Способ получения 6,7-диметокси-4амино-2(4,/2-фуроил/-1- пиперазинил)хиназолина

Способ получения 6,7-диметокси-4амино-2(4,/2-фуроил/-1- пиперазинил)хиназолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советсннх

Социалистических

Республик

„„753360 ((5! ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 14.12.77 (21} 2555247/23-04 (23) Приоритет (32) 15 ° 12 ° 76 (5! ) 763613 (5, 5) Финляндия

Опубликовано 3007.80.Бюллетень № 28

Дата опубликования описания 300780 (51} М. Кл.

С 07 О 403/04//

A 61 К 31/505

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 856.1 ° .07(088.8) (72} Авторь!

Иностранцы

Э,)кки Юхани Хонканен и Айно Кюлликки Пиппури изобретения

Иностранная фирма

"Орион-Ихтюмя Ой" (Финляндия) (71} Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6,7-ДИМЕТОКСИ-4-ANHHO— 2- (4 — (2-ФУРОИЛ) — 1-ПИПЕРАЭ))НИЛ1 -ХИНАЗОЛИНА

СНЭО снэо H С-М и- ОС

О 5, СНЭО CN Я

Изобретение относится к новому способу получения 6, 7-диметокси-4-амино-2- (4-(2-фуроил)-1-пиперазинил)-хиназолина формулы м

СНЭО -1(н-)ЭС (X l

М

Э!Н2 ! обладающему ценными физиологически- 10 ми свойствами.

Известен способ получения 6,7-диметокси-4-амино-2-)!4-(2-фуроил)-1-пиперазинил -хинаэолина (праэосина) согласно приведенной ниже схеме !5 реакции

СНЭО HH2 СЕ30 Я

Q i А-м м-ос, рпосии

ФИН еде Ю вЂ” CN или С Н2

Ф 5Н ЭП _#_E

А- CN, С, С или щ -ок ек

2 и в этом случае а-алкил с 1-6 атомами углерода, причем если Я -СН, А

Ф мн Ф?)н представляет собой,"- vw C (Ц

03 ЗВ

Недостатком способа являются невысокие выход и чистота целевого продукта, что связано с большим количеством трудноудаляемых примесей.

Цель предлагаемого иэобретения— повышение выхода и улучшение качества целевorо продукта.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединения формулы I, заключающимся в том, что 3,4-диметокси-б- 14-2-фуроил-1-пипераэинилтиокарбамидо)—

-бенэонитрил формулы (! ! — 0

ez,о мн- с -з х-ос

И

СНЭО СЭ2 и вводят во взаимодействие с метилйодидом при нагревании, преимущественно при 50-100ОC в среде формамида, N,N-диметилформамида, бисметоксиэтиловом эфире или их смеси с образованием метил N- (3,4-диметокси-б-цианофенил-4-(2-фуроил)-1-пиперазинил1-тиоформамидата формулы III

753360

35 с последукщей циклизацией, преимущественно в формамиде или N,N-диметилформамиде при 100-15()@C, с использованием 1-3 эквивалентов амида щелочного металла.

Процесс взаимодействия соединения формулы -I! с метилйодидом и аммиаком осуществляют последовательно.

Пример 1.

А. 3,4-Диметокси-б-изотиоцианатобензонитрил (IV).

B 150 мл 1,2-дихлорэтана растворяют 27,0 г (О, 15 14оль) 3,4-диметокси-6-аминобензонитрила (V) и раствор постепенно добавляют при 0-5 C к смесч, которая содержит 23,0 г (0,2 моль) тиофосгена, 100 мл 1,2-дихлорэтана, 15

20,0 г (0,2 моль) карбоната кальция и 200 мл воды. После завершения добавления смесь перемешивают в течение 1 при 0-5ОС, затем в течение 16 ч при

20 С, и в течение 1 ч при 35ОС. Реак- Щ ционйую смесь фильтруют, отделяют дихлорэтановый слой, промывают его разбавленной хлористоводородной кислотой и водой и сушат с помощью М950<.

