Способ получения тетрапептидов
Патент 793386
Авторы
Классы МПК
Способ получения тетрапептидов
Иллюстрации
Реферат
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (511 М. Кл.з (22) Заявлено 14.12. 78 (21) 2699407/23-04 (32) 15 12 77
08.04. 78 (33)Великобритания
С 07 С 103/52//
А 61 К 37/02 . (23) Приоритет
52237/77 (31) 13845/78
Государственный комитет
СССР по делам изобретений и открытий
Опубликовано 30.12.80.Бюллетень ¹ 48
Дата опубликования описания 30.1280 (53) УДК 547.964.4. .07(088.8) (72) Автор изобретения
Иностранец
Барри Арнольд Морган (Великобритания) Иностранная фирма
"Рекитт энд Колман Продактс Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАПЕПТИДОВ ьПТБ
COOH, CONHg > CONHMe, CONMeZ, CONMePh
OCONH g или (сн 1„х
1 - Ч S 2 / ь — О -К М и>) > =1ч »
Ме РЬ заключающимся в том, что соединения формулы
У - М -Он (ii) где Y — соответствующая N — защит— ная группа, M — соответствующая защищенная
1 аминокислота или пептидный остаток, конденсируют с соединением формулы () ) 20 к-м,-м-(сн,)-х
»» (III)
Ях (0),D-NVa5, D-Leu;
25 фенэтил; где й2, и и Х имеют указанные значения,М2 — подходящая аминокислота или пептндный остаток, при условии, что и„ и М вместе ОзначаЮт — Tyr-В-Сеу-С,NHCOOCд Н,, 2. > с ОО с н 3,.30
Изобретение относится к способу получения новых тетрапептидов — биологически активных соединений, которые могут найти применение в медици- 5 не., В химии пептидов известен способ получения пептидов путем конденсации отдельных защищенных аминокислот или пептидных фрагментов с последующим снятием защитных групп (11.
Цель изобретения — получение новых тетрапептидов, обладающих интересными фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается описываемым способом получения тетрапептидов общей формулы г -З - С1у-С-М-(ж2) с
1 >
1 2 где » — водород или метил;
 — 0-А» а, D †M, D-Met
D-Ser, О-Thr, О-Ча», С вЂ” Phe, MePh водород, aJIKHJI С п = 2-4;
Х вЂ” NH2, ММВБ OAc, NHCOCH
NHCOOCHgPh> ННСОМН>> ННСОММе
NMegN(0$> NMePh, N(0)MePh
Фй1Д 3ИЖИО
793386
90:27:2:3
120:20:6:11
DA1a
ОНХН2СН2СН %ГСОСЕ ЩСН2СНРНСОСН, ВО
%%р щ%сОся или его защищенное производное, где значения для В и С указаны выше, с последующим удалением защитных групп и выделяют целевой продукт, или, в случае когда
М: НИЕ или NHePh, при желании окисляют перекисью водорода или метахлорпербензойной кислотой, для получения соединения формулы I„ где
Х: N(0)He2, й(0)ИеРЬ.
В тексте использованы следующие сокращения:
BOC — трет-бутилоксикарбонил
8u — трет-бутил
3ВСР— изобутилхлороформат
Z — бенэилоксикарбонил
DCC3 — дициклогексилкарбодиимид
DCU — дициклогексилмочевина
HONSu — й-оксисукцинимид йИИ вЂ” N-метилморфолин
DHF — диметилформамид
ONE — 1,2-диметоксиэтан
THF — тетрагидрофуран
Мà — метиленгликоль
Различные соединения и промежуточные вещества исследуют способом тонкослойной хроматографии (тс.х.) на силикагелевых пластинках (КизельС F2>4 ), a следующих системах
3E — метанол, хлороформ 1:2
3F — метанол, хлороформ 1:19
2 — хлороформ, метанол, уксусная кислота 19:9:1
ЗА — хлороформ, метанол,уксусная кислота, вода 60:18:2:3 (1) ВОС вЂ” Phe-ннсн2СН2ЙНСОСН .
К охлажденному до -20 С раствору
BOC-Ph-OH (2„65 г) в 20 мл хлористого метилена добавляют н-метилморфолин (1,01 г) и изобутилхлорформиат (1,37 r), после чего через 2 мин вводят HZNCHZCH(12 г), Температуру реакционной смеси поднимают до комнатной и смесь перемешивают при этой температуре в течение 21 ч, после чего растворитель отгоняют, а смолу растворяют в хлороформе. Раствор промывают насыщенным раствором
NaHCO3, 10%-ной водной лимонной,кислотой, водой до полной нейтрализации и, наконец, насыщенным солевым b0 раствором.
Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха, твер. дый остаток кристаллизуют из этилапе- 65
З — хлороформ, метанол, уксусная кислота, вода 30:18:4:6
3C — хлороформ, метанол, уксусная кислота, вода
30 — хлороформ, метанол, уксусная кислота, вода 30:20:2:3
4А — изобутанол, этилацетат, уксусная кислота, вода 1:1:1:1
5B — иэобутанол, уксусная кислота, вода 3:1:1
7 — этилацетат, пиридин, уксусная кислота, вода 60:20:6:11
7С вЂ” этилацетат, пиридин, уксусная кислота, вода
7D — этилацетат, пиридин, уксусная кислота, вода 240:20:6:11
7à — этилацетат, пиридин, уксусная кислота, вода 480:20:6:11
8A — хлороформ, изопропанол 3:1
8 — хлороформ, изопропанол 9:1
Пример 1. L-Тирозил-D-аланилглицил- -фенилаланин-2-ацетамидоэтиламид.
его получают согласно следующему способу
М СН2 СНРЩСОСН, «ЕСЕг Щ1 НСОСН
1 тата, получают амид 1 (3,0 г), Ry 7F 0,35. (z) сС -н ph-NHcH сн ннсосн
3 г ВОС-Ph-NHCHZCH2NHCOCH5 растворяют в 5 М НСС в этйлацетате (20 мл) и 2,6 М НС1 в уксусной кислоте (5 мл), и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель отгоняют и остаток несколько раз растирают с безводным диэтиловым эфиром.
Гидрохлорид (2) получают в виде гигроскопического твердого вещества (0,45 г), R< 3B (Op5). (4) Вос аСу Ph йнсн,сн2ннсосн,. . Это соединение получают любым из следующих способов.
