Способ получения амидов кислот или ихсолей c щелочными металлами или триал-киламинами

Способ получения амидов кислот или ихсолей c щелочными металлами или триал-киламинами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

«4аю«« „„«

« ";:,(.; 1-,, ;1,, « °,з Д

« !.û " е.

ОП И

ИЗОЬЕЕтЕНИЯ

Сеоа Соавтсиии

Социалмстимвсеа

Республик е>797579

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный н патенту (22) Заявлено 30.07.75 (21) 2163056/23-04 (23) Приоритет — (32) 30.07.74 (31) С1 — 1499 (ЗЗ) BHP (51) М. Кл.

С 07 0 499/12

С 07 0 501/06

С 07 0 499/72

С 07 0 501/60 (53) УДК 547.789. .4.07: 547.861. .1.07 (088.8) Гасударственный немнгет

СССР на,делам нэабретвннк и вткрытнй

«Опублиновано 15.01 81 Бюллетень № 2

Дата опубликования описания 15.01.81

Иностранцы

Магда Хун, Габор Сабо, Габор Решофскн и Ева Шомфай (ВНР) (Т2) Авторы изобретения

Иностранная фирма

„ Хиноин дьедьсер еш Ведьесети Термекек кьяра РТ" (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ КИСЛОТ ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ ИЛИ ТРИАЛКИЛАМИНАМИ

Ь- СНС Оън

4ов, 1

Изобретение относится к способу получения амндов кислот, конкретно к способу получения амидов замещенной малоновой кислоты, являющихся производными 6-аминопеницилановой . (6 — АПК) и 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) общей формулы I

А, Х о

C00R.1 где R> - водород, трихлорэтил илй нитрофенацил;

R — водород, алкил, фенил, С1-4-4-алкилфенил, галогензамещенный фенил, пентахлорфенил илн тненил;

Вз — водород, 4енил, фенил, замещенный галогеном или галогенами или алкильнымн группами, бенэил нли инданил;

Х вЂ” группа формулы

- С СН ) - ИЛЬ1 - СН С(СН ) =, и

-с Н - С - С1а О- С - С = atoll

2 или их солей с щелочными металлами или триалкиламннами.

Соединения формулы 1 обладают ценными антибактериальными свойствами.

Известен способ получения соединений формулы I взаимодействием 6-АПК или 7-АЦК с монохлорангидридом полуэфира эамещенной малоновой кислоты при кипячении реакционной массы с последующим гидрироваиием получен10 ного сырого продукта при комнатной температуре, или его гидролизом при повышенной температуре. Выход целевого продукта около

30% 11)..

Недостатком известного способа является сложность получения монохлорангидридов полузфиров замешенной мапоновой кислоты, что в целом усложняет технологию процесса. Кроме того, процесс двухстадиен и выход целевого продукта недостаточно. высок. Целевой продукт загрязнен побочными продуктами первой и второй стадии.

Цель изобретения — повышение выхода, улучшение качества и упрощение процесса получения амндов формулы 1.

797579

Поставленная пель достигается способом получения амидов формулы 1, состоящим в том, что ацилирование соединений общей формулы I Г ни

Х

О и МООР,„, где Х имеет значения указанные выше; 10

R4 — триалкиламмоний, трихлорэтил или натрий; проводят производным малоновой кислоты формулы III

3, -CHCOOC6c55

2 15 соотг. где Я имеет значения указанные выше;

Rq — фенил, фенил, замещенный галогеном или галогенами или алкильными rpyn .

20 лами, бензил, индаиил; и ацилирование ведут при температуре от -10 до +30 С в присутствии третичного амина, например триэтиламина или пиридина, в среде инертного органического растворителя, ооычно

25 метиленхлорида или дихлорэтана, и выделяют соединения формулы I в свободном виде или их солей с щелочными металлами или триалкиламинами.

Направление реакции и характер получаемых

30 соединений можно контролировать, изменяя количество введенного третичного основания.

Так, например, если в качестве ацилирующего агента используют дипентахлорфениларилмалонат и прибавляют только 1 моль третичного основания к реакционной смеси, считая на моль З5 ацилирующего агента, то получают пентахлорфениловый эфир соответствующего й-карбоксипроизводного. Однако, если ввести 2 моля третичного основания, то в реакционной среде ,ооразуется кетеновое производное соответствую- 40 щего арилмалонового амида, которое после ооработки разбавленным раствором карбоната натрия дает соответствующее натрийкарбоксилатное соединение.

