Способ получения производных 3,4-дигидрохиназолина или их солей

Способ получения производных 3,4-дигидрохиназолина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (u)786894 фу р

/

r (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 03. 12. 76 (21) 2426155/23-04 (23) Приоритет (32) 05. 12. 75 (31) 29998-А/75 (33) Италия

Опубликовано 071280.Бюллетень ¹ 45

Дата опубликования описания 091280 (51)М. Кл.з

С 07 D 239/88

С 07 0 239/93//

А 61 К 31/505

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 856. .1.07(088.8) Иностранцы

Джанфедерико Дориа, Чирьяко Ромео, Пьернйксла Джиральди, Франческо Лауриа, Мариа Луиза Корно, Пьеро Сберце и и Марчелло Тиболла (Италия)

Иностранная фирма

"Фармиталия Карло-Эрба С.п.A." (Италия) (72) Авторы изьбретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3,4-ДИГИДРОХИНАЗОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

К С- МН2

SH-CPg

Изобретение относится к способу получения новых производных xvêàýoлина, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция циклизации о-ациламинобенэиламинов в производные хиназолина (1).

Цель изобретения — получение новых производных хинаэолина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагается способ получения производных 3,4-дигидрохинаэолина общей формулы, J.i с1Н () 1

1 20 где R ---карбокси- или карбалкоксигруппа, где алкил с 1-12 атомами углерода, карбодиэтиламиноэтокси-, карбодиметиламиноэтокси-, карб-12†(пирролидинил-1)1 -этокси, карб- (2- 25 †(морфолинил-1)) -этоксигруппа, 5-тетразолилгруппа или группа СОЯ, где

R - NH0H или NR4R5 и где R4. и Ry независимо друг от друга являются водородом или алкилом с 1-10 атомами 3п углерода или, когда Я4. — водород, то Rg может быть также 6-тетразолилом или группой CHR COOH, где Ry алкил с 1-6,атомами углерода или водород;

R1 — алкил с 2-20 атомами углерода, возможно замещенный окси-, метокси- или этоксигруппой, алкенил с

2-3 атомами углерода, фенил, содержащий 1-.3 заместителя из числа галоида, алкила с 1-6 атомами углерода, алкоксила с 1-6 атомами углерода, аминосульфонила, алкиламино- или диалкиламиносульфонила, где алкил с 1-4 атомами углерода, аллилоксигруппы, незамещенный пиридил или замещенный алкоксилом с 1-6 атомами углерода, пирролидинил или пиразинил, йли их солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

О

М где R и R4 имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации пр температуре от комнатной до 300 С в во786894 де или смеси воды с органическим растворителем с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты или ее эфира, или ее соли.

В качестве органического растворителя предпочтительно используют диоксан.

Соединения формулы I образуют соли как с неорганическими основаниями, такими, как гидроокиси натрия, калия, кальция и алюминия, так и с органическими, такими, как лизин, триэтиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-(-фенетиламин, N,N-дибензилэтилендиамин, й-этилпиперидин и другие органические амины, а также с кислотами, например с неорганическими такими, как хлористоводородная, бромистоводородная и серная, а также с органическими, такими, как лимонная винная, и метасульфоновая.

Пример 1. 10 r диметилового эфира 4-аминоизофталевой кислоты в

10 мл диоксана и 20 мл безводного пиридина перемешивают с 20 r 2-изопропоксибензоилхлорида при комнатной температуре в течение ночи.

После разбавления водой осадок отфильтровывают, pBOTBDpHI0T в этилацетате и промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и далее водой.