A. K раствору BOC-Gky-Ph-OH (1,0r) и H(0,4 г) в диметилформамиде, охлажденному в ледяной бане с солью, добавляют 0,78 г N-окси793386
Через 45 мин растворитель отгоняют и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Гидрохлорид дипептидный получают в виде гигроскопического твердого вещества (0,54 г), R,g 30 0,45. ((i) ВОС-Tyr(Bu )-0ЯВа-ОН (0,6 r)
5 и CC H GEy-Ph-ННСН,СН ННСОСН (0,5 г) растворяют в 3 мл диметилформамида и охлаждают в ледяной бане с солью.
Затем к раствору добавляют 0,355 г
N-оксисукцинимида и 0,303 г дициклогексилкарбодиимида, а потом 1,48 r
N-метилморфолина. Поднимают температуру реакционной смеси до комнатной и перемешивание продолжают в течение ночи. Выпавшую в осадок дициклогек15 силмочевину отфильтровывают растворитель отгоняют и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия
Щ (2<50 мл), 10Ъ-ной водной лимонной кислотой (2 50 мл), водой до нейтрализации, наконец насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают
Тетрапептид получают в виде смолы (0,65 г)
Rg 7С 0,65; КЕ 30 0,8. (6) Н-Tyr — 0-Я< а-GP y- Ph-NHCH CH2 NHCOCH 3.
0,65 г ВОС-Ту г(Bu ) -0-АГа-G<.y-Ph NHCH< CH+NHCOCH3(0,65 r) обрабатывают 2,6 М НСГ в уксуснои кислоте взятой в избытке, в течение 45 мин при температуре окружающей среды.
Растворитель от.гоняют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (50x2,5 см) в системе 3А. Полученную смолу сушат лиофилизацией, получают названное соединение(0,45 r).
Rg 3A 03 (eL7 г 6 95о (<1 0MF) .
4О Пример 2 . L-тирозил-L-ала- нилглицил-N-метил-L-фенилаланин-3-диметиламинопропиламид.
О1у feP h (CZ,)ç @ г
ВОС
ВОС
С1 Нг (1 ) ВОС-Ие Р h — NH С Н С Н СНг NMe2.
Раствор N-трет-бутилоксикарбонил-N-метилфенилаланин (2,79 r) 1,01 г.
Н-метилморфолина в дихлорметане 4О (20 мл) при перемешивании охлаждают до -20 С, затем к нему добавляют 1BCF (1,37 г) и спустя 5 мин
NH>CH>CH>CH(1,О2 r), Перемешивайие продолжают 1 ч при -20 С, за- 45 сукцинимида и 0,668 г дициклогексилкарбодиимида. Поднимают температуру реакционной смеси до комнатной и продолжают перемешивание в течение ночи, отфильтровывают выпавший в осадок
0СО и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в хлороформе, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 50 мл), 10%-ной водной лимонной кислотой (2 <50 мл) и водой до полной нейтрализации, а затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. (45 <2,4 см). Элюируют сначала смесью хлороформа изопропанола в соотношении (19:1), затем в соотношении (4:1). Названное соединение получают в виде молы (0,60 г) R 8B 0,4, Rg
7F 0,2.
Б. К охлажденному в бане с твердой углекислотой в смеси с четыреххлористым углеродом раствору 1,072 r
ВОС-G(, у-ОН в хлористом метилене добавляют 0,618 r N-метилморфолина и
0,836 г изобутилхлорформиата. При этой же температуре через 2 мин добавляют СС Н . Ph NHCH2CHgNHCOCHg (1,75 г) и 0,618 г N-метилморфолина и температуру поднимают до комнатной.
Реакционную смесь обрабатывают после перемешивания в течение ночи так, как описано для соединения 1. Остаток чистят согласно A. Продукт получают в виде смолы (0,65 г).
R 8В 0,4, Rg 7F 0,2. (5) ВОС вЂ” Tyr(Вй)-0-ÀBà-Обу— Ph NHCHyCHpNHC0CHg (i) 0,64 г ВОС-О< y-Ph †NHCHpCHgNHCOCHg5,5 M HC0 в этилацетате (5 мл) и 2„ 6 М НСС в уксусной кислоте (5 мл) при температуре окружающей среды. уг тИ1 (СЩЖГе .НС1
Мт(СН,)РЩг (СКг) М е г MCI (<Жг) ЖКе г
24Н(4Жг) >Же г НС1 т м температуру поднимают до комнатной и продолжают перемешивание в течение 12 ч. Смесь упаривают, остаток растворяют в этилацетате (50 мл).
Этилацетатный раствор промывают водНым раствором бикарбоната натрия (насыщенный, 50 мл), водой (2х50 мл)
10Ъ-ной водной уксусной кислотой
+2x50 ). Кислые экстракты объеди793386 и упаривают досуха Остаток растворяют в метаноле, выносят в колонку с силикагелем (35 « 2 см) и продукт элюируют системой 1F. Фракции, содержащие нужное соединение, собирают, упаривают и остаток растворяют в этиацетате (100 мл) . Этилацетатный раствор промывают водным бикарбонатом натрия (10Ъ-ный, 3«100 мл), сушат, упаривают, получают названное тетрапептидное соединение (5) в виде белого твердого вещества R 1E 0,18;
R ЗА 0,39. (6) Й-Tyr"0 †A-Gfy-MePh-МНСНгСН СНгйМе2.
К раствору 500 мг защищенного тетрапептида(5) в 5 мл этилацетата при перемешивании добавляют раствор хлористого водорода в этилацетате(5,7 М, 2,5 мл). Спустя 1 ч реакционную смесь фильтруют и остаток промывают петро2О лейным эфиром, сушат и лиофилизируют из воды, получают продукт (380 мг) в виде белого твердого вещества.
Rg 4A 0,27, Ry 39 0,47,toL +
+ 23,6 (с.=1; 0,1 М НСС).
Пример 3. L-Тирозил-0-аланилглицин-М-L-фенилаланин-2-диметиламинопропиламид-й-окись. (1) ВОС-Туг(Bu )-D-AEa-GE y-MePh— МНСН2СНгСНгй(0)Мег.