Так, если получают соответствующие произ- И водные а -карбокси-6-АПК или 7-АЦК, то в реакцию вводят сложные эфиры малоновой кислоты общей формулы I I I, предпочтительно соответствующие пентахлорфениловые эфиры, полученные из разлйчных полуэфиров малоновой g0 кислоты, с соответствующими аминами в присутствии одного молярного эквивалента третичного основания.

Реакцию проводят при температуре от -10 до +30 С и получают с отличными выходами и с высокой степенью чистоты производные а-карбоксипенициллановой кислоты или цефалоспорановой кислоты соответственно или их сложные эфиры.

Если в качестве ацилируюшего агента используют дипентахлорфенилмалонат и реакцию проводят в присутствии одного молярного эквивалента третичного основания получают пентахлорфениловый эфир а- карбоксифенилпенициллановой кислоты или цефалоспорановой кислоты соответственно.

Ацилируюшие агенты формулы ITT могут быть .получены с хорошими выходами и высокой степенью чистоты из соответствующих дихлорангидридов арилйалоновых кислот. Эти соединения нет нужды очищать дистилляцией, они не разлагаются во время хранения и могут быть использованы в любое время для.образования а-карбоксиарилкетенов.

Реакцию проводят в мягких условиях, при которых не происходит разрушения скелета чувствительных 6-АПК или 7-АЦК.

Реакция проходит очень быстро, обычно в . течение периода времени от нескольких минут до 1-2 ч.

В качестве предпочтительной реакционной среды можно использовать органический растворитель, предпочтительно галоидированные углеводороды, например хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтан и т.п., но тем не менее можно использовать и другие органические растворители, например бензол, диоксан, эфир, тетрагидрофуран и .т. и.

В качестве третичного основания можно применять, например, низший третичный алкиламин, такой как триэтиламин, кроме того, можно использовать и ароматический амин, например пиридин, N N-диалкиланилин и т. п.

Условия реакции не являются критическими и не нужно выдерживать никаких особых условий.

Реакция проходит очень быстро, так как образовавшийся в ходе синтеза кетен немедленно реагирует с аминным соединением.

Предложенный способ может быть использован для промышленного синтеза 7-(а-карбоксифенилацетамино) -3-метилцефалоспорановой кислоты или а - карбоксибензилпенициллина соответственно. При этом ацилирование проводят в присутствии по крайней мере 2 малярных эквивалентов, предпочтительно около 3 молярных эквивалентов третичного основания, считая на количество аципирующего агента.

Когда получают а-(галоидированный фенокси) -карбонилбензилпенициллин, например а - (пентахлорфенокси) -карбонилбензилпенициллин или а -бензилоксикарбонилбензилпенициллин, 7- (а - (бензилоксикарбонил) -фенилацет мидо) -3-метилцефалоспорановую кислоту или 7-(а-галоидированные феноксикарбонил) -фенилацетамидо)-3-метилцефалоспораиовые соединения, такие как 7- (a - (пентахлорфеноксикарбонил) -фенилацетамидо) -3-метилцефалоспорановую кислоту, применяют максимально 1,5 моля, предпочти.

5 тельно 1 моль третичного основания на

1 моль ацилирующего агента.

В качестве ацилирующего агента можно использовать, например, дипентахлорфениловый эфир фенилзамещенной малоновой кислоты, S а также З-тиенил, о-хлорфенил, или п-хлорфенильное соединение. Однако также можно использовать смешанные эфиры малоновой кислоты, когда только одна из этерифицированных групп является пентахлорфенильной.

Таким образом, ацилирование можно проводить предпочтительно, например, пентахлорфенилбенэиловым эфиром фенилмалоновой кислоты, 5-инданилпентахлорфениловым эфиром фенилмалоновой кислоты, пентахлорфенилэтиловым эфиром феиилмалоновой кислоты, пентахлорфенилаллиловым эфиром фенилмалоновой кислоть., пентахлорфенилацетоксиметиловым . эфиром фенилмалоновой кислоты, пентахлорфенил-2,2,2-трихлорэтиловым эфиром фенилмалоновой кислоты,пентахлорфенил-ri-нитробензиловым эфиром фенилмалоновой кислотьг, пентахлорфенилфенациловым эфиром фенилмалоновой кислоты, пентахлорфенил-и-нитрофенациловым эфиром фенилмалоновой кислоты и т.п.

79757

ЗО

Если нужно получить производное пенициллановой кислоты, в качестве защитной группы предпочтительно используют триалкиламиногруппу. Эта группа может быть предпочтительно удалена гидролизом или, если предпочтительно получить соль, подбором рН среды до соответствующей величины.

