора и cMpcb перемешивают в течение 2 ч при температуре кипения дихлорметана. Растворитель отгоняют, а остаток растворяют в четыреххлористом углероде и раствор добавляют по каплям к раствору 9,2 г (0,05 моль) пентафторфенола и 4 мл (0,05 моль) пиридина в

200 мл четыреххлористого углерода.

Реакционную смесь охлаждают до ООС и хлоргидрат пиридина вымывают

50 мл 2 н. соляной кислоты. Органическую фазу промывают еще два раза

40 мл воды, высушивают над сульфатом магния и упаривают. Пентафторфениловый эфир а -цианофенилуксусной кислоты выпадает из раствора в виде кристаллов. Выход 10,9 г (67%).

Найдено,%: С 55,15, Н 1,97;

N 4, 18; F 28,88.

Вычислено,%: С 55,05, Н 1,84, N 4,28 F 29,03.

Пример 10. Пентафторметиловый эфир Ф -цианофенилуксусной кислоты.

8 г (0,05 моль) сА -цианофенилуксусной кислоты растворяют в дихлорметане. К полученному раствору при мягком охлаждении добавляют по

747420 каплям 10,3 r (0,05 моль) дицикло— гексилкарбодиимида и 9,2 r (0,05 моль) пентафторфенола, раст— воренных в 50 мл дихлорметана.Смесь перемешивают н течение 4 ч при

30-35 С, после чего ее охлаждают и отфильтровывают выпавшую н осадок дициклогексилмочевину. Объединенные органические фазы упаривают и добавляют петролейный эфир. Полученный в результате реакции сложный эфир выпадает из петролейного эфира в осадок в виде кристаллов.

Выход 8,46 г (52%).

Пример 11. Пентахлорфенилоный эфир a(-циано-ф-фенилакрилоной кислоты.

К суспензии 9,0 г (0,05 моль)

0(-циано-р-фенилакриловой кислоты в дихлорметане добавляют 10,2 г (0,05 моль) пятихлористого фосфора и смесь перемешивают в течение

4 ч при температуре кипения дихлорметана. Растворитель отгоняют, а остаток растворяют н 20 мл четыреххлористого углерода. Полученный раствор добавляют по каплям к раствору

13 r (0,05 моль) пентахлорфенола и

4 мл (0,05 моль) пиридина в 200 мл четыреххлористого углерода. Реакционную смесь охлаждают и хлоргидрат пиридина дважды промывают водой

11op?3иями по 40 мл до нейтральной реакции. Смесь высушивают над суль.фатом магния, упаринают и отгоняЮт оставшийся растворитель с диизопропиловым эфиром. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и высушивают на воздухе . Выход 14,46 г (68%):. т.пл . 152154 C.

Найдено,Ъ: С 45,73, Н 1,73;

И 3, 44; CC 41, 96.

Вычислено,З: С 45,6; Н 1,42, N 3,32, С 42,1.

Пример 12. Пентахлорфенилоный эфир О -циано-р-фенил акриловой кислоты.

K суспензчи 9 r (0,05 моль)

О(-циано-Д-фенилакриловой кислоты. в

200 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор 13,3 г (0,05 моль) пентахлорфенола и 10,3 г (0,05 моль) дициклогексилкарбодиимида в 100 мл дихлорметана. Реакционную смесь ккпятят 5 ч., охлаждают и выпавший осадок дициклогексилмочевины отделяют фильтрованием. Продукт дважды промывают дихлорметаном. Объединенные органические фазы упаринают и кристаллический продукт промывают диизопропиловым эфиром.

Выход 11, 7 г (55%), т. пл. 152-1540 С.

Пример 13. Пентафторфенилоный эфир 6-циано- -фенилакрилоной кислоты.

К суспенэии 9,0 г (0,05 моль) с -циано-ф-фенилакрилоной кислоты в дихлорметане добавляют 10,2 г

Формула и зобретения

1. Способ получения эфиров малоновой кислоты общей формулы (oe

Х

М Й4 где и (2 водород; водород или фенил, или

R. к R вместе — C, -C<—

t 2

-алкилен, замещенный фен илом, хлор кли фтор,,(0,05 моль) пятихлористого фосфора и перемешивают смесь в течение 4 ч при температуре кипения дихлорметана. Об окончании реакции судят по прекращению выделения паров хлористого водорода. Растноритель отгоняют, а остаток, содержащий кроме продукта и хлорокись фосфора, растворяют в 20 мл четыреххлористого углерода. Полученный раствор добавляют к раствору 9,2 r (0,05 моль) пентафторфенола и 4 мл (0,05 моль) пкридина в 200 мл четыреххлористого углерода. Реакционную смесь охлаждают и образовавшийся хлоргидрат пиридина отмывают 50 мл 2 н. соляной кислоты. Органическую фазу промывают еще 2 раза водой порциями по 40 мл, высушивают над сульфатом магния, упаринают и отгоняют ос20 тавшийся растворитель с петролейным эфиром. Выпавшие кристаллы целевого продукта отфильтровывают и промынают петролейным эфиром.

Выход 11,57 г (67Ъ), т.пл. 92-98 С.

25 Найдено,Ъ: С 56,90; H 1,82;.

И 4,21; С 27,67.

Вычислено, В: С 56,65; Н 1,78, N 4,13; Сг 28„00.

Пример 14. Пентафторфениловый эфир Ф -циано-g -ôåíèëàêðêëîвой кислоты.

К суспензии 9,0 г (0,05 моль) й-циано-$ -фенилакриловой кислоты в

200 мл дихлорметана добавляют 9,2 г

З5 (О, 05 моль) пентафторфенола и

10, 02 г (О, 005 моль) дициклогексил— карбодиимида, растворенных в 100 мл дихлорметана. Смесь нагревают в течение 5 ч и отфильтровывают. Раствор промывают вначале 20 мл 2 н. соляной кислоты, а затем трижды водой порциями по 15 мл, нысушинают над сульфатом магния, упаринают и оставшуюся масляни< тую жидкость под вергают перекристаллизации из петролейного эфира. Выход 9,5 г (55%), т пл 9 2 9 Зо С747420

Составитель М. Меркулова

Редактор 3 ° Бородкина Техред O. Андрейко КоРРектоР, С. Шекмар

Тираж 495 Подписное цнИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3989/56

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4 отличающийся тем, что производное малоновой кислоты общей я,АООК

Г

R СХ 5 где R и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с пентагалогенфенолом при 20-110 С.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут в расплаве при 90-110 С в присутствии хлорокиси или пятихлористого фосфора.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что процесс

15 ведут в среде галогенуглеводорода при

30-35 С в присутствии третичного амина и хлорокиси или пятихлористого фосфора.

4. Способ по пп. 1-3, о т л ич а ю шийся тем, что процесс ведут при комнатной температуре в присутствии водоотнимакщего средстpB — дициклогексилкарбодиимида.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Швейцарии 9 542236, кл. С 07 4 99/24, опублик. 1973.

2. Бюлер И., Пирсон Д. Органические синтезы, т.2, М., "Мир", 1973, с. 282-284.