ЗО К раствору 500 мг BOC Tyr(Bu )-D+
-APa-GKy MePhe-NHCH>CH
R 1E 0,08; Rg ЗА 0,41. ($) HTyr-0-АЕа-Ы у-NePh40 — МНСНгСН СНгй(0) Ме2, ОЯЩгСНг СНгН(г
NB 2 ÑÍãÍÍ ã СИгЖгМИе,„ХНЫ
НгСНРИ г
НгСНгТФ ег 2НС1
ВОС ВОС
Н няют, подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия и продукт экстрагируют этилацетатом (3«50 мл)..
Этилацетатные экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получают названное соединение в виде масла, R IE 0,24, R 3A 0,37. (2) Н-MePhe-NHCH> СН СН ММе 2НСЕ
Масло, получение которого описано в стадии (1), растворяют в этилацетате (10 мл), добавляют НС в уксусной кислоте (6,63 М, б мл) и HCC в этилацетате (5,7 М, б мл). Раствор перемешивают в течение 2 ч, упаривают, получают продукт в виде дихлористоводородной соли (2,2 г), и 1Е 0,02, R< 3A O O8. (3) ВОС-Gpy-МеРЬ-МНСНг СНгСН ММе2 .
Раствор трет-бутилоксикарбойилглицича (1,05 r) и 0,606 r й-метилморфолина в дихлорометане (12 мл) о при перемешивании охлаждают до -20 С.
Добавляют 0,819 г (6 ммоль) изобутилхлорформиата и смесь перемешивают в течение 5 мин перед добавлением (2), указанн- го выше (2,02 г) в 5 мл диметилформамида. Раствор перемешивают в течение 1 ч при -20 С и в течение
12 ч при комнатной температуре, затем упаривают. Остаток растворяют в смеси этилацетата (50 мл) и водного раствора бикарбоната натрия (10о-ный, 50 мл). Органическую фазу отделяют, промывают водным бикарбонатом натрия (10% †н, 3"50 мл) и водой (3 к50 мл).
Этнлацетатный раствор сушат над сульфатом натрия упаривают, получают названное соединение в виде масла.
Rg 1E 0,21; Rg ЗА 0,37. (4) Н-Gc у — МеРЬ-МНСНгСНгСНгй le> 2НСРЗащищенный дипептид (3) обрабатывают указанным способом (2), получают дихлористоводородную соль (4) (2,0 г) з виде белого твердого вещества, 1Е O,O3; R< 3S О,О3. (5) ВОС-Tyr(Du )-0А а-GCy-MePh—
-МНСН2 СНг СН ММег .
Раствор BOC-Tyг(Bu )-О-AE,а-ОН
1 (1,22. г), Н-GCy-MePh-ИНСН2СНгСНг ММВ
92НСЕ (1,18 r), 0,345 r N-оксисукцинимида и 0,30 г й-метилморфолина в 20 мл безводного диметилформамида охлаждают до 0 С. Добавляют CCC (O,б80 г), смесь перемешивают в течение 18 ч, затем выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл) и промывают водным бикарбонатом натрия (10%-ный, 2ъ50 мл), водой (2 х 50 мл), отделяют этилацетатный
Слой, сушат. его над сульфатом натрия
Смолу, полученную в ста ии (1), pacTBopHIoT в 5 мл этилацетата и к раствору добавляют раствор НСК в этилацетате (2,63 М, 1 мл). Раствор перемешивают в течение 1 ч, отфильтровывают, сушат твердое вещество и лиофилизируют из воды, получают нужный продукт (240 мг) в виде белого твердого вещества.
R 4A 0,56, R ЗВ 0,52,(o|j г +
+ 18,8 (с = 1, 0,1 М HCe).
Пример 4. L-Тирозил-D-аланилглицил-N-метил-L-фенилаланин-2-диметиламиноэтиламид.
Это соединение получают согласно следующему способу.
793386
10 (1) ВОС-МеРЬ-NHCHZCHZNNeZ, ВОС-MePh-OH и N,N-диметилэтилендиамин конденсируют в условиях описанных в примере 1 (1), получают амид в виде масла. (2) HMePhe-МНСН СН ИМе . 2HCB .
N-Защищенный амид йз укаэанной стадии (1) деблокируют в условиях, описанных в примере 1 (2), получают целевую хлористоводородную соль в виде масла. (3) ВОС-Tyr(Bu+)-D-Аlà-Glу-MePh-МНСН МНСН CHZNM.g ..
К раствору 700 мг (1,5 ммоль)
ВОС- Ter (Bu+)-DAla -G I y-OH в 7,5 мл безводного тетрагидрофурана добавляют. 152 мг (1,5 ммоль) N-метилморфолина, раствор охлаждают до
-15 С, не..прекращая перемешивания добавляют 205 (1,5 ммоль) изобутилхлорформиата. Через 5 мин вводят раствор 2НС! Н-MePh-NHCH2CHzNMe (568 мг, 1,5 ммоль), а затем 303 мг (3 ммоль) N-метилморфолина. Спустя
18 ч реакционную смесь упаривают и остаток распределяют между 50 мл этилацетата и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл)
Отделяют этилацетатный слой, промывают его насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (2 х 50 мл) и рассолом (50 мл), сушат над сульфатом натрия,упаривают
Остаток хроматографируют на силикаге ле, используя систему 7В. Подходящие фракции, содержащие продукт,сбьединяют, упаривают, получают целевой тетрапептидный амид (700 мг) в виде стеклоподобного твердого вещества. (4) 2НС! НТуг-DAla-Gly-MePh-Ннсн сн2NMe, Защищенный пептид, полученный как описано в стадии (3), деблокируют в условиях примера 2(б), получают целевой продукт.
После лиофилизации, получают тетрапептидный амид (200 мг) в виде белого твердого вещества, Ку 7В 0,04;
Rf ЗА 0,07; К, 4А 0,23.
7с zo = -24,2 (с = 0,50, DMF) .