Так, например, используют защитную три. алкиламиногруппу при получении карбенициллина. Эта группа может быть отщеплена в умеренно щелочной среде, предпочтительно в присутствии фосфатного буфера.

При желании соединения общей формулы I могут быть превращены в их соли щелочных металлов, например в соли калия или натрия.

При ацилировании сложноэфирного производного 7-АЦК, такого так трихлорэтиловый эфир, получают смешанный сложный эфир, сложноэфирная группа, присоединенная к дигидротиазиновому кольцу, может быть селектив- 50 но отщеплена, например, путем гидрогенолиэа.

Так, например, для селективного удаления трихлорэтильной группы может быть использо. вана смесь цинка и соляной кислоты.

Предложенный способ может быть прерван на любой стадии синтеза или может осущест. вляться исходя из любого промежуточного соединения, полученного в предшествующих операциях. Кроме того, исходные вещества так-, Пример 2. 6-(а -Пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-3- карбоновая кислота.

Защитная группа R4 может быть отщеплена известными методами. Выбор метода определяется природой защитной группы и кольцевой системы.

9 6 же могут быть образованы непосредственно в реакционной среде.

В зависимости от используемых условий реакции конечные продукты получают или в виде свободных кислот или в виде нх солей.

Соли могут быть превращены в свооодные кислоты. В свою очередь свободные кислоты могут быть превращены в их соли при взаимодействии с основаниями, в частности с основанием, содержащим фармацевтически приемлемый катион. Эти соединения могут быть использованы в терапии в виде фармацевтических композиций.

Исследование методом тонкослойной хрома-. тографии проведено на кизельгуре с иснольэованием в качестве проявляющего агента смеси о-толуидин/иодистый калий. Использованы следующие системы растворителей: смесь бензола с этилацетатом 20:10 и смесь этилацетата, пиридина, ледяной уксусной кислоты и воды

120:120:2:1.

Структура соединений подтверждена ИК- и

ЯМР-спектроскопией, а также элементным анализом. Степень чистоты проверяется обычной иодометрической и ацидометрической процедурой.

Пример 1. 6-(а-Карбоксифенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-Ç-карбоновая кислота.

56 мл (0,4 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 42 г (10,3 моля) 6-АПК в 600 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлажда- ют до 0 С и прибавляют 136 г (0,2 моля) дипентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты к этому раствору с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше +5 С.

После этого к смеси прибавляют 28 мл (0,2 моля) триэтиламина, при этом дипентахлорфениловый эфир фенилмалоновой кислоты немедленно растворяется. Смесь перемешивают

30 мин, затем прибавляют 200 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Устанавливают рН смеси, равным 7, и отделяют метиленхлоридную фазу. Водную фазу заливают

300 мл этилацетата и подкисляют до рН*2 10%ной фосфорной кислотой.

Отделяют этилацетатную фазу, промывают

Зх100 мл водой, сушат над сульфатом магния и разбавляют 200 мл ацетона. После чего прибавляют к смеси диэтилацетат натрия для осаждения продукта в виде его натриевой cD ли. Отфильтровывают выпавший осадок, промывают 200 мл ацетона, сушат и получают

67 г (80%) натриевой соли 6-(a -карбоксифенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты со степенью чистоты 100% (определено иодометрически) .

5,6 мл (0,04 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 4,2 r (0,02 моля) 6-АПК в

60 мл метиленхлорида, Полученную смесь перемешивают до получения прозрачного раствора, а затем прибавляют 13 r (0,02 моля) дипентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего полученный прозрачный раствор упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают 60 мл этилацетата. Раствор охлаждают до 0 С, нейтрализуют до рН=7

100 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия.. Отделяют органическую фазу. Водную фазу заливают 100 мл этилацетата и подкисляют до pH=32 и водной соляной кислотой. Фазы отделяют друг от друга. Зтилацетатный раствор промывают 3х300 мл ледяной воды, сушат и упаривают растворитель. Получают 8,S г (64%)

6- (n -пентахлорфенилоксикарбонил) - бензилпенициллина в виде желтовато-белой твердой пены, Степень чистоты 90% (определено титриметрией).

Пример 3. 6-(а-Карбоксифенилацет амидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновая кислота.

12,5 г (0,02 моля) 6-(n-пентахлорфеноксикарбонилфеналацетамидо) 2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты, полученной, как описано в примере 2, суспендируют в 120 мл метилено хлорида. Суспензию охлаждают до 0 С, прибавляют 2,8 мл (0,02 моля) триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре

30 мин. Затем реакционную смесь разлагают

8%-ным водным раствором бикарбоната натрия.