Растворитель удаляют в вакУУме и р5 кристаллический остаток (т ° пл. 126127 С) используют для проведения следующей стадии. Выход составляет

31,0 г (943 от теоретического) 3,4-диметокси-б-изотиоцианатобензонитрила.

Найдено,Ъ: С 53,43; Н 3,78;

N 12 18, 5 13 79.

С Н N O S.

Вычислено, Ъ: С 54,53, Н 3,66;

N 12,72; S 14,56.

Б..3,4- Диметокси-6- (4-(2-фуроил)—

-1-пиперазинилтиокарбамидо) -бензо нитрил (!!).

В 65 мл этилацетата растворяют

11,2 г (0,051 моль) 3,4-диметокси- 40

-б-изотиоцианатобензонитрила (IV) и раствор постепенно добавляют при перемешивании и О! С к раствору, который содержит 9,2 r {0,051 моль)

1-(2-фуроил)-пиперазина в 65 мп

45 этилацетата. Раствор оставляют стоять на ночь при -25ОС, в результате продукт выкристаллизовывается.

Его отфильтровывают, кристаллы промывают холодным этилапетатом и высушивают: Выход 16,3 г (80% от теоретического) 3,4-диметокси-б- (4-(2"фуроил)-1-пиперазинилтиокарбамидо)-бензонитрила т.пл..178-180 С.

Найдено,В: С 57,41; Н 5,39, и 14,14; 5 7,68.

1:elHIIoN4O4 S°Вычислено,В: С 56,99; Н 5,03;

И 13,99; S 8, 01.

Пример 2.

A. Метил-N- (3,4-диметокси-б-циано- II!0 фенил)- (4-(2-фуроил)-1-пиперазинил)—

-тиоформамидата гидройодид (III,Н,)).

20,0 г (0,05 моль)I 3,4-диметокси-б- (4-{2-фуроил)-Г=.пиперазинилтиокарбамидо) -бензонитрила растворяют в 200 мл бисметоксиэтилового эфира (диглим) и добавляют 14,2 r (0,1 моль) метилйодида. Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 9 ч при 60ОС. Раствор охлаждают до комнатной температуры и фильтруют.

Кристаллический продукт реакции промывают эфиром и сушат. Выход составляет 24,6 г (90% от теоретического) метил-N- 13,4-диметокси-б-цианофенил1.- j4-(2-фуроил)-1-пиперазинил —

-тиоформамидата гидройодида, т. пл. 163 С.

Найдено,Ъ: С 44,25; Н 4,26, J 22,93; М 9,61; 5 5,58.

С2ОН2З 3 14 О 45.

Вычислено,%: С 44,29; H 4,27;

J 23,39; N 10 33 S 5,91, Б, Метил-й- 13,4-диметокси-б-цианофенил1- !4-(2-фуроил)-1-пиперазинил1-тиоформамидат (III).

62,0 г (0,114 моль) метил-N-(3,4- диметокси-б-цианофенил) — 4-(2-фуроил)-1-пиперазинил) -тиоформамидата гидройодида растворяют при О-5оС в 350 мл метанола и при перемешивании добавляют 186 мл 25%-ного раствора аммиака. Смесь перемешивают в течение 2 ч при ООС, фильтруют и промывают эфиром. Выход составляет

42,7 г (90% от теоретического) метил-N-(3,4-диметокси-б-цианофенил)- )4-(2-фуроил)-1-пиперазинил)-тиоформамидата, т.пл. 105-107 C °

Н .йдено,%: С 58,01; Н 5,54;

11 13,73; S 7,53.

С, Н22й,) 04 S.

Вычислено,В: С 57,95; Н 5,36;

N 13,52; S 7,73.

В. 6,7-Диметокси-4-амино-2— (4-(2-фуроил)-1-пиперазинил -хиназолин (!).

