Способ получения замещенных 1-пиперазинил-4н- -триазоло /3, 4-с/ тиено /2,3 е/ 1,4-диазепинов

Способ получения замещенных 1-пиперазинил-4н- -триазоло /3, 4-с/ тиено /2,3 е/ 1,4-диазепинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

! \

" !" че(ОПИСА

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сою» Советсник

Социалистических

Республик

<и)784778

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51)М. КЛ.З (22) 3аявлено 04. 04. 79 (21) 2638749/

/2744749/23-04 (23) Приоритет 190778 (32) 21. 07. 77

С 07 0 495/14//

А Б(1 К 31/55

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (31) Р 2732921. 1 (33) ФРГ

Опубликовано 3011.80. Бюллетень ¹ 44

Дата опубликования описания 011230 (53) УДН 547. 892. .07(088.8) Иностранцы

Карл Гейнц Вебер, Адольф Лангбейн, Клаус Шнейдер, Эрнх Лер, Карин Беке и Франц Иозеф Кун (,ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"К. Х. Берингер Зон" (ФРГ) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЦЕНН61Х 1-ПИПЕРАЗИНИЛ4Н-S-ТРИАЗОЛО (3, 4с) ТИЕНО (2, 3e)

1,4-ДИАЗЕПИНОВ

Изобретение относится к области фармацевтической химии и в частности касается способа получения новых эамещенных 1-пипераэинил-4H-S-триазоло (3,4с тиено f2,3е31,4-диаэепинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств Роздействия на живой организм.

Это достигается путем синтеза, основанного на известной реакции ацилирования, которую обычно осуществляют в инертном органическом раст- 15 ворителе, возможно, в присутствии неорганического или органического основания в широком интервале температур (1) .

Предлагают способ получения за- 20 мещенных 1-пипераэинил-4Н-S-триазоло— (3, 4с) тиено f 2, Зе1 1, 4-диаэепинов общей формулы л —, й.

% у 1 И с : где R î" íà÷àåò -R4 -СО-.

2.

R — водород, фтор, хлор или бром;

R — хлор или бром, или С„-С алкильный радикал; ф водород, алкил с 1-17 атомами углерода, алкокси с 1-2 атомами углерода, фенил, толил, метокс. ;фенил, галоидфенил, нитрофенил или пиридилрадикал;

В общей формуле I С -С -алкил оэ1 3 начает неразветвленный или разветвленный алкильный радикал.В неразветвленном или разветвленном алкильном радикале с 1-17 атомами углерода (й т2 предпочтительными являются радикалы с 1-6 атомами углерода.

В качестве галогена применяют атомы фтора, хлора, брома и йода.

Заместитель у фенильнбго кольца мо;кет находиться в орто-, мета- или пара-положении.

Пиридильный радикал может быть связан с пиперазинаэотом в 2-, 3или 4-положении.

784778

Предлагаемые .соединения получают путем ацилирования соединения общей формулы

> где К и К имеют указанные зкачеа 3 кия,муравьиной кислотой или реакционноспособкым производным.

Кислоты общей формулы R -СООК, где R имеет указанные значения.

Ацилирование соединений формулы галогекидом, соответственно ангидридом карбоновой кислоты, может быть осуществлено с применением избытка ацилирующего средства или также в пригодном инертном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол или ксилол. В некоторых случаях целесообразно добанлекие неорганического или органического основания, например пиридина, триэтиламика, поташа или бикарбоната калия для удаления кислоты. Температуру и время реакции можно варьировать в широких пределах в зависимости от используемого исходного материала.

Так температура реакции может лежать между комнатной температурой и точкой кипения используемого растворителя, соответственно ацилирующего средства. Время реакции может составлять от нескольких минут до нескольких часов.

Исходные соединения общей формулы If могут быть получены, например, путем взаимодействия соответственно замещенных 1-галоген-4Н-S-триазоло (3, 4cj тиено (2, 3e) 1, 4-диазепинов с пиперазином или путем дегидрирования 1-пипераэинил-4Н-S-триазоло f3,4c) тиено (2, 3e) 5, б-дигидро-1, 4-диаэепина.

Целеные продукты общей формулы имеют ценные терапевтические свойстна и могут быть применены н качестве подавляющего страх средства транквилизатора, седатинного средства и нейроплегического средства. Главное действие при отдельных соединениях различно, т.е. у одного соединения преобладает нейроплегическое, у другого снотнорное действие и так далее.

Данные соединения наряду с выражением транквилиэирующим и подавляющим чувство страха компонентами имеют также хорошее действие на реакцию избежания наказания (active avoidance) крыс. Также биохимическими методами можно доказать нейроплегические свойства ацилпиперазикилсоединений.

