Способ получения цефалоспоринов

Способ получения цефалоспоринов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П :И,„ (". ;,;Д Н И E

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советския

Социалистическия

Республик

< н784781

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 01.04.76 (21) 2339140/23-04 (23) Приоритет — (32) 05. 04. 75 (31) 14241/75 (33) Италия

Опубликовано 301180Бюллетень HP 44 (53) УДК 547. 869. 1..07(088.8) Дата опубликования описания 03.12.80

Иностранцы

Паоло Мази, Маурицио Фоглио,,Джованни Франчески, Антонио Суарато, Джанфранко Каинелли и Федерико Аркамоне (Италия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сочиета Фармасьютичи Италиа С.п.A. (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ заключающийся в том, что тиаэолиназетидинон формулы

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно цефало-,. спорннов общей формулы

0

СК ен — х

I сооанз

10 где Z - трет-бутокси- или пивалоилоксирадикал.

Известен способ (1g получения биологически активных цефалоспоринов общей формулы

0

Н рГ имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с азопроиэводным формулы где й4 и и см,— а, 0

C0lt L Х- 0003 З

4-Е00а, где и - алкокси с 1-4 атомами yr1 лерода, трихлорэтокси, и- 25 метоксибензилокси, п-нитробенэилокси, фенацилокси или п-галоидфенацилокси1 и - атом водорода.или вцеток% сигруппа, где A® и Rä - одинаковые или различные н означают метил нли этил в среде ацетона при комнатной температуре в присутствии и-толуолсульфоГосударственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (51)М. Кл.з

С 07 D 501/08

С 07 0 501/30

А 61 К 31/545

784781 кислоты, образующийся 2-гидразотиоазетидинон Формулы вНСООКз

I ВОООК

Н

0- CHq- CONE

8 В;>

Я г

K СОВ<

0 0

lt И

С К О вЂ” С-М-МН-С вЂ” ОС И к н { 35

8

0-СН вЂ” СОЛОН g

000 СКз (E- изонар) С К%0-С вЂ” У-11К- С-OCg Kg

1 г К К g о-Сн,-cong

0 Ь

,ш) 000СН, (X- итнер) где Z имеет указанные значения,растворяют в безводном диметилформамиде и при температуре от -80 до -600С подвергают взаимодействию с диизопропифамидом лития или с трет-бутоксиг 55 дом калия и полученную смесь и Р— изомеров переводят в а -изомер.

Пример 1. Метил 2Р -тиогидразодикарбоксиэтил- д. -трет-бутоксинзопропилиден-4-оксо-Зgi -феноксиацетамидо-1-азетидйнацетат. 46

K раствору 26 г метил А-трет-бутоксиизопропилиден-3-феноксиметил-1d, 5 с(-4-тиа-2,6-диаза- (3,2,0fгептен-6-ацетат-7-она в 160 мл тетрагидрофурана добавляют 18 r моногид- 65 где II„, R, II и % имеют указанныЕ значения, подвергают взаимодействию © с неорганической основной или слабокислотной окисью, такой, как окись алюминия или кремния, или с неорганическим или органическим основанием, таким, как гидроокись или алкоголят щелочного металла, в среде растворителя, такого, как бензол или этилацетат, или тетрагидрофуран,или диметилформамид, при температуре от

-20 до +80 С.

26

Процесс ведут как с выделением, так и без выделения промежуточно образующегося соединения.

Цель изобретения — получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств 25 воздействия на живой организм.

Эта дель достигается предлагаемым способом получения цефалоспоринов указанной общей формулы, который заключается в том, что соединение общей Я формулы It или III. рата и-толуолсульл оновон кислоты. После выдерживания в течение 1. ч при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют твердым NaHCIt9, фильтруют и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в зтилацетате, промывают водой и очищают с помощью колоночной хроматографии для получения 22 г метил 213

-тиогидразодикарбоксиэтил- 4. -трет-бутоксиизопропилиден-4-оксо-3 &в

-феноксиацетамидо-1-азетидинацетата.

ЯМР (СДСР ) :1,21 и 1,25Ф2с,2 СН-С(нг)), 1,228 (S,/ÑÍS/ -С),2,15 dt (S, СН -C=), 3,80 д (S, С Н ОСО),3,96-4,41 о (m,2 С (Н ) -Снг-О -СО),4,564 (середина двух заметно асимметричных дублетов, CO-CH -О), 5,26 (dd,CН—

-И/Н/), 5,881(д CH-С/H),и 6,8-7,9 % (m,2 NH и 5 ароматических протонов).

ИК(СНСР ):1770 cM "{ P-лактам

C=O — л

1725 см (С=О групп НСОО и ненасыщенного сложного эфира, 1690 см {амидная C=O).

П о и м е р 2. Метил 7-Феноксиацетамидо-3-трет †бутоксимет -(ь и ь †)-цефем-4-карбоксилат.

Раствор 1,8 r метил 2 -тиогидразодикарбоксиэтил- 6. †тр-бутоксиизопропилиден-4-оксо-3 Р -феноксиацетамидо-1-азетидинацетата (пример 1) в смеси 15 мл диметилформамида и

5 мл тетрагидрофурана охлаждают при

-78 С и обрабатывают 3,3 r трет-бутокснда калия. После перемешивания в течение 0,5 ч реакционную смесь обрабатывают уксусной кислотой (2,5 мл) . ля быстрого прекращения реакции и температуру повышают до 20 С. Растворитель выпаривают под вакуумом и осаток растворяют в этилацетате, про мывают водой и тщательно хроматограФируют для получения смеси метил-7-феноксиацетамидо-3-трет-бутоксиметил-2-цефем-4-карбоксилата и метил-7-феноксиацетамидо-3-трет-бутоксиметил-3-цефем-4-карбоксилата.