Пример 5. L-Тирозил-D-аланилглицил-L -фенилаланинтиоморфолинамид-S-окись. (1) ВОС вЂ” Pll —
1, /
Раствор 1,32 г BOC-Ph-OÍ и 680 мг изобутилхлорформиата в 10 мл диметилформамида, охлаждают до -20 C и при перемешивании добавляют к нему 520 мг
N-метилморфолина. Спустя 2 мин вводят холодную суспензию, состоящую из
690 мг тиоморфолин гидрохлорида (690 мг) и 520 мг N-метилморфолина в 8 мл диметилформамида. Перемешивание продолжают в течение 30 мин при о
-20 С, а затем при комнатной темпе,ратуре в течение ночи. Растворитель отгоняют, полученный материал распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатный слой отделяют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, дважды 10%-ным раствором лимонной кислоты в воде, а затем водой и, наконец, насыщенным раствором хлористого натрия. Этилацетатный (раствор сушат над сульфатом натрия, упаривают, получают тиоморфолинамид в виде смолы (1,56)г
/ (ãI H Pll-N Ð
При перемешивании к раствору
15 / \
1,05 г ВОС вЂ” УИ вЂ” N 3 в 3 мл уксус/ ной кислоты при комнатной температуре добавляют раствор. хлористого водорода в уксусной кислоте(2,6 М, 20 3 мл) и через двухчасовые интервалы добавляют еще 3 мл двумя порциями. Растворитель и хлористый водород отгоняют, остаток растирают с безводным диэтиловым эфиром, эфир
g5 декантируют, а остаток растирают со свежеперегнанным безводным эфиром, получают фенилаланинтиоморфолинамид в виде твердого вещества (788 мг).
30 (3) ROC — Cly — Ph — N
\ /
384 г BOC-Glv-OH (384 мг) конден/ \ сируют с,ph-N Я HC (572 мг) спо\ /
/ — 1
35 собом, описанным выше для ВОС-Р11 - lu
I используя 258 мг изобутилхлорформиата и 424 мг N-метилморфолина.
Получают 774 мг дипептидного амида.
/ \
40 (4)ВОС вЂ” Т т (Ви ) -DAla- Gly-Ph — 2Ч
/ \
Mr ВОС вЂ” 0ly — Ph — > g смеши\/. вают с водной трифторуксусной кислотой (вода: трифторуксусн ая кислота
45 1:9,9 мл) в течение 1 1/2 ч.Кислоту отгоняют и остаток растирают с диэтиловым эфиром, получают порошок, который растворяют в 5 мп безводного
1 мг (5 мл) и доводят рн до 8 с помощью N-метилморфолина (влажная индикаторная бумага). Добавляют
B0C-Tyr(Bu )-DAIà-OH (680 мг), М-оксисукцинимид (211 мг) в 3 мл диметилформамида, а затем 377 мг дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. В остатке получают смолу,которую распределяют между этилацета40 том и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатный слой дважды промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, затем трижды 10%-ной лимонной кислотой в воде, потом водой и насыщенным раст793386
12 вором хлористого натрия. Сушат над сульфатом натрия, упаривают и получают защищенный тетрапентидтиоморфолинамид (1,09 г) .
Защищенный тетрапептидтиоморфолинамид (1,0 r) перемешивают в водной трифторуксусной кислоте (Н О:CF>COOH
1:9,9 мл) в течение 1 1/2 ч. После упаривания и растирания с диэтиловым эфиром получают твердое вещество,которое чистят хроматографически на силикагеле (хлороформ:метанол: уксусная кислота 60:18-1:1,5), а затем ионообменной хроматографией (cMQла Сефадекс SP, пиридиниевая форма, используя градиент от 2% пиридина в воде до 5В пиридина и 1%-ную уксусную кислоту в воде). Продукт лиофилизируют, получают тетралептидтиоморфолинамид (495 мг).
° ° 3
Tyt — DA1a — 01у-ГИ вЂ” Ж 3 -О
Т р — 2А1а — С1у-Р1 — Х з {100 мг) в этаноле (50 мл),. обработанный последовательно тремя порциями (20% по объему) перекиси водорода (О, 3 мл каждая) с интервалами в 45 мин при перемешивании при комнатной температуре. После дальнейшего перемешивания в течение 1 ч раствор упаривают досуха, остаток растворяют в 35 воде (20 мл) и лиофилизируют, получают белое твердое вещество (98 мг).
Rg 3> 0,25; Rg 7С 0,06; Р, 5В
0,38
Го(35а > =+53,1 (c = 0,47, в 40
0,1 н..HCI).
Пример 6. L-Тирозил-D-аланилглицил-L-фенилаланин-2-аминоэтиламид.
T y r - D A I à - G 1 y - M e P h e - Н Н С НZ C I I 2 N H Z (полученный способом, описанным в примере 4) (350 мг) растворяют в 20 мл. метанола и добавляют к суспензии
10% палладин на угле (100 мг) в
10 мл воды. Водород барботируют в течение 4 ч при 22"C. Катализатор затем отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении.Остаток растворяют в небольшом количестве 1Ъ пиридина в воде и вносят в колонку с Сефадексом 3Р (элюируют градиентом 1% водный пиридин ††.1 водный пиридин ацетат в 5"; водный пиридинацетат). Соответствующие фракции объединяют и растворитель отгоняют в вакууме. Продукт (220 мг) сушат вымораживанием из фо воды, Rg ЗВ 0,45; Rg 4A 0,56;
1.аС J 5/9 +22,22 (e = 0,98; 0, 1 М„
НС!).
Пример 7. L-Тирозил-D"аланилглицил-М-метил-L-фенилала- 65 нин-3-триметиламмонийпропиламидацетат. .(1) ВОС-.T,ó.r(;В u );-ОAIа †.Glу — МеPhе—, 1.:
- N Н С Н . С Н: С.Н > и M e > О A с .
К раствору 640 мг ВОС-.Tyr(Bu )-DAIà-G!у-МеРh-.NНСН<.СH>СН NМе< (640 мг) в 5 мл этанола добавляют йодистый метил (5:72 мг) и раствор перемешивают при. комнатной температуре в течение 48, ч. Затем раствор упаривают, остаток растворяют в этилацетате и хроматографируют на колонке с силикагелем (40х2 см), продукт элюируют смесью этилацетат : пиридин : уксусная кислота вода 90 : 20 : 6 : 11. Объединяют фракции, содержащие целевое соединение, упаривают,.получают твердое вещество (320 мг) . R . ЗЛ 0,17;
Rg 3B 0,74; Rg, 4Р 0,47 . (2) Н-Tyr-DAla-G)y-MePhe— NHСН2СН СН Ме >. Ацетат
В
Растворяют указанный. защищенный тетрапептид (300 мг) в этилацетате (10 мл) и к раствору .при перемешивании добавляют раствор НС! в этилацетате (3,9: М, 4 мл) . Через 1 ч смесь упаривают, остаток. растворяют в воде и вносят на колонку с целлюлозой СМ 52 (35 х.З см), продукт элюируют линейным градиентом концентрации от О, 054-ного водного пиридина до 1%-ного водного пиридинацетата. Объедйняют фракции, содер>кащие целевое соединение, упаривают и остаток лиофилизируют из воды, получают целевой продукт (110 мг) в виде белого твердого вещества.