Предлагаемые соединения поэтому н частности пригодны для устранения психомоторных состоянии возбуждения и страха, выступающих, например, у больных шизофренией и, кроме того, для лечения спастических состояний и рас тройства сна.

Разовая доза предлагаемого вещества составляет 0,05 до 50, предпочтительно 0,1 до 25 мг (орально), и

5 до 150 мг — дневная доза.

Пример 1. 1-(N-Ацетилпипе— разино)-8-бром-6 †(о — хлорфенилJ-4H-S—-триазоло (3,4cfтиено 2,3е) 1,4-диазеп .Н.

4,6 г (0,01 моль) 8 †бр-6 †(о-хлорфекил)-1-пиперазино-4Н-S-три— азоло (3,4 cjтиено (2,3e) 1,4-диазепина в течение 20 мик перемешивают в

100 мл ангидрида уксусной кислоты.

Выливают реакционную смесь на лед и подщелачинают аммиаком. Ацетильное соединение поглощают н метиленхлориде, метиленхлоридную фазу сушат и остаток путем добавления простого эфира доводят до кристаллизации.

2д Выход 3,8 г (76% теории); т.пл.

247 †2 С.

Пример 2. 8-Бром-6-(о-хлорфенил)" †(N-этоксикарбонилпиперазино)-4Н-5-триазоло (3,4с)тиено(2,3е)

1,4-диазепин.

4,6 г (0,01 моль) 8-бром-б-(о-хлорфенил) -1-пиперазино-4H-S-триазоло (3>4 c) тиеко (2,3e) 1,4-диазепина перемешивают н течение ЗО мин при комнаткой температуре в 100 мл тетрагидрофурака с 2 мл этилового эфира

>слормуравьикой кислоты. Упаривают, добавляют метиленхлорид, подщелачинаамми=-ком и остаток от высушенной метиленхлоридной фазы подвергают хро4>> матографии ка 5i0>, причем элюируют смесью из 98% метиленхлорида и 2Ъ метачола.

Выход 4,8 г (91% теории); т.пл.

216-218 С, 8 . 0,38 (пластинки из силикагеля

:ипа 6 О Р254фирмы Мерк, ФРГ), Растворитель: метиленхлорид — метанол (95:5).

Пример 3. 1 †(N-Формилпипера5Î зино)-8-бром-б-(о-хлорфенил)-4Н-S-триазоло (3,4с ) тиено (2,3е 1,4-диазепин.

4,6 г (0,01 моль) 8-бром-6-(о-хлорфенил)-1-пиперазино-4Н-5-триаэоло

13,4 c) 1,4-диазепина в 100 мл муравьиной кислоты в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником. Вы-. ливают на лед, подщелачивают 2 н, натровым щелоком, поглощают формильное соединение н метиленхлориде и перерабатывают н метиленхлориде, сушат метиленхлоридную фазу и остаток доводят до кристаллизации путем добавки простого эфира.

Выход 3,9 г (80% теории); т.пл.

205 215оC.

784778

4 СЕ Br

5 CE Br

6 CE Вг

7 CE С Н

8 CE СВ

СН -СО3

220-224

222-225

СНЗ-СОСН3 (СН2) 6-СО-126-128

СН (СН1)4 -СО-173-175

9 CE Br

10 СР СE

11 . CE CE

СНЗ- (СН ) -СО-126-128 и( =и) %

Составитель Г. Коннова

Редактор Т. Никольская ТехредИ.Ковалева Корректор О. Ковинская

Заказ 8594/67 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий . ма

Филиал ППЪ "Патент r. Уагород, ул. Проектная, 4

Аналогично выше приведенным примерам получают соединения общей формулы 1, представленные в таблице.

С0- 294 (У г СО - 311-312

1, / 247 248

Формула изобретения

Способ получения замещенных 1-пи- перазинил-4Н-S-триазолс (3,4c)тиено

Г2,3 е)1,4-диазепинов общей формулы

R означает R+-CO-;

R — водород, фтор, хлор илн бром, R — хлор или бром, или С -С -ал3 кил, R — водород, алкил с 1-17 атомами ф5 углерода, алкокси с 1-2 атомами углерода, фенил, толил, метоксифенил, галоидфенил, нитрофенил или пиридилрадикал, © отличающийся «тем, что, соедине н ия общей формулы i J где R2 и R3 имеют указанные значения, подвергают ацилированию муравьиной кислотой или реакционноспособным производным кислоты общей формулы

R -СООН,где R имеет указанные значения.

ЗО Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 35 "Химия", 1968, с. 431-450.