После упаривания в вакууме остаток кристаллизуют из изопропилового эфира и получают диметиловый эфир 4-(2-изопропоксибензоиламино)-изофталевой кислоты (12,3 г, т.пл. 107-110 С), который растворяют в 80 мл диоксана и подвергают обработке 80 мл 1 н. раствора едкого натра при комнатной температуре в течение ночи. После подкисления разбавленной соляной кислотой осадок отфиЛьтровывают и промывают водой до тех пор, пока промывные воды не становятся нейтральными. Получают 10,9 r 4-(2-изопропоксибензоиламино)-изофталевой кислоты, которую затем обрабатывают 60 мл уксуснокислого ангидрида при 90-100 С в течение 15 мин. После охлаждения и разбавления 60 мл изопропилового эфира фильтруют образующийся осадок.

Получают 9 r б-карбокси-2-(2-изопропоксифенил)-4Н-3,1-бензоксаэин-4-она (т.пл . 246-2500С), который при комнатной температуре подвергают обработке 90 мл 32%-ного раствора гидроокиси аммония, а затем 45 мл 2 н. гидроокиси натрия в течение 120 мин, Пос@е подкисления 4 н. соляной кисФ лотой осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанол-хлороформ.

Образуется 6-карбокси-2-(2-иэопропоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин (6,6 г; т.пл. 316-318 C).

Аналогично получают следующие соединения: б-карбокси-2-(2 -метоксифенил)-3, 4-дигидро-4-оксохиназОлин,т.пл.295l

297 С

6-карбокси-2-(2 -этоксифенил)—

-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл.

305-308 С;

6-карбокси-2-(2 -аллилоксифенил)—

-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. более 300 С (разлож.);

6-карбокси-2- f4 †(2-этоксиэтокси)г

-фенил» -3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 303-306 С; б-карбокси-2-(2 -пропоксифенил)—

-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл.

10 285 2860С; б-карбокси-2,-(2 -бутоксифенил)—

-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл.

258-260оС б-карбокси-2-(2 — 1-иетилпропокси)—

-фенил -3,4-дигидро-4-оксохиназолин, б-карбокси-2-(2 -гексилоксифенил)—

-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл.

198-200 С;

6-карбокси-2- (3 -метоксифенил1—

39 — 3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл.

>ЗОО С (разлож.);

6-карбокси-2-(4 -метоксифенил)—

-3,4-дигид о-4-оксохиназолин т.пл. ) 300 С (разлож.);

6-карбокси-2-f2 †(2-метилпропокси)-фенил -3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 299-301 С; б-карбокси-2- 2 †(2"этоксиэтокси) -фенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 242-244оС;

6-карбокси-2- (2 -метокси-5 -метилфенил;-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 304-3060С;

6-карбокси-2-(2 -метокси-4 -метилI фенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -изопропокси-5

-метилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 298-300 С;

6-карбокси-2-(2 -изопропокси-4

-метилфенил)-3,4-дигидро-4-сксохина40 золин; б-карбокси-2-(2 -бутокси-5 -метилI l фенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин; б-карбокси-2-(2 -бутокси-4 -метил(I фенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

45 б-карбокси-2- (2 4 -диметоксифеУ нил) -3, 4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 346-349 С; б-карбокси-2-(2,5 -диметокси-! фен ил) -3, 4-дигидро-4-оксохиназолий, т.пл. 280-283 С; б-карбокси-2-(2,6 -диметоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 279-281 С; б-карбокси-2-(2 -метокси-5 -фторI фенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин.

Пример 2. 17 г 4-аминоизофталевой кислоты кипятят в 800 мл метанола и 39 мл эфирата трехфтористого бора в течение 18 ч. После концентрирования в вакууме смесь разщ бавляют водой и фильтруют. Осадок встряхивают в смеси 250 мл этилацетата и 250 мл 5Ъ-ного раствора бикар боната,натрия. Водную фазу отделяют, подкисляют осадок, отфильтровывают, 5 .промывают водой до тех пор, пока про786894 мывные воды не станут нейтральными.

Получают 12 г 2-амино-5-карбэтоксибензойной кислоты, которую затем подвергают взаимодействию с 60 мл этилхлоркарбоната в 80 мл диоксана при кипячении в течение 20 ч. Далее добавляют 48 мл ацетилхлорида и кипячение продолжают в течение 12 ч.

