Способ получения производных 1-пиперазинил-4н- -триазоло/3, 4с/-тиено/2,3е/-1,4-диазепина

Способ получения производных 1-пиперазинил-4н- -триазоло/3, 4с/-тиено/2,3е/-1,4-диазепина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

95/14 //

31/55.892. .8) Иностранцы

Карл Гейнц Вебер, Адольф Лангбейн, Клаус Шнейдер, Эрих Лер, Карин Беке и Франц Иозеф Кун (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностраннная фирма

"К.Х.Берингер Зон" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ-4Н-S ÒÐÈÀÇÎËÎ(3,4-с1тиено 2,3-е)

1,4-ДИАЗЕПИНА

, М

R>

20

25 (П) С=N

30

Изобретение относится к способу получения новых производных 1-пиперазинил-4Н-S-триазоло (3,4-cjтиено(2,3)

1,4-диазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции дегидрирования, которую обычно осуществляют действием окислителя галогена, перманганатов, хроматов, бихроматов щелочных металлов 1) .

Описывается согласно изобретению способ получения производных 1-пиперазинил-4Н-S-триазоло (3,4-с) тиено

12,3-e)1,4-диазепина общей формулы(Т) 2 где R — водород, нера з вет вле нный или разветвленный алкильный, галоидалкильный, оксиалкильный или диалкиламиноалкильный радикал, незамещенный или замещенный метилом, метоксилом, нитрогруппой или галоидом фенильный радикал, пиридильный или пиримидильный радикал или остаток

|I -CO-, где А означает водород, алкил с 1-17 атомами углерода, алкоксил с 1-2 атомами углерода, фенил, толил, метоксифенил, галоидфенил, нитрофенил или пиридилрадикал, R — водород, фтор, хлор или бром, R — хлор, бром или алкильный радикал, заключающийся в том, что дегидрируют соединение общей формулы (II) 793402

М

Ма1 Я

40 где R, R и R3 имеют вышеук аз анные значения.

Дегидрирование соединений общей

ФорМулы (ТЦ проводят с применением обычных дегидрирующих средств, таких как галогены или соединения более высоких ступеней окисления хрома или марганца, например хромат, бихромат или перманганат.

В качестве пригодных растворителей для взаимодействия с галогеном могут быть названы хлорпроизводные углероводородов, такие как хлороформ или метиленхлорид. Окисление вышеупомянутыми соединениями хрома или марганца осуществляют в растворителях, таких как ацетон, тетрагидрофу- 15 ран или диоксан. В зависимости от окислителя температура реакции лежит в общем между 0 С и температурой кипения используемого растворителя.

Те целевые продукты общей формУ- Щ лы(1), в которых k означает водород, алкил, оксиалкил, галоидалкил или диалкиламиноалкил, образуют стабиль ные водорастворимые соли. Для соле° образования пригодны все кислоты, 25 образующие физиологически переносимые кислотноаддитивные соли, такие как галогенводородные кислоты, серная, фосфорная, азотная, .циклогексилсульфаминовая, лимонная, винная, аскорбиновая, малеиновая, муравьиная, салициловая кислоты, метан- или толуолсульфокислоты.

Исходные соединения общей формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (11Ц

В которой В и R имеют вышеуказан-,50

Э ные значения и НаС означает атом галогена, о проиаиодними пиперааина обман формилм нд и последующей замены атома кислорода кольца атомом азота.

Целевые продукты общей формулы(Ц имеют ценные терапевтические свойства и могут быть применены в качестве подавляющего страх средства, транквилизатора, седативного средства и ней- 60 роплегического средства. Главное действие для отдельных соединений различно, т.е. у одного соединения преобладает нейроплегическое, у другого снотворное действие и так далее. 65

Так, например соединения, в кото1 рых означает низший алкильный радикал, преобладают подавляющие чувство страха действие. Они могут образовать соли и в качестве соли являются водорастворимыми.

Те соединения с оксиалкилом k которые в виде соли являются также водорастворимыми, имеют благоприятное действие на состояния сна и бодрствования кошек, причем глубокий сон удлиняется, состояние активного и ослабленного бодрствования сокращается и фазы быстрого движения глаз незначительно удлиняются или остаются неизменными.

Производные, в которых К озна1 чает ацил и гетероацил, наряду с выраженным транквилизирующим и подавляющим чувство страха действиями имеют также хорошее действие на реакцию избежания наказания крыс, а именно максимумы этих двух действий наблюдаются по разным временам, сперва нейроплегическая и затем подавляющее чувство страха действия

Биохимическими методами можно также доказать нефроплегические свойства ацилпиперазинилсоединений.

Новые соединения поэтому, в частности, пригодны для устранения психомоторных состояний возбуждения и страха, выступающих, например, у больных шизофренией, и,кроме того,для лечения спастических состояний и расстройства сна.