Аг-изомер,ЯНР (СДС9 ) : 1,20 d (S, (СН9) -С), 3,808 {S, СНзО), 3,98У (уширенный 5,C=C-СНгО), 4,58 6 (S, СО-Сн -О) . 5,10 8 (:-сиренный S, С (4)

H), 5,338 (d,С/6/H), 5 75g(dd C(7)

Н - ), 6, 3 3 Р (уширенный S, = С (2 ) Н ), 6, 87,6 8 (m,йн и 5 ароматических протонов).

ИК(СНСВ ): 1780 см (P -лактам

C=0)

-1

1740 см (насыщенная сложноэфирная

С=о);

1690 см (амидная C= 0 ), ь -изомер Я11Р (СДСВ ): 1, 218 (S, (СН ) С), 3,56 д (ушиоенный S, С/2/Н®), 3,86(9(S,CH>0), 4,36 Ю (уширенный S, С=С-СН -О), 4,58Ж Б,CH@0) » 15 сУ (d,С/6/Н), 5,90 4 (dd,С(7)Н), 6,8-7,6 о.(m,NH и 5 ароматических протонов).

ИК(СНСГ ):1785 см " ((Ь-лактамная

c=0) 784781

Формула изобретения

H Н

Ъ ! I

Π— СН вЂ” СЮнн

М г

СН вЂ” Х соосн (Š— изюпер) Составитель 3. Латынова

Редактор Т. Никольская Техред M.Ïåòêo Корректор О. Ковинская

Заказ 594 6 Тираж 1одписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП"Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4

1 125 см (ненасыщенная сложноэфирнал C=O группа);

1690 см (амидная С=О группа).

Пример 3. Метил 2 ф -тиогидразодикарбоксиэтил- 4 --пивалоилоксиизопропилиден-4-оксо-3 р -Феноксиацетамидо-1-азетидинацетат,(E+Z-изомеры) .

К раствору 3 г метил- d. †пивалоилоксиизопропилиден-3-феноксиметил-1, 5 d: — 4-тиа-2,6-диаза (3,2,0) -2-гептен-6-ацетат-7-она смесь(Е и Z-изомеров) в 15 мл ацетона, содержащего несколько капель воды, последовательно добавляют 3 мл этилазодикарбоксилата и 1,5 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. После выдерживания в течение 5 часов при комнатной температуре раствор нейтрализуют МаНСО>,растворитель удаляют под вакуумом и остаток растворяют в зтилацетате и воде. Органический слой промывают водой, выпаривают досуха и остаток хроматографируют для получения метил 2 -тиогидразодикарбоксиэтил- d. †ïèâàëîèëîêñèèçoïðoпилиден-4-оксо-3.ю-феноксиацетамидо-"..-азетидинацетата (3,2 г), в виде смеси Е + Z - изомеров. (CENCE >): 1,23 У (s,C(СН )3 и

2с> 2 СН -С(Н )), 2>14 (s>СН8-С=), 3,83У(5,СН ОСО); 5,37Ри 5,95 Р (уширенные сигйалы, р лактамные протоны), 6,9-7,7

Пример 4. Метил 7-феноксиацетамидо-3-пивалоилоксиметил-(Ь -и

2 бз-)-цефем-4-карбоксилат.

Раствор 700 мг метил 2 Р --тиогидразодикарбоксиэтил- oL -пивалоилоксииэопропилиден-4-оксо-Зfb -феноксиацетамидо-1-азетидинацетата (смесь Е +Z изомеров; пример 3) в смеси 15 мл диметилфармамида и 5 мл тетрагидрофурана охлаждают при -78 С и обрабао тывают 1,12 r трет-бутоксида калия.

После перемешивания в течение получаса реакционную смесь обрабатывают уксусной кислотой (1,5 мл) и температуру повышают до 20 С. Растворитель выпаривают под вакуумом и остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и хроматографируют для получения соответствующей смеси соединений.

Смесь с Р и 1У - изомеров.

ЯМР (СДС8 ): 1,22 и 1,27 д (два 5, СН / С), 3,39 д (середина двух эаметно асимметричных дублетов, C/2/Н

> -изомера), 3,85 Р (5,СН О),4,61 (S,C0-СН -О), 5,3-5,9 У (m„ 6 -лактамные протоны h — и А -изомеров), б,ч8Р(уширенный S,=-C/2/H Ь -изомеpа) их протонов).

Способ получения цефалоспоринов общей формулы I со о си, где Z-трет.-бутокси- или пивалоилокси-радикал, отличающийся тем, что соединение общей формулы Д и Ш о о

П II

С И О - С -М - УИ - С вЂ” о с К

И Н (0

Q — о — сн> — со»н >» (> I

>> сооснз (X - иЗОн ю)

> где Z имеет укаэанные значения,растворяют в безводном тетрагидрофуране или в безводном диметилформамиде и при температуре от -80 до -60 С подверD

4 .гают взаимодействию с диизопропиламином лития или с трет-„бутоксидом

2 калия и полученную смесь В -и А -иэомеров переводят в д -изомер.

Источники информации, $0 принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке

9 .2133714/23-04, кл. С 07 О 501/08, 1974.