Реакционную смесь выпаривают в ваКууме, а концентрат разбавляют зтиЛовым эфиром и фильтруют. В резуль/тате получают 10 г ангидрида 5-карбо. метоксикарбоксиантраниловой кислоты (т.пл. 275-278 С), которые обрабатывают 25 мл 32Ъ-ной гидроокиси аммония в 25 мл диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин. !5

После разбавления водой осадок отфильтровывают и промывают до тех пор, пока промывные не становятся нейтральными. В результате получают 8,1 r

2-амино-5-карбоксибензамида, который 2О затем растворяют в 80 мл диоксана и

10 мл пиридина и перемешивают до нейтральной реакции. В результате кристаллизации осадка из метанола получают 8,5 г 1-(4 -фторбензоиламино)—

-5-карбометоксибензамида. Обработкой

его смесью 40 мл 2 н. гидроокиси натрия и 40 мл диоксана при комнатной температуре в течение 8 ч, последующим разбавлением водой и подкислением получают осадок, который отфильтровывают и промывают горячим этанолом. В результате получают 7,1 г 6-карбокси-2-(4 -фторфенил) — 3,4-дигидро-4-оксохиназолина, т.пл. 397-399 С. о

Аналогично получают следующие со- 35 единения:

6-карбокси-2-(3 -хлорфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. (раэлож.) выше 300 С;

6-карбокси-2-(2 -хлорфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(3 -хлорфенил)-3,4/

-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -фторфенил) — 3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

I 45

6-карбокси-2-(2 -метилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(3 -метилфенил)-3,4I

-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(4 -метилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохинаэолин;

6-карбокси-2-(4 -иэопропилфенил)—

;-3, 4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(4 -трет-бутилфенил)—

-3,4-дигидро-4-оксохиназолин.

Пример 3. 7 r 6-карбокси-2†(2 -пиразинил)-4Н-3,1-бензооксаI эин-4-она, полученного способом, описанным в примере 1, обрабатывают

70 мл 32%-ной гидроокиси аммония и кипятят в течение 24 ч. После охлажде- ) ния и подкисления уксусной кислотой фильтруют и промывают этанолом. Получают 5,1 r 6-карбокси-2-(2 -пираэинил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолина, т.пл. выше 300 С (разл.).

Аналогично получают следующие соединения:

6-карбокси-2 †(2 -пиридил) — 3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(3 -метокси-2 -пири/ дил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 273 †276;

6-карбокси-2-(3 -этокси-2 -пириI I дил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 291 †294;

6-карбокси-2-(3 -пропокси-2 -пи/ / ридил) — 3, 4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2- (3 -изопропокси-2

/ /

-пиридил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(3 -бутокси-2 -пиридил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин.

Пример 4. Аналогично описанному в примере 2, используя в качестве исходного продукта 2-амино-4-карбометоксибензамид и 2-алкилокси-5-аминосульфонилбензоилхлориды, получают следующие соединения:

6-карбокси-2-(2 -метокси-5 -амино/ I сульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2- (2 -изопропокси- 5

-аминосульфонилфенил) — 3, 4-дигидро-4-оксохиназолин;

/ /

6-карбокси-2-(2 -бутокси-5 -аминосульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -бутокси-5 -аминоl сульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -метокси-5 -И/ /

-этиламиносульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2/ -изопропокси-5

-N-этиламиносульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -бутокси-5 -М/ /

-этиламиносульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -метокси — 5/-й-изо/ пропиламиносульфонилфен ил) — 3, 4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -изопропокси-5/—

-й-иэопропиламиносульфонилфенил)-3,4-дигидро"4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -бутокси-5 -й-иэоI 1 пропиламиносульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2/ -метокси-5 -N/

-трет-бутиламиносульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл.