Ry ЗВ О 17; В,В 4А 0,13; Rg 5B
О, 05 Ld.) 89 -37,75 (с = 0,5 DMF) .
Пример 8. L-Тирозил-О-метионилглицил-N ìåòèë-L-фенилаланин-2-диметиламиноэтиламид-N
-окись. (1) ВОС-G у-MePh — NН (СIQ) N(0) Ме
Краствору ВОС-GIу-МеРЬ-NH(СНа) NMea в 200 мг метанола добавляют 1,23 г м-хлоронадбензойной кислоты. Реако ционную смесь перемешивают при 22 С в течение 2 ч, затем оставляют при
5 С на 18 ч.
Растворитель отгоняют при пони-, >кенном давлении и остаток растворяют в 150 мл этилацетата, раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2хЗО мл), сушат над сульфатом натрия и упаривают, получают N-окись (1,9 г);
Rg ЗА 0,76; Rg 4A 0,64. (2) НС НО I y-MePh-NH (CIE>)> N(0) Ме2
Указанную .защищенную Н-окись (1,8 г) растворяют в 10 мл этилацетата и к раствору добавляют уксусную кислоту (10 мл). Затем в раст13
793386
25
65 вор вводят раствор хлористого водорода в этилацетате (3,9 N, 12 мл) о и смесь перемешивают при 21 С в течение 30 мин. Растворитель отгоняют в вакууме и полученное твердое вещество, растирают с безводным диэтиловым эфиром (2 х 40 мл). Хлористоводородную соль N-окиси (1,5 г) отфильтровывают, Рс 4А 0,40. (3) ВОС-Туг(Во1.) -DMet-G I y-MePh-NH (CHg )z Ч (О) Mez.
К раствору 1,8 r ВОС-Туг(Bu )—
-DMet-0H в 10 мл безводного THF добавляют О, 87 г N-оксисукцинимида, 1,5 г НС I HGI y-MePhe-НН(СН2) "
N(0)Me> и 0,84 мл N-метилморфодина растворяют в 2 мл безводного
THF. Оба раствора смешивают, охлаждают до -10 С и добавляют к смеси 0,87 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают при -10 С в течение
2 ч, затем при 20 С в течение
18 ч.
Реакционную смесь отфильтровывают и прозрачный маточник упаривают под вакуумом. Полученную смолу распределяют между этилацетатом (60 мл) и водой (10 мл), органическую фазу отделяют и промывают 10Ъ-ным водным раствором бикарбоната натрия (1x10 мл), а затем экстрагируют
10Ъ-ным водным раствором лимонной кислоты (5x15 мл) . Величину рН водной фазы доводят до 7, используя твердый бикарбонат натрия, и продукт экстрагируют этилацетатом (Зх40 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают, получают смолу (1,35 r). R ЗА 0,48. (4) HCI Н-Туг-ОМес-Gly-MePh-NH(СН )z N(0) Mez.
1,11 г ВОС-Tyr(Bu ) — DMet — G I y—
-MePh-NH(CHz)z N(0) Ме2 растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (36 мл) и воды (4 мл), содержащей анизол (0,2 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при 22 С, затем упаривают в вакууме. Продукт чистят хроматографией на силикагеле используя градиентную систему (система растворителей ЗА †2В) в качестве элюента. Материал после очистки на колонке с силикагелем переносят в колонку с карбоксиметилцеллюлозой, элюируют градиентом от
0,1Ъ-ного водного пиридина до 1,5Ъного водного пиридинацетата.
Соответствующие фракции объединяют, выпаривают, остаток высушивают повторным вымораживанием из разбавленной HCI, получают целевой гидрохлорид (341 мг).
Ry ЗВ 0,31; Rg 4А 0,44;Rg 5В
О, 19; (cC 3 B = +29 к 30 (с = 0,99, 0,1 н. HCI).
Пример 9. L-Тирозил-D-метионил (сульфоксид) глицил-N-метил-С-фенилаланин-2-диметиламиноэтиламид-N-окись.
К раствору 418 мг HCI ° Н вЂ” Tyr-DMe t-G I ó-МеРИ-НН (СН )2Н(0) Ме в
150 мл этанола добавляют 1,46 мл перекиси водорода. Раствор перемешивают при 21 С в течение 24 ч, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный материал чистят хроматографически на целлюлозе СМ, используя градиент,ное элюирование от 0,1Ъ-ного водного пиридина до. 1,5Ъ-ного водного пири|дин ацетата.
Материал, полученный после очистки на колонке, высушивают повторным вымораживанием из НСI, получают целевой гидрохлорид (354 мг).
Ry ЗВ 0,32; Rg 4А 0,43; Rg 5В
О 32 Ы1=0 = +9 16о (с 1 05
0,1 н HCI) .
В табл.1 указаны подробности получения других соединений формулы способами, описанными в указаннык примерах.
Ниже перечислены другие типичные соединения по настоящему изобретению:
30 и-туг-DAKa-ыч-меРЬ(пара-ct)-анен сй н(о)ме
2 2
Н-Т1Г-ЭЖа-GK>-ph(Пара-И)-МНСНаСН М(О)цЕ
Н вЂ” ТуР— DAIa — 01у — МеРИ вЂ” 1Ч
СН,СН СН
СЦ2 СН Ж(О)Ме 2
С14- ЕМ п
Н- Тут — DAIa — С1у — 7 ГеРЬ N
CHZCHZN(0)Ne Z
Н вЂ” Tyr — DAIа — С1у-МеРИ- Ж сН2СН2Х(0)1% р
СН2CH Ме
Н вЂ” Тут — DAIa — С1у — МеРИ N
cHzcHg40)Mez
СН, СН, Н вЂ” Ty1 — DAIa- Cly — МеРЬ N Ме
CHz CHzN(O)Ме
СН, СН, Н-Туг — DAle — С1у-NePh N 1 1е
СН, CHZ7II(0)Nag
СНЯCH2 С1
1Н-Tyt ЗЛ1а — GIy-МеРИ N
CH g СН2Щ0)Ме е 15
793386
«О
Н-ТУЕВ-DVa(. -Ич — МЕРИNHC. СН i«(O)M(.