Затем по методике примера 1 получают

5,7 г (70%) динатриевой соли 6- (а -карбоксифенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.

Пример 4. 6-(а-бензилоксикарбонилфенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-Ç-карбоновая кислота.

2,8 мл (0,02 моля) тризтиламина прибавляют к суспензии 2,2 (0,01 моля) 6-АПК в ЗО мл метиленхлорида, затем к полученному раствору прибавляют 5,16 г (0,02 моля) пентахлорфенилбензилового эфира фенилмалоновой кислоты.

Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после чего разлагают 8%ным водным раствором бикарбоната натрия.

Смесь обрабатывают по описанной выше методике и получают 3,5 r (75%) 6-(а -бензилоксикарбонилфенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты в виде желтоватого аморф ,ного порошка Rf&,7 (на системе 1/2 9).

Пример 5. 6-(а -4<арбоксифенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-Ç-карбоновая кислота.

Водную щелочную смесь, полученную в примере 4 после стадии разложения, гидрируют в присутствии катализатора палладий на угле, Катализатор отфильтровывают, фильтрат заливают 50 мл этилацетата и подкисляют водную фазу до рН-2 2 н.соляной кислотой. Этилаце7579 8 татную фазу промывают водой, сушат, разбавляют 50 мл ацетона и диэтилацетатом натрия, осаждают динатриевую соль 6-(а -карбоксифенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты. Отфильтровывают выпавший осадок и промывают его ацетоном. Получают 2,2 г (50%) целевого продукта.

Пример 6. 6-(а -(5-Инданилоксикарбонил) -фенилацетамидо t - 2,2-диме тил пенам-330 -карбоновая кислота, натриевая соль.

56 мл (0,4 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 42 r (0,2 моля) 6-АПК в 600 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают

rrî 10 С и прибавляют 43,0 r (50 мл 0,4 моля) триметилхлорсилана. Смесь выдерживают

60 мин при 35 С, после чего охлаждают до

О С, прибавляют 108,3 г (0,2 моля) лентахлорфенил-S-инданилового эфира фенилмалоновой кислоты. Потом по каплям прибавляют 28 мл эп (0,02 моля). триэтиламина к реакционной смео си, затем перемешивают смесь при О С в течение 3 ч. Устанавливают рН смеси, равным 7, с помощью 200 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натрия.

Отделяют водную фазу, промывают этилацетатом, после чего заливают 200 мл этилацетата, подкисляют до рН "— 2 2 н соляной кислотой. Отделяют этилацетатную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом магния и нейтра30 лизущт 2-этиленгексаноатом натрия. Выпаривают растворитель, остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром. Получают 80 г (85%) натриевой соли 6- (а- (S-инданилоксикарбонил)-фенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-3 -карбоно3$ вой кислоты; т, пл. 220 — 222 С. ИК-спектр (полосы поглощения): 1790 см (лактам), 1750 см (сложный эфир). Rf =0,75 (в системе 1/2 9).

Пример 7. 6. (а-(5-Инцанилоксикарбонил)-фенилацетамидо1-2,2-диметилпенам-З-карбоновая кислота, триэтиламмониевая соль.

12,88 мл (0092 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 9,66 г (0,046 моля)

6-АПК в 150 мл метиленхлорида, смесь переме45 шивают при комнатной температуре до получе. о ния раствора. Раствор охлаждают до 0 С и прибавляют к нему 25 г (0,046 моля) пентахлорфенил-5-инданилового эфира фенилмалоновой кислоты с такой;скопостью, чтобы о .56 температура смеси оставалась ниже 5 С, Смесь

1 ч перемешивают при 0 С, затем упаривают, растворитель в вакууме. Остаток смешивают со 100 мл этилацетата, после чего выделяют

26 г (98%) триэтиламмониевой соли 6- (а -(5у -инданилоксикарбонил) -фенилацетамидо1-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты в виде кристаллов. Т. пл. 153-155 С.

Вычислено,%: С 64,4; Н 7,04; и 7,04

Найдено%: С 64,16; Н 7,24;N 7,08.

797579

Степень чистоты: 99% (определено иодометрией). ИК-спектр (полосы поглощения):

1780 см (лактам, сложный эфир). Rf=0,7 (в системе 1/2 9).

Пример 8. Триэтиламмониевая соль

6- (а- (2,4-диметилфеноксикарбонил) -фенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты.