291-294 С;

6-карбокси-2-(2/-иэопропокси-5

-й-трет-бутиламиносульфонилфенил)—

-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2- (2 -бутокси-5 -К-трет-бутиламиносульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохинаэолин;

6-карбокси-2-(2/ -метокси-5 -й-меf тил-N-этиламиносульфонилфенил) -3, 4-дигидро-4-оксохинаэолин;

6 — карбокси-2-(2 -метокси-5 -й-ме/ тил-N-изопропнламиносульфонилфенил)-.

-3.4-дигидро-4-оксохинаэолин;

786894

6-Карбокси-2-(2 -метокси-5 — -метил-N-трет-бутиламиносульфонилфенил)— 3,4-дигидро-4-оксохиназолин; б-карбокси-2-(2 -метокси-5-N,й-ди ртиламиносульфонилфенил) — 3,4-дигидро- — 4-оксохиназолин.

Пример 5. 7,5 г 6-карбокси— 2- (2 -иэопропоксифенил) — 3, 4-дигидро-4-оксохиназолина, полученного как описано в примере 1, обрабатывают избытком (2 моль/моль) тионилхлорида в диоксане при кипячении в течение

4 ч. После охлаждения и концентрирования в вакууме сухой остаток подвергают обработке избытком абсолютного этанола при температуре 50 С в течение 2 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают этанолом и водой. Получают 6,3 г 6-карбокси-2-(2 -изопропоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолина.

Аналогично получают следующие соединения:

6-карбэтокси-2-(2 -метоксифенил)—

-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбэтокси-2-(2 -этоксиэтоксифенил) — 3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбэтокси-2-(2 -бутоксифенил)—

-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбэтокси-2-(2 -метокси-5 -метилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

I I

6-карбэтокси-2-(2 -метокси-5 -И-иэопропиламиносульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбэтокси-2-(2 -метокси-5 -К-трет, -бутиламиносульфонилфенил)—

-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбэтокси-2-(3 -метокси-2 -пиридил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин.

Пример 6. 23 r 6-карбокси-2- 2 †(2 — метилпропокси)-@eHH>$-3,4-дигидро-4-оксохиназолина, полученного, как описано в примере 1, суспендируют в 200 мл диоксана и кипятят после добавления 12 мл тионилхлорида в течение 6 ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают при комнатной температуре при интенсивном перемешивании и внешнем охлаждении при медленной подаче потока сухого аммиака в течение 2 ч.

Осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции промывных вод. Получают 22,2 r 6-карбоксамидо-2-(2 †(2-метилпропоксифенил))-3I,4-дигидро-4-оксохиназолина, которф обрабатывают 37,5 г толуолсульфонилхлорида и 33 мл пиридина в 160 мл диметилформамида при 90 С в течение

5 ч. Охладив и разбавив 1,5 л воды, смесь отфильтровывают, осадок промывают до нейтральной реакции. После промывки теплым изопропиловым эфиромполучают 15,9 r 6-циано-2- 2 †(2-меГ I ( тилпропокси) -фенил -3, 4-дигидро-4-оксохиназолина, который обрабатывают 16 8 r азида натрия и 13 8 r хлорида аммония в 150 мл диметилформамида при 100ВC в течение 3 ч. После охлаждения, разбавления водой и подкисения до рН 4 соляной кислотой выавший осадок промывают водой и крис— таллизуют из этанола. В результате получают 11 9 г 6-(5-тетразолил)-2-$2-p2 †(2-метилпропоксифенипД -3,4-дигидро-4-оксохиназолина, т.пл. (раэлож.) 2800 С.