2 2 2
СН,СНг-
СН,СН., 0)Ч(/
Н вЂ” T yt — DA) a — Q)y-NeP1QT 30
СНг СНАМИ(О))айаг
Н- Typ - т)й1а — G)y-NePh
СН,СН, И-Ty« — ))))а — С. у-)"И )) )Ч С1
Снг CHP1(0)Ne а
СлгСНг
Г
Н-Туг — tlA)a — С)у — NePh N
Сна СН pÕ(0)Èe g
СН,СН, / i 0)1
Н -Ту) -ЭА)а — Сlу — М Р)1 t«
СН2 Снг))(О)Ие2
Н-Tyr -ЭЛ)а — Сlу — IePh. N 0Н
СН2 СН2И(О)) Та z
С)1 СН /
Н вЂ” ту) — I)A)a — С)у — l"1а1 )) OH
СН г СН Р(О)Ме г
СН СН /
)1 — Tyr — ВЛla — С)у — IePh N
СН г Сl)г). «(О)Ие, СН, Снг -,//
Н вЂ” Tyr — DA)а — O)y — ) ГеР11 — )Ч . 0N å
СНгСНг)1(О))"Ха г
Н вЂ” Tyr — ))Л) а — О 1у — 11еРН-11НСНг СНБО)))еСНгснг СН н — Tvr — пЖ вЂ” С1т NePh-ЖН СЫа Снг Ж(О) И СнгСНгР)1
=NEC1)г СНгЖНСО) НСНгСНг СН
Н вЂ” Ту) -))Л1а — Сlу — Pll. — Х Яо г
\. \ /
Н вЂ” ) уà — DA)a — Сlу — ИеГ)1 — = >
Я -) ур — t)A)a С)у ИеР)) — О)) ме
И -тч -DAKa - Ь -PИ - N N СН, COO ме
Т„DA
СН2СН2Х (О )МК2
Н-Тчг-ВАСа-G(.S-МеРИ(«НСН Сн m(o)M« .
2 2 2
H-тч -в-(еч-Ыч-МеРИ(чнсн сн N(o)Me2
Н- Тчг -D)«l eu-GEs-МеРИ)«НСН СН 1«(0)Ме н-ТУЕВ-DTre-GLy-lAePHNHCH СН N(O)Me
2 2 2
Н -Тчг -DA(,o - G(s -МеРИ (чнсн cH NHMe, 2 2 н-ту -D Иа -с.еч-МеРИннсн сн н(О)меЕ
H -ту " -)) Ма -Gtw - меРИ NHCH2CH2)«(O; «- Ь2
H-тч -DA) .a -G(.y-tAePSNHcH сн нмеи, 2 н-тм-D A(.a -ыч -меРИ ннсн,сн нЮ2 сходные а QopMy Н используемые при получении соединений, описанных в вышеуказанных примерах, если они не являются коммерчески доступными, могут быть получены известными способами, либо так как описано в нижеследующих примерах.
Пример А. N-нзоамил-N,N-диметилэтилендиамин. (1) Не СНСН2СОННСН2СН2МН2 .
По каплям при перемешивании добавляют раствор 5 г (38 ммоль) хлористого изовалероила в дихлорометане к раствору N,N-диметилэтилендиамина (3,38 г, 38 ммоль) и N ìåтилморфолина (7,75 r, 76,7 ммоль) в,цихлорметане при 0 С. Поднимают температуру реакционной смеси до комнатной и продолжают перемешивание в течение 4 ч, затем растворитель отгоняют. Остаток растворяют в 50 мл
5 M едкого .натра и экстрагируют этилацетатом (2х100 мл). Этилацетат промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире добавляют к нему 10 мл 5 М НС! в этилацетате. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (5х10 мл) и сушат в глубоком вакууме.
Выход = 5 43 г Кт ЗА 0.40. (2) He CHCH2CH2NHCH СН NHZ
Раствор указанного амида (5 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) по каплям, при перемешивании добавляют к суспензии L)AlHg (4) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при
17
793386
d0
65 комнатной температуре. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч,после чего, используя хроматографию в тонком слое, обнаруживают отсутствие исходного материала. Избыток LiАIН4 гасят насыщенным водным раствором сульфата натрия. Полученную суспензию фильтруют, маточник подкисляют 10 мл 4 M
HCI. Растворитель отгоняют, остаток растирают с диэтиловым эфиром,фильтруют и осадок высушивают.
Выход 5,51 г.
Пример В. N-Фенэтил-N N-диме тилэ тиленди ами н (1) РВСН СОЙНСН2СН ЙН HC I.
Указанное соединение получают способом, описанным в примере А(1}, путем сочетания фенацетил хлорида (1,0 г, 6,47 ммоль) с N N-диметилэтилендиамином (0,42 г,б,47 ммоль) в присутствии N-метилморфолина.
Выход 1,38 г; Rg ЗА = 0,80. (2) PhCH2CH2NHCH2CH2NH . НС 1, Целевое соединение получают восстановлением вышеуказ анного амида (10 r) с помощью L i А I Н4, как описано в примере A(2). Полученный продукт чистят хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента систему ЗА.
Выход 4,5 r; Р ЗВ = 0,31.
Пример С. N-(2-Аминоэтил)— (l
-N, М-диметилмочевина. (1) P hCH20CONHC H2CH2 t4HCONMeZ .
Раствор хлористого диметилкарбамоила (1,39 г) в диэтиловом эфире (15 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору N-метилморфолина (1,57 r) и 2-бензилоксикарбониламиноэтиламина (3, 02 r) в
110 мл диэтилового эфира. Смесь перемешивают 4 ч, затем OCTавляют на два дня. Эфир отгоняют, твердый продукт распределяют между 10Ъ-ной водной лимонной кислотой и этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют и промывают 10Ъ-ной водной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, а затем сушат над сульфатом натрия и упаривают, получают твердое вещество (1,7 г). После перекристаллизации иэ смесей этилацетата и петро—. лейного эфира (т.кип. 60-80 С), получают продукт с т.пл. 81-82ОC. (2) H2NCH2CHzNHCONMe2
1, 06 r N-бензилоксикарбонильного соединейия растворяют в 30 мл этанола, содержащем 2,1 мл 2 н. водной соляной кислоты и подвергают гидрогенолизу над 10Ъ-ной (100 мг) 5
55 в течение 1,5 ч. Смесь фильтруют, маточник упаривают., получают целевое соединение в виде хлористоводородной соли, которую используют без дополнительной очистки.