4,2 мл (0,03 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 3,24 г (0,015 моля) 6-АПК в 60 мл метиленхлорида и перемешивают смесь при комнатной температуре до образования прозрачного раствора. Раствор охлаждают до 0 С и прибавляют 8 r (0,015 моля) 2,4-диметилфенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают

1 ч при 0 С, потом отгоняют растворитель и . смешивают остаток с 30 мл этилацетата. Выделяют 8,4 г (95%) триэтиламмониевой соли 6(а— . (2,4. диметилфеноксикарбонил) -фенилацетамидо) - 20

-2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического вещества, Т. пл. 160165 С.

Вычислено,%: С 63,8, Н 7,19; N 7,19

Найдено,%: С 62,47; Н 7,20; N 7,19.

Степень чистоты 98% (определено иодометрией). Rf= 0,7 (на системе 1/2 9).

Полосы поглощения в ИК-спектре: 1790 см (пактам ) 1760 см (сложный эфир).

Пример 9. Триэтиламмониевая соль

6- (а - (3,4-диметилфеноксикарбонил)-фенилацетамидо) -2,2 -диметилпенам-3- карбоновой кислоты.

3,6 мл (0,026 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 2,8 r (0,013 моля) 6-АПК

35 в 50 мл метиленхлорида, смесь перемешивают нри комнатной температуре до получения прозрачного раствора. Раствор охлаждают до 0 С, прибавляют 7 г (0,013 моля) 3,4-диметилфенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты, смесь перемешивают еще 1 ч при той же температуре. Затем растворитель упаривают в вакууме, остаток смешивают с

30 мл этилацетата. Выделяют 7,5 г триэтиламмониевой соли (95%) 6- (а - (3,4-димепяфен4$ оксикарбонил) -фенилацетамидо) ° 2,2-диметилленам-3-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов. T. пл. 155-160 С.

Вычислено,%: С 63,8; Н 7,19; N 7,19.

Найдено,%: С 63,54; Н 7,2; N 7,24.

10

Прибавляют 2,8 мл (0,02 моля) триэтиламина к суспензии 2,17 г (0,01 моля) 6-АПК в 50 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до -10 С и прибавляют 6,6 г (0,01 моля) дипентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при этой температуре 30 мин, после чего прибавляют 1,4 мл (0,1 моля) триэпшамина и

1 22 г (0,01 моля) 2,4-ксилола, при этом о температура смеси повышается до 0-5 С.

Смесь перемешивают при эгой температуре

1 ч, после чего упаривают растворитель, а остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром. Получают 4 г (69%) триэтиламмоние5$

Степень чистоты 98% (определено иодомет. рией). Полоса поглощения ИК-спектра: 1780 см (пактам, сложный эфир), RF.= 0,7 (в системе

1/2 9).

Пример 10. Триэтиламмониевая соль

6- (а -феноксикарбонилфенилацстамидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.

11,2 мл (0,08 моля) трнэтиламина прибавляют к суспензии 8,68 r (0,04 моля) 6-АПК в !20 мл метиленхлорида, Полученный раствор охлаждают до 0 С н маленькими порциями прибавляют фенилпентахлорфениловый эфир фенилмалоновой кислоты таким образом, чтобы температура смеси не превышала 5 С.

Смесь 1 ч перемешивают при 5 С, после чего упаривают растворитель в вакууме, остаток тщательно растирают со 150 мл этилацетата.

Отфильтровывают выпавшее кристаллическое вещество и промывают этилацетатом. Получают

20 г (90%) триэтиламмониевой соли 6-(а-феноксикарбонилфенилацетамидо) -2,2-диметилленам-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 125—

130 С.

Вычислено,%: С 63,0; Н 6,1; N 7,6

Найдено,%: С 62,86; Н 6,20; N 7,44

Полоса поглощения ИК-спектра: 1790 см (пактам, сложный эфир). Степень чистоты:

99% (определено иодометрией). Rf= 0,7 (в системе 1/2 9).

Пример 11. Триэтиламмониевая соль

6- (а45-инданилоксикарбонил) -фенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.

Прибавляют 2,8 мл (0,02 моля) триэтиламина к суспензии 2,17 г (0,01 моля) 6-АПК в 50 мл метиленхлорида, полученный раствор охлаждают до -10 С и прибавляют 6,6 r (0,01 моля) дипентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при той же температуре 30 мин, затем прибавляют последовательно 1.,4 мл (0,01 моля) триэтиламина и 1,34 г (0,01 моля) S-инданола. о

Повышают температуру смеси до 0-5 С. Смесь перемешивают при этой температуре еще 1 ч, затем упаривают растворитель и тщательно растирают остаток с диизопропиловым эфиром.