Аналогично получают следующие соединения:

6-(5-тетразолил)-2-(2 -метоксифенил)-3,4-дигидрр-4-оксохиназолин;

6-(5-тетразолил)-2(2 -метокси-5

-метилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-(5-тетразолил)-2-(2 -изопропоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-(5-тетразолил)-2-(2 -бутоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-(5 тетразолил-2-)3 -метокси-220 -пиридил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6 †(5-тетразолил)-2-(3 -бутокси-2

I I

-пиридил)-3,4-дигидро"4-оксохиназолин. д Пример 7. 3,5 r 6-карбокси-2-(2-изопропоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолина обрабатывают го.рячим водным раствором 800 мг бикарбоната натрия. После охлаждения и Фильтрации раствор упаривают до минимального объема и разбавляют

4 об. ацетона. Получают 3 2 г натриевой соли 6-карбокси-2-(2 -изопропоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолина.

Аналогично получают натриевые соли:

6-карбокси-2-(2 -метоксифенил)-3, l

4-дигидро-4-оксохи азолина;

6-карбокси-2-(2 -метокси-5 -метилI

40 фенил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолина;

6-карбокси-2-(3 -метокси-2 -пириI дил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолина;

6-карбокси-2-(3 -этокси-2.-nuput I дил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолина; .6-карбокси-2-(3 -бутокси-2 -пири( дил) -3, 4-дигидро-4-оксохиназолина, Пример 8. 7 r 6-хлоркарбонил-2-(2 -изопроноксифенил).-3,4-диI

О гидро-4-оксохинаэолина, полученного, как описано в примере 6, обрабатывают раствором 2 г 5-аминотетразола в 70 мл диоксана в присутствии 2,7 г бикарбоната натрия при комнатной температуре в течение 6 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой и затем кристаллизуют из смеси диметилформамид-этанол. В результате получают 4,8 r 6-(5-тетразолиламидо)-2†(2 -изопропоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолина.

Аналогично получают следующие соединения:

6-(5-тетразолиламидо)-2-(2 -метоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин>

786894

6-.(5-тетразолиламидо)-2-(2 -бутоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохинаолин; б-(5-тетразолиламидо)-2-(2 -метI окси-5 -метилфенил) -3, 4-дигидро-4-!

-оксохиназолин;

6-(5-тетразолиламидо) -2-(3 -мет-! окси-2 -пиридил)-3,4-дигидро-4-оксоl хиназолин.

Пример 9. 5 6 r натриевой соли б-карбокси-2-(2 -изопропоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолина, полученной, как описано в примере 7, суспендируют в 50 мп диметилформамида и обрабатывают 5 мл хлорметилпивалата в присутствии 2 мл триэтиламина при 60 С в течение 16 ч. После охлаж- 15

6 дения и разбавления .водой экстрагируют этилацетатом. Затем промывают органическую фазу 5Ъ-ным раствором бикарбоната натрия и водой упаривают в вакууме досуха. Остаток кристалли- щ зуют из простого эфира. Получают

5,2 r пивалоилоксиметилового эфира б-карбокси-2-(2 -изопропоксифенил)—

-3,4-дигидро-4-оксихиназолина.

Аналогично получают следующие соединения:

6-карбокси-2-(2 -метоксифенил)-3,4(-дигидро-4 -оксохиназолин, 6-карбокси-2-(2 -этоксифенил)-3,41

-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -бутокси-2-фенил)- 30

-3, 4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(3 -метокси-2-пиридил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин.

Пример 10. Используя методику, изложенную в примере 5 и соответствующие алифатические спирты, получают следующие эфиры б-карбокси-2-(2 -метоксифенил) — 3,4-дигидро-4— !

-оксохиназолина : изопропиловый, тр6т-40 бутиловый, октиловый и ундециловый.

Пример 11. 6,1г 6-хлоркарбонил-2-(2 -изопропоксифенил)-3,4I

-дигидро-4-оксохиназолина, полученного в соответствии с методикой, опи- 4g санной в примере 5, суспендируют в

60 мл диоксана и к суспенэии прибавляют 4,2 мл диэтиламиноэтанола и 1 мл триэтиламина и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч.

После разбавления водой осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции и кристаллизуют из метанола. Получают 5,3 г диэтиламиноэтилового эфира б-карбокси-2-(2 -изоl пропоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксо-! хиназолина.