Пример D 44-Изоамил-N-метилэтилендиамин. (1) ВОС-GIу-N(Me)СН2СН2 СНМе2 .
K раствору 17,5 (0,1 моль)
BOC СiyOH в 100 мл безводного хлористого метилена, добавляют 10,1 r (0,1 моль) N-метилморфолина и 13,7 г (0,1 моль) ЗАВСЕ при -15 С. Спустя
2 мин добавляют 13,7 r (0,1 моль)
N-метилизоамиламингидрохлорид и
10,1 г N-метилморфолина. Реакционную смесь перемешивают при -15 С в течение 15 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Растноритель отгоняют и масло растворяют в этилацетате, экстрагируют насыщенным бикарбонатом натрия (2x100 мл), 10Ъ-ной водной лимонной кислотой (2x100 мл), промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и упаривают.
Получают масло. Выход 27 г (количественный); В 70 = 0,79. (2) HZNCHZCHZN(Me) CHZ CH2CHMeZ .
12 г BOC-Gly-N(Me)CHzCHzCHMeg растворяют в 90Ъ-ной водной трифторуксусной кислоте (Н20 : CF COOH
1:9,35 мл). Через 2 мин растворитель отгоняют, оставшееся масло растворяют в 50 мл свеженысушенного тетрагидрофурана и добавляют к диборану в тетрагидрофуране (1М, 150 мл) в атмосфере азота при — 20 С. Температуру поднимают до комнатной и реакционную смесь перемешивают в течение„ ночи. Осторожно добавляют 100 мл метанола для разложения избытка диборана, растворитель отгоняют, получают масло. Затем масло обрабатывают 50 мл б M HCI. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и смесь упаривают.
Полученное масло обрабатывают 2М
Na0H в течение 1 ч, подкисляют и упаривают. Маслообразный остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (колонка 2,5 х 80 см), элюируя целевой продукт системой растворителей ЗА.
Выход 4,4 r, R 3A = 0,20.
Пример E. Диметил-(2-амино-4-метилпентил)-амин. (1) ВОС -Leu-NMez.
К раствору 4,62 г (20 ммоль)
BOC-Leu-OH в хлористом метилене, охлажденному до -20 С, добавляют
2,25 мл (20 ммоль) N-метилморфолина и 6,0 г (20 ммоль) хлордифенилфосфатоксид (6,0 г, 20 ммоль), спустя 15 мин добавляют 5,6 r (125 ммоль) диметиламина. Через
793386
20 стимуляции прямоугольными импульсами О, 5 мс. Исследуемое соединение растворяют в дистиллированной воде для получения исходного раствора в концентрации 1 мг/мл. Делают последовательные разбавления, используя раствор Кребса, чтобы иметь концентрации 10 мг, 1 мг и 0,1 мг/мл.
Соединение испытывают посредством добавления от 0,1 до 0,3 мл растворов к бане для органов. Затем определяют зависимость реакции от дозы и сравнивают с зависимостью для метенкефалина.
При испытаниях с отдергиванием хвоста крысы в качестве ноцицептив>5 ного раздражителя используют горячую воду (поддер>киваемую при 55 1 C).
Результаты представлены в табл.2, получают при испытании соединений по изобретению с помощью илеума
gQ морской свинки, активность по срав— ненин> с метенкефалином при испытании по Гендершоту с сотр. и в испытании с надавливанием крысиного хвоста.
Таблица 1
При мер инение
fd. 1 " =+52 8 (с = 1,04;0,1 н.
НС1) 3С 0,35 1
4А 0,60
11 НТуг-DAla-Gly-NePh-NH(CH ) CONNe
2 Ъ 2
1Г 0,15 2
ЗА 0,17
=-43,3
DMF ) Гс т> =+26, 1 (с = 1,0;0,1 н
НС1) ЗА 0,19 2
ЗВ 0,85
ЗА 0,41 2
3В 0,62
Е Л", "" (с = О, НС!) =+23,0
85;0 1 н
Ы 3>, =+25,5 (с = 1,07;0,1 н
НС1) 3А 0,22 A
ЗВ 0,49
3 ч при 20 С раствор упаривают и остаток распределяют между зтилацетатом и водой (50 мл каждого). Органическую фазу отделяют и промывают 101-ной водной лимонной кислотой, водным бикарбонатом натрия и насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и остаток упаривают, получают целевой амид (5,15 г) (2) МааНСН СН(МН )СНхСНМе
Раствор 1 3 г,5 ммоль) BOC Leu-ЙМе > в водной трифторуксусной кислоте (Hg 0 С Г СООН = 9: 1,20 мл) перемешивают в течение 1 ч. Растворитель отгоняют и остаток растворяют в безводном тетрагидрофуране.
Перемешиваемый раствор охлаждают до -20 С в атмосфере азота и добавляют раствор диборана в тетрагидрофуране (1!4, 30 мл). Через 5 ч при комнатной температуре добавляют
10 мл метанола, раствор перемешивают в течение 12 ч и затем упаривают. Остаток растворяют в 15 мл водной 2М соляной кислоты и перемешивают еще в течение 12 ч, реакционную смесь упаривают. Остаток чистят хроматографически на силикагеле (система 7С вЂ” 7В). Соответствующие фракции объединяют, упаривают, получают целевой диамин в виде масла, которое при стоянии-кристаллизуется. При биологических испытаниях полученных препаратов самцов или самок морских свинок (штамма Дункан
Хартли) убивают ударом по голове, удаляют часть илеума и помещают в баню для отдельных органов объемом
50 мл. Получают "судоро>кную" реакцию при низкочастотной (0,1 Гц) НТуг-DAI à-Gl у — Ph-NH (CH>)> C0NH>
12 HTyr-DAI a-Gl у-NePh-НН(СН )2 NH
13 HTyr-ОА1à-Gl y-MePh-NH (CH<)+ СООМе
14 НТуг-DAI а — Gl y-NePh-NH(CH2 ) СООН
2 3
Фармацевтические составы могут быть, например, в форме, пригодной для парентерального введения, такой, как стерильные водные или масляные растворы или суспензии для инъекций.
Дозированные парентеральные формы, пригодные для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения, содержат от 0,1 до 50 мг/мл соединения по изобретению (или эквивалентное количество фармацевтически допустимой его соли). Уровни дозы будут, как правило, для облегчения боли, в пределах от 0,1 до 100 мг в зависимости от пути введения.