Выделяют триэтиламмониевую соль 6- (а-(5инданилоксикарбонил) -фенилацетамидо) -2,2диметилпенам-3-карбоновой кислоты в количестве 4,2 г (70%) в виде белого порошка.

Т. пл. 153-155 С.

Пример 12. Триэтиламмониевая соль 6-(а-(2,4-диметилфеноксикарбонил)-фенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.

797579 вой соли 6-(а-(2,4-диметилфеноксикарбонил)-фенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты. Т. пл. 160-165 С.

Пример 13. 6-(а -Феноксикарбонилфенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновая кислота, триэтиламмониевая соль.

2,8 мл (ОД2 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 2,17 r (0,01 моля) 6-АПК в 50 мл метиленхлорида, Полученный раствор охлаждают до -10 С и прибавляют 6,6 r lO (0,01 моля) дипентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при этой температуре 30 мин, после чего прибавляют 1,4 мл (0,01 моля) триэтиламина и 1 г (0,011 моля) фенола. Повышают темпе- д ратуру до 0-5 С и перемешивают смесь в течение 1 ч. Выпаривают растворитель и остаток тщательно растирают с дииэопропиловым эфиром. Получают 3,9 r (70 o) 6-(а-феноксикарбонилфенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты в виде ее триэтиламмониевой соли.

Пример 14. 6- (а-(5-Инданилоксикарбонил) - фенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновая кислота, натриевая соль. 25

Суспензию 25 г (0,043 моля} тризтиламмониевой соли 6- (а- (6-инданилоксикарбонил) -фенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты в 150 мл этилацетата охлаждают до

0 С и подкисляют суспензию 18 мл 2 н водной соляной. кислоты до рН 2. Отделяют органическую фазу, а кислую водную фазу экстрагируют 2х20 мл этипацетата. Объединяют органические растворы, промывают Зх20 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и нейтрализуют раствором диэтилацетата натрия, содержащим 6,7 г (0,048 моля) в 30 мл ацетона

Выпаривают в вакууме около половины раство. рителя. К концентрату прибавляют 100 мл диизопропилового эфира, смесь охлаждают и получают белый порошок, который отфильтровывают.

Получают 18 г (80%) натриевой соли 6- (а- (5. инданилоксикарбонил) - фенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Т. пл.

220 — 222 С.

Полосы поглощения в ИК-спектре: 1790 см (пактам), 1750 см (сложный эфир).

Вычислено,%: С 60,3; Н 5,03; N 5,40.

Найдено,%: С 59,87; Н 5,2; N 5,34.

Степень чистоты: 99 o (определено иодометрией) . R f = 0 75 (в системе 1/2 9) .

Пример 15. 6-(а -Феноксикарбонилфенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-3- карбоновая кислота, иатриевая соль. и подкисляют 2 н водной соляной кислотой до pH = 2,5. Органическую фазу отделяют, промывают 2х30 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, фильтруют и прибавляют к фильтрату раствор 12 r (0,09 моля) диэтилацетата натрия в 50 мл ацетона, Выпавший белый порошок отфильтровывают. Получают 35 r (85%) натриевой соли 6- (а-феноксикарбонилфенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты.

Т. пл. 233 -235 С.

Полосы поглощения в ИК-спектре:

1790 см (пактам), 1760 см (сложный эфир). Ят=Ч7,75 (в системе 1/2 9).

Пример 16. Натриевая соль 6-(а-феноксикарбонилфенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.

Прибавляют 56 мл (0,4 моля) триэтиламина к суспензии 42 г (0,2 моля) 6-АПК в 600 мл метиленхлорида. К получаемому раствору затем прибавляют 430 г (0,4 моля, 50 мл) триметилхлорсилана при 10 С и смесь перемешивают

60 мин. Затем нагревают смесь до 35 С, прибавляют 104 г (0,2 моля) фенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты, после чего по каплям вводят 28 мл (0,2 моля} триэтиламина в укаэанную смесь. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, потом нейтрализуют до

pH=7200 мл S o-ного водного раствора бикарбоната натрия.

Отделяют водную фазу и промывают ее зтилацетатом. Затем вливают 200 мл этилацетата в водную фазу, а водный слойподкисляют до рН 2 2 н водной соляной кислотой.

Отделяют этилацетатную фазу, промывают ее водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и прибавляют раствор 2-этилгексаноата натрия к фильтрату. Отфильтровывают выпавший продукт. Получают 80 r (73%) натриевой соли 6- (а -феноксикарбонилфенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты со степенью чистоты 99% (определено иодометрией).