Аналогично получают диэтиламиноэтиловые эфиры: б-карбокси-2-(2 -метоксифенил)- щ

-3,4-дигидро-4-оксохиназолина; б-карбокси-2-(2 -этоксифенил)—

-3,4-дигидро-4-оксохиназолина;

6-карбокси-2-(2 -бутоксифенил)-3,, 4-дигидро-4-оксохиаазолина; 65

6-карбокси-2-(2 †(2-этоксиэтокси)—!

-фенил -3,4-дигидро-4-оксохиназолина;

6-карбокси-2-(3 -метокси-2 -пиридил)-3,4-дигидро-4-оксохийазолина.

Пример 12. Используя методи icy, описанную в примере 11 и применяя в качестве реагентов либо диметиламиноэтанол, либо 2-(пирролидил-1)-этанол, либо морфолиноэтанол, получают эфиры:

6-карбокси-2-(2 -изопропоксифе-! нил)-3 4-дигидро-4-оксохиназолина;

I !

6-карбокси-2-(2 -бутоксифенил)—

-3,4-дигидро-4-оксохиназолина;

6-карбокси-2- 2 †(2-этоксиэтокси1-!

-фенил -3,4-дигидро-4-оксохиназолина;

6-карбокси-2- (2 -метокси-5 -метилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолина> р l б-карбокси-2-(3 -метокси-2 -пиридил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолина;

6-карбокси-2-(2 -метокси-2 -пири-! дил) -3, 4-дигидро-4-оксохиназолина.

Пример 13. 9 г диметилового эфира 4-аминоизофталевой кислоты в

60 мл диоксана и 18 мл пиридина перемешивают с 3,8 г гексаноилхлорида.при комнатной температуре в течение 16 ч.

После разбавления водой и экстракции этилацетатом экстракт промывают

40Ъ-ным раствором лимонной кислоты и 5Ъ-ным раствором бикарбоиата натрия и упаривают досуха. Получают

14,8 гдиметилового эфира 4-гексаноил-аминоизофталевой кислоты, которую далее растворяют в 75 мл диоксана и .перемешивают с 75 мл 2 н. раствора едкого натра при комнатной температуре в течение б .ч. После подкисления соляной кислотой осадок отфильтровывают и промывают до нейтральной реакции. Получают 11,4 г 4-гексаиоиламино-. изофталевой кислоты, которую кипятят в 26 мл уксусного ангидрида в течение 10 мин. После охлаждения, разбавления 30 мл изопропилового эфира и фильтрации получают б-карбокси-2-пентил-4Н-3,1-бензок азин-4-он (7,3 r, т.пл. 185-190 С), который перемешивают при комнатной температуре вначале с 70 мл 32Ъ-ной гидроокиси аммония в течение 16 ч, а затем с 30 мл 3 н. раствора едкого натра в течение 2 ч. После подкисления, 2 н.. соляной кислотой осадок отфильтровывают и кристаллизуют из этанола.

Получают 6,1 г б-карбокси-2-пентил-3,4-дигидро-4-оксохиназолина, т.пл. 311-313 С.

Аналогично получают следующие соединения: б-карбокси-2-пропил-3,4-дигидро -4-оксохиназолин; б-карбокси-2-изопропил-3,4-дигидро-4-оксохиназолин,т.пл. 284-285 С; о

6-карбокси-2- (2! -метилпропил)—

-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

786894

Составитель A. Орлов

Редактор 3. Бородкина Техред Ж.Кастелевич Корректор Е. Папй

Заказ 8883/65 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

6-карбокси-2- (2, 2 -диметилпропил)— 3, 4-дигидро-4-оксохинаэолин; б-карбокси-2-гексил-3,4-дигидро-4-оксохиназолин; б-карбокси-2-гептил-3,4-дигидро-4-оксохинаэолин; б-карбокси-2-ионил-3,4-дигидро5

-4-оксохиназолин; б-карбокси-2-ундецил-3,4-дигидро-4-.оксохиназолин;