Пример 1. 8-Бром-6-(о-хлор фенил )-1-(Н-метилпиперазинил -4Н-S-триазоло 3,4-с)тиено (2,3-е) 1,4-диазепин. 4,7 г (0,01 моль) 8-бром-6-(о-хлорфенил)-1-(Н -метилпиперазинил)-4Н-S-триазоло (3,4-с)тиено 2,3-е 5,6—

-дигидро-1,4-диазепина размешивают в 600 мл ацетона с 4 г порошкообразного перманганата в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют 500 мл метиленхлорида, отфильтровывают от выпавшего пиролюэита и фильтрат концентрируют. После добавки простого эфира получают вышеуказанное соединение с точкой плавления 206 †208 и выходом 4,6 г (95, 7Ъ от теории ).

Пример 2. 8-Бром-6 — (о-хлорфенил)-1-I È- (2-.пиридил)-пиперазинил —

-4Н- ь -триазоло (3,4-с) тиено(2,3-е) 1,4

-диазепин. 54,2 r (0,1 моль) 8-бром-6- (о-хлорфенил) -1-(М -(2-пиридил)—

-пиперазинил )-4Н-S -триазоло 3, 4-с тиено 12, 3-е) 5, б-дигидро-1, 4-диазепина растворяют в 500 мл метиленхлорида и 15 мл пиридина и раствор в течение 10 мин при размешивании и комнатной температуре смешивают с 10 мл брома в 50 мл метиленхлорида. Обесцвечивающийся раствор размешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем несколько раэ встряхивают с водой, сушат, выпаривают и остаток

793402

4 С! Br

5 С! Br

6 С! Br

7 Cl Br

-CH -СН -OH

2. Z.

8 CI

9 С! Вг

10 CI Вг

QQ241-242

11 С!

Br н, 12 CI

134-135

13 Cl

218-222

240-241

14 Cl

262-263

15 Cl

264

16 CI

Вг

17 Вг Br

167-169

18 F

240-242

Вг перекристаллизовывают этанолом. Выход 52,7 г (97,3% от теории); т.пл.

215-216 С.

Пример 3. 8-Бром-6-(о-хлорфенил)-1-пиперазинил-4Н-5-триазоло ! 3,4-с)тиено12, 3-е) 1, 4-диазепин.

4,6 г 0,01 моль 8-.бром-6-(о-хлорфенил)-1-пиперазинил -4H-5-триазоло (3, 4-с) тиено (2, 3-е) 5, 6-дигидро 1,4-диазепина растворяют в 100 мл дистиллированного над перманганатом калия ацетона. При температуре кипения при размешивании сначала добав-, ляют 3 г бикарбоната натрия в 15 мл воды, а затем 2 мл 20%-ной серной кислоты, и кипятят в течение дальнейших 30 мин. Растворитель отгоняют, остаток разбавляют водой, подщелачивают аммиаком и встряхивают с метиленхлоридом. После промывки, сушки и выпаривания растворителя остается сырой продукт, который выкристаллизовывают из этанола, и получают вышеуказанное соединение с точкой плавления 246-248 С и выходом 4,2 г (91, 3 Ъ от теории ).

Аналогично примерам 1-3 получают соединения общей формулы !!), приведенные в таблице.

125-126

246-248

215-216

247-249

216-218

205-215

248-249

793402

Продолжение таблицы

19 CI

С Н СН 180-182

СНд

В r — Сн — CH- И сн, 20 Cl

224-228

216-217

160-162 разл.

222-224

С1-СН2-СН2

21 CI

22 С1

Н вЂ” СНр-СН вЂ” ОН

1 сн

-СН2 -СН2-СН1-ОН

23 С1

196-197

24 CI

294

25 CI

26 С1

311-312

СO

27 CI

247-248

28 С1 С1Н СН -СО- 220-224

29 С1 С1 СН -СО3

222-225

30 С1 В r СН вЂ” (СН -СО- 126-128

3 2уц

31 С1 С1 СН, -(СН 1 -СО1

173-175

32 С1 С1 СН вЂ” (СН1)1в СО- 126-128

Формула изобретения

45 (1) 50

Способ получения производных

1-пиперазинил-4Н-S-триазоло 3, 4-с) тиено(2,3-е)1,4-диазепина общей формулыЩ! где R" — водород, неразветленный или разветвленный алкильный, галоидалкильный, оксиалкильный или диалкиламиноалкильный радикал, незамещенны или замещенный метилом, метоксилом, нитрогруппой или галоидом фенильный радикал, пиридильный или пиримидильный радикал или остаток RI-сО-, где

k+ означает водород, алкил с 1-17 атомами .углерода, алкокснл с 1-2 атомами углерода, фенил, толил, метоксифенил, галоидфенил, нитрофенил или пиридил, К вЂ” водород, фтор; хлор или бром, R — хлор, бром или алкильный радикал, :отличающийся тем, что соедннение общей формулы(н) где R, R и 3 имеют вышеуказанные

60 значения, подвергают дегидрированию.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ Р 2533924, Я кл. С 07 0 495/12, опублик. 17.02.77.