Пример 17. Динатриевая соль 6-(а-карбокси-2-(3-тиенил)-ацетамицо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.

И

Суспензию 48 г (0,09 моля) триэтиламмониевой соли 6-(а-феноксикарбонилфенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кисноо ты в 250 мл этилацетата охлаждают до 0 С с

Приоавляют 5,6 мп (004 моля) триэтиламина к суспензии 4,2 г (0,02 моля) 6-АПК в 60 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до 0 С и прибавляют 13,64 r (0,02 моля) дипентахлорфенилового эфира 3-тиенилмалоновой кислоты с такой скоростью, что температ>ра смеси не повышалась выше

5 С. Затем к смеси прибавляют 2,8 мл (0,02 моля) триэтиламииа. Полученный прозрачный раствор перемешивают 30 мин, после чего нейтрализуют до рН=7 30 мл 8 ного водного раствора бикарбоиата натрия. Отделя79757

13 ют органическую фазу. Водную фазу заливают этилацетатом и.подкисляют до рН 2 1№ной водной фосфорной кислотой. Отделяют этилацетатную фазу, трижды промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и разбавляют фильтрат ацетоном. Затем к раствору прибавляют диэтилацетат натрия для выпадения осадка. Отфильтровывают выпавший осадок, промывают ацетоном и сушат. Получают 6,7 г (80%)динатриевой соли 6-(а-карбокси- 3-тиенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-З-карооновой кислоты со степенью чистоты 100% (определено иодометрией).

Пример 18. 7-(а -Феноксикарбонилфенилацетамидо) -3-метилцефем-3-4-карбоновой кислоты.

42 мл (0,03 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 2,2 r (0,01 моля) 7-AIIK в

80 мл ацетонитрила и 2 мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0 С и прибавляют 5,02 r (0,01 моля) фенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты, Смесь

2 ч перемешивают при комнатной температуре, затем удаляют ацетонитрил выпариванием. Остаток смешивают с этилацетатом и подкисляют

2 н водной: соляной кислотой. Отделяют этилацетатную фазу, сушат и выпаривают. Остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром для получения 3,4 r (75%) 7-(а -феноксикарбонилфенилацетамидо) -3-метилцеф-3-ем-4° карбоновой кислоты. Т. пл. 176-178 С.

Вычислено,%: С 61,0; Н 4,64; N 6,18.

Найдено,%: С 60,9; Н 4,50; N 6,00.

Rf=0,8 (в системе 1/2 9).

Пример 19. 7- fa-(5-Инданилоксикар- 3S бонил) -фенилацетамидо) -3-метилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

42 г (0,03 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 2,2 г (0,01 моля) 7-АЦК в 50 мл ацетонитрила в 2 мл воды. Полученный проз- 4О рачный раствор охлаждают до 0 С и прибавляют 5,4 г (0,01 моля) 5-инданилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч.

Затем выпаривают ацетонитрил, остаток экстра- 4$ гируют этилацетатом и подкисляют раствор 2 н водной соляной кислотой. Отделяют этилацетатную фазу, сушат и упаривают. Остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром, получают 3,8 г (76%) 7- (а - (5-инданилокси- зо карбонил) -фенилацетамидо) -3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Т. пл. 168-170 С.

Вычислено.%; С 63,0; Н 5,4; N 5,4

Найдено,%: С 62,25; Н 5,25: N 5,31.

Пример 20, Триэтиламмониевая соль чч

7- (а-феноксикарбонилфеиилацетамидо) -3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

4,2 мл (0,03 моля) триэтиламина прибавляют к суспенэии 2,2 г (0,01 моля) 7-AIIK

9 !4 в 50 мл ацетонитрила и " мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до -10 С и прибавляют 6,67 г (0,01 моля) дипентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты с такой скоростью, чтобы температура смеси не поднималась выше -10 С. Дипентахлорфениловый эфир фенилмалоновой кислоты растворяется в смеси. Смесь перемешивают при этой температуре 30 мин, затем прибавляют по каплям раствор 1 r фенола и 14 мл триэтиламина в 10 мл ацетонитрила. Смесь нагревают до 0 С и перемешивают при этой температуре

60 мин. Затем выпариваюс ацетоннтрил. остаток тщательно растирают с динзопропиловым эфиром. Получают 4,2 г (72%) триэтиламмониевой соли 7- (а -феноксикарбонилфенилацетамидо) -3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде желтовато-белого аморфного порошка.