7933В6
)ТРодолжение табл.1
ЗА 0,31 Б
Ld ) =+23,1 (с = 1,0;0,1 н.
HCI) 3В 0,32
Ге(.р =+4,8 (с = 1; DMF) 3В 0,76 4
4А 0,64
Ге(3 -+17,4 (с = 0,52;0,1 н.
НС!}
4А 0,60 2
7В 0,22 (с(. р -+59,1 (с = 0,44;0,1 н
HCI) (с(3 Т! =+16,2 (с = 0,54;0,1 н.
HCI) Гс(-! р =+17, 3 (c = 0,52 0,1 н.
HCI) fd.I =+17,0 (c = 0,50;0,1 н
HCI) Гс(1 ll = 42,1 (с = 0,50; DMF) 3А 0,05 3
ЗВ 0,54
4А 0,55 (с() 24 =+2,2 (с = 0,51;О, 1 н.
НС!) ЗА 0,51 4
7В 0,42
Ге(1 Т» =+11, 9 (с = 0,57; Н 0) 3А 0,48 1
4А 0,40
Го(31! = — 2, О (с = 0,50;0,1 н.
НС!) 3В 0,36 4
4А 0,45
3А 3 е(24
D (с = 0,5
HCI) =-0,8
О;0,1 н.
4А 0,35
=-42 (с = 1., DMF) ЗВ 0,44 6
4А 0,48
Го(3 р =-68, 2 (с = 1; DMF)
ЗА 0,19 1 3
ЗВ 0,69
4А 0,58 е(р =-46, 8 (с = 1; DMF) ЗА 0,35 4
4А 0,70
7В 0,39
ЗВ 0,63 3
4А 0,53 е 3 р =-40, 2 (с = 1; DMF) 15 НТуг-DAI a-G I y-МеРЬ-ИН (СН2)3 CONH>
16 НТуг-DAI à-GI y-NePh-NH(СН2)>NHCOCH>
17 HTyr-DAI а-G I y-МеРЬ-NH(CH ) >CONHMe б \
18 НТу — DAla — 01у — pl! — 1Ч 2!
\ ./
19 HTyr-DA I a-G I у — МеРЬ-ЙН (СН ) CONMePhe
20 HTyr-DAIà-Gl у-МеРЬ-NH(CH>)4CONMe>
21 НТуr-DAI à-GI y-NePh-NH(СН2)2СОММе
22 HTyr-DAI à-Gl y-МеРЬ-NH(CH>)2N(0) Ме<
23 НТуr-DA I а-GI y-МеРЬ-N(Ме) (СН24СОММе2 О
2 4 Н Т уй IIAla — 01 у — РИ вЂ” Х
«Ие
СН2 !-В2С«! е 2
Ф
Д т ур — T)Ala — Gly — МеРИ—
Сне СНЕЩ(е Е
СН2 CH2CHNeе
HT — DAla — Gly — Kepi! — д
GlT2СН21Ч(0)Ме2
27 HTyr-DAI à-GI ó-MePh-NH(CH>)3NH<
/ \
HTyp — ЭЯЛа — Gly- ph — Ъ - р1
29, HTyr-DAI à-G! у-МеРЬ NH(CH )
30 HTy r-DA I à-G i у-,МеРЬ NH(CH< )
3А 0,17 5
5В 0,36
3А 0,36 2
4А 0,69
ЗА 0,60 „ 2
7В 0,11
4А 0,58 4
7В 0,22
793386
ПРодолжение т (d3 =+21,1 ЗВ О, 33 (с = 1 0 1 н. 4А 0,25
НСI) 5B 0,12
22
Гс(! .д =-5,4 ЗА 0,85 (с = 0,58;
0,1 н. HCI) 7В 0,46
31 МеТуг-DAI à-Gl у-МеРЬ NH(CH>)>NMe>
32 МеТу Г-DA I à-G I у-МеРЬ NH (Cld<)> N (0) Ме2
33 HTyr-DAI а-6I у-МеРЬ NH(CH )
34 HTyr-0-NVa I -G I у-МеРЬ NH (CH<)
35 НТуг-DSer-Gl y-MePhe !4Н(С I2)>NMe
Зб HTyr-DSer-Gl у-MePhe NH(CH>)
37 HTyr-DMet-G I y-MePhe !4Н (Сн )2(4Ие
38 HTyг-ОА I à-G I y-MePhe !4Н (CH2)
39 HTyr-DA!à-G!у-MePhe NH(СН ) NHCONH<
40 НТуг-DAI a-G I y-MePh NH(CH>)
41 HTyr-DAI à-Gl ó-MePh NH(CH<)>NHCONtle>
0Н2 С-Н 2Р11
4 2 НТУ2 — IIAla — С1У вЂ” И Р11- ЧЧ (СН,) ale, СНд CHQP21
4 3 TJJP — TlAla — Oly 4)еР 1 — N (сН2) NIo)Ne з -" 4СН(сн3) 2
44 НТу1 -ВА1а — С1у-Т1еРй.— ЗЧНС ---H
1 ТР1 1е 2
Ге(-р =+25,5 (с = 0,94;0,1 н
ICI) Ы 7Т! †вЂ,5 (с = 0,91;0,1 н.
HCI) Ld .) р =+26,2 (c = 0,91;0,1 н, НС ) е(D =+5,4
19 (с = 0,97;
0,1 н. HCI) < р =+4,2
19 (с = 1;0,1 н. нс!) Le(3 р =+30,0 (с = 0,93;
0,1 н. НСI) =+25,2 (с = 0,91;
0,1 н. НС !) сЫ =+23,5 (c = 0,97;
0,1 í. HC I ) сс(. 1р =+25, 7 (с = 0,97;
0,1 н. HC I ) (-3 р =+4 4, 8 (с = 0,95;
0,1 н, HCI) +j13 = 5,0 (c = 0,58;
0,1 н. НС!) с«3 в =-53, 5
79 (с = 1,25;DMF) 3В 0,36
4А 0,35
5В 0,15
3В 0,39
4А 0,38
5В 0,18
ЗВ 0,41
4А 0,48
5l3 0,25
ЗВ 0,23
4А О,?1
5В 0,12
3В 0,22
4А 0,30
5В 0,17
3В 0,31
4А 0,27
5В 0,16
3А 0,35
4В 0,72
7А 0,34
ЗА 0,12
4А 0,62