6-карбокси-2-(8 цис.гептадеценил)— г

-3, 4-дигидро-4-оксохиназолин; (О б-карбокси-2-.(2 -этилпентил)—

-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2г -метоксипропил)— .-3,4-дигидро-4-оксохиназолин; б-карбокси-2--(2 -оксипропил)-3,4- 35

-дигидро-4-оксохиназолин; б-карбокси-2-бутил-3 4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 300 С (раэл.); б-карбокси-2-(1 -транспропенил)—

-3,4-дигидро-4-оксохинаэолин. 20

Пример 14. Используя методи- ку, описанную в примере 6, получают следующие соединения:

6-(5-тетразолил)-2-пропил-3,4-дигидро-4-оксохиназолин; 25 б- (5-тетразолил) -2-иэопропил-3, 4-дигидро-4-оксохиназолин;

I б-(5-тетразолил)-2-(2 -метилпропил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин; б-(5-тетраэолил)-2-(2,2г -диметилпропил)-3,4-дигидро-5-оксохинаэолин;

6-(5-тетразолил)-2-гексил-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-(5-тетразолил) — 2-гептил-3,4-ди— гидро-4-оксохиназолин; 35

6-(5-тетразолил)-2-ионил-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-(5-тетраэолил)-2-ундецил-3,4-дигидро-4-оксохиназолин; б-(5-тетразолил)-2-(8-цисгептадеценил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин; 40 б-(5-тетразолил)-2-(2 -этилпенl тил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин; . б-(5-тетразолил)-2-(2 -метокси-! пропил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-(5-тетразолил)-2-пентил-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-(5-тетразолил)-2-бутил-3,4-дигидро-4-оксохиназолин; б — (5 — тетразолил) — 2 — (1 — транспропенил) — 3,4 — дигидро 4 — оксохиназолин.

П р, и м е р 15. Используя методи ку, 11, получают слОжные диэтиламиноэтиловые эфиры соединений, указанных в примере 14.

Формула изобретения

1. Способ получения производных

3,4-дигидрохиназолина общеи формулы где R — карбокси- или карбалкоксигруппа, где алкил с 1-12 атомами углерода, карбодиэтиламиноэтокси-, карбодиметиламиноэтокси-, карб- (2†(пирролидинил-1)(-этокси-, карб-(2†(морфолинил-1)(-этоксигруппа, 5-тетразолилгруппа или группа СОRg, где

Rn-NHOH или МВ4й и где R4 и Rg независимо друг от друга являются водородом или алкилом с 1-10 атомами углерода или, когда R4 — водород, то

Ry может быть также 5-тетразолилом или группой CHRgCOOH, где Rn — алкил с 1-6 атомами углерода или водород;

R — алкил с 2-20 атомами углерода, возможно замещенный окси-, метокси- или этоксигруппой, алкенил с 2-3 атог.гами углерода, фенил, содержащий 1-3 заместителя из числа галоида, алкила с 1-6 атомами углерода, алкоксила с 1-5 атомами углерода, аминосульфонила, алкиЛамино- или диалкиламиносульфонила, где алкил с

1-4 атомами углерода, аллилоксигруппы, незамещенный пиридил или замещенный алкоксилом с 1-6 атомами углерода, пирролидинил или пираэинил, или их солей, о т л и ч а ю щ и и — с я тем, что, соединение общей формулы

О гг .( мн-Юок где Й и К4 имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации при температуре от комнатной до 300 С в воде или смеси воды с органическим растворителем с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты или ее эфира, или ее соли.

2. Способ получения производных

3,4-дигидрохиназолина по п. 1, о тл и ч а ю шийся тем, что в качестве органического растворителя используют диоксан.

Источники информации, принятые во внимание .при экспертизе

1. Гетероциклические соединения

Под. ред. Эльдерфильда P. М.,"Иностранная литература", 1960, т.б. с.282.