7,0 r (О, 017 моль) метил-й-(3,4-диметокси-6-цианофенил)-(4-(2-фуроил)-1-пиперазинил1-тиоформамидата растворяют в .100 мл формамида и добавляют 2,0 г (0,051 моль) амида натрия. Раствор насыщают газообразным МНЗ при О С. Температуру о раствора медленно повышают до 120 С и нагревают в течение еще 24 ч при этой температуре в потоке газообразного NH.Охлажденную реакционВ ную смесь выливают в 100 мл воды со льдом и 6-7 раз экстрагируют 50 мл хлороформа. Хлороформный экстракт промывают 4 раза 50 мл воды, осушают и полностью упаривают в вакууме. Продукт кристаллизуют из смеси этанол-вода (50:15). Продукт представляет собой 6,7-диметокси-4-амино-2- f4-(2-фуроил)-1-пиперазинил -хиназолин, т.пл. 262-264 С.

HK- u HMP-спектры продукта идентичны спектрам соединения, полученного с помощью и естных методик.

753360

I \

ЩО М:.=C-М М-0С ) С3 3

СИЗО CN формула изобретения з(-ос

СИЗО

СЕ30

Составитель Г. Жукова

Редактор Л. Герасимова Техред M. Келемеш Корректор Н. Стец

Тираж 495 Подпи с н ое

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 5230/1

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Найдено,%: С 59,28, Н 5,88;

М 17,99.

С@Нggпg 04

Вычислено,%; С 59,52, Н 5,52;

М 18,27.

П. р и м е р 3. 6,7-Диметокси- 5

-4-амино-2- 4-(2-фуроил)-1-пиперазинил1-хиназолнн (I).

9,7 г (0,044 моль) 3,4-диметокси-б-иэотиоцианатобензонитрила (lV) суспендируют в 100 мл формамида и к этой суспензии постепенно добавляют при перемешивании и комнатной ,температуре 7,9 г .(0,044 моль) 1-(2-фуроил)-пиперазина (V),растворенного в 65 мл формамида. После добавления перемешивание продолжают при комнатной температуре до тех пор, пока не растворился .весь 3,4-диметокси-6-изотиоцианатобензонитрил (3-4 ч), После этого к смеси добавляют 12,5 r (0,088 моль) метилйодида и смесь нагревают в течение 9 ч при 60 С.

Избыток.метилйодида удаляют испарением и раствор насыщают газообразным NH> при 00С и к раствору добавляют 6,8 г (0,176 моль) амида натрия. Температуру повышают до 120140 С и раствор нагревают в течение 24 ч при этой температуре в потоке газообразного NH . Охлажденную реакционную смесь выливают в воду со льдом (приблизительно 150 мл) и экстрагируют хлороформом (8х50 мл).

Хлороформный экстракт промывают водой, обрабатывают активированным. углем, осушают и полностью упаривают 35 в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси этанол-вода (50:15). Продукт представляет собой 6,7-диметокси-4-амино-2- 4-(2-фуроил)-1-пиперазинил)-хиназолин. Т.пл. 263-265 С. gp

1. Способ получения 6,7-диметокси-4

-4-амино-2- 4-(2-фуроил)-1-пипераэинил1-хиназолина формулы отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и улучшения качества целевого продукта, 3,4-диметокси-б- 4-(2-фуроил)-1-пипераэинилтиокарбамидо) -бенэонитрил формулы II вводят во взаимодействие с метилйодидом при нагревании с образованием метил-й-(3,4-диметокси-б-цианофенил)- )4-(2-фуроил)-1-пипераэинил)-тиоформамидата формулы III с последующей циклиэацией при нагревании с аммиаком в среде полярного растворителя в присутствии амида щелочного металла.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс взаимодействия соединения формулы II c метилйодидом осуществляют в среде формамида, N,N-диметилформамида или бисметоксиэтиловом эфире или их смеси при 50-100оС.

3. Способ по пп.1-2, о т л ич а ю шийся тем, что циклизацию проводят в формамиде или Н,.N-диметилформамиде при 100-150 С с использованием 1-3 эквивалентов амида щелочного металла.

4. Способ по пп. 1-3, о т л ич а ю шийся тем, что, осуществляЮт последовательно процесс взаимодействия соединения формулы II с метилйодидом и аммиаком.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Выложенная заявка ФРГ

I3, 2457911, кл. С 07 D 401/04,опублик.

l975.