Пример 21. 7-(а-Карбокси-3-тиенилацетамидо) -3-метилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Прибавляют 4,2 мл триэтиламина к суспензии 2,2 г (0,01 моля) 7-АЦК в 50 мл ацетонитрила и 2 мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0 С и прибавляют 6,80 г (0,01 моля) дипентахлорфенилового эфира 3-тиенилмалоновой кислоты с такой скоростью, о чтобы температура смеси не превышала 5 С.

Потом прибавляют 1,4 мл (0,01 моля) триэтиламина, полученный раствор перемешивают 30 мин.

Смесь смешивают с 10 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натрия, ацетонитрил упаривают в вакууме. Полученный водный остаток заливают 30 мл этилацетата и устанавливают рН водной фазы равным 2 с помошью 2 н водной соляной кислотой. Отделяют этилацетатную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток тшательно растирают с эфиром. Получают 3 г (80%) 7- (а-карбокси-3-тиенилацетамидо) -3-метилцеф-3-ем-карбоновой кислоты со степенью чистоты 99% (определено ацидометрией).

Вычислено,%: С 46,9; Н 4,28; N 7,5;

$16,6.

Найдено,%: С 45,9; Н 4,15, N 7,4; $ 15,9.

Пример 22. Трихлорэтиловый эфир

7-(n (5-инданилоксикарбонил)-фенилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Прибавляют 2,8 мл (0,02 моля) триэтиламина к суспензии 3 8 г (0,02 моля) солянокислого трихлорэтилового эфира 7-амино.3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в ЗЮ мл метиленхлорида. Выпавший солянокислый триэтиламин отфильтровывают, фильтрат охлаждают до 0 С и приэавляют 5,05 г (0,01 моля)-пентахлорфенил-5-инданилового эфира фенилмалоновой кислоты. Полученный прозрачный ! раствор перемешивают при этой смпсратуре

30 мин, затем промывают его 2 н водной!

l5

797579 соляной кислотой. Выпаривают растворитель, а остаток смешивают с абсолютным этанолом.

Получают 4,8 г (80%) трихлорэтилового эфира

7- (а- (5-инданилкарбонил) -фенилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Он представляет собой белое кристаллическое вещество, плавящееся при 135-138 С.

Вычислено,%: С 54,1; Н 3,86; N 4,50;

S 16,9.

Найдено,%: С 53,9; Н 3,50; N 4,24;

S 15,5.

Rf= 0,7 (в системе 13), S

В )

Ю

Пример 24. 7-(а-Бензилоксикарбонилфенилацетамидо) -3-метилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Прибавляют 1,8 мл пиридина к суспенэии

2,17 r(0,,01 моля) 7-АЦК в 40 мл ацетонитрила и 2 мл воды. Полученный раствор охлаждают до 0 С, прибавляют 5,6 г (0,01 моля) пентахлорфенилбензилового эфира фенилмалоновой кислоты, смесь перемешивают 4 ч. Выпаривают ,ацетонитрил, остаток обрабатывают 50 мл зтилацетата, а этилацетатный раствор смешивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия.

Водную фазу промывают этилацетатом, затем заливают ее 50.мл этилацетата и подкисляют до рН=2 с помощью 2 н водной соляной кислоты. Отделяют этилацетатную фазу, сушат и выпаривают. Получают 3,5 r (75%) 7-(абензилоксикарбонилфенилацетамидо) -3-метилцеф-3-ем

-4-карбоновой кислоты со степенью чистоты

95% (определено титриметрией). Полосы поглощения в ИК-спектре: 1790 см (лактон), 1760 см (сложный эфир).

Пример 25. Трихлорэтиловый эфир

7- (а феноксикарбонилфенилацетамидо) -3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

2,8 мл (0,02 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 3,8 r (0,01 моля) солянокислого трихлорэтилового эфира 7-амико-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 30 мл метиленхлорида. Выпавший солянокислый тризтиламин отфильтровывают, филътрат охлаждают до 0 С и прибавляют 5,02 r (0,01 моля) фенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Полученный прозрачный раствор перемешивают при этой температуре 30 мин, потом промывают его 2 н водной соляной кислотой и отгоняют растворитель. Остаток обрабатывают абсолютным этанолом. Получают 4,7 г (80%) трихлорэтилового эфира 7-(а.феноксикарбонилфенилацетамидо) -8-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Он представляет собой белое кристаллическое вещество с т. пл. 120135 С. Rf=0,7 (в системе 13).

Вычислено,%: С 516; Н 3,44: N 4,81;

$18,1

Найдено,%: С 51,7; Н 3,30; 1ч 460;

S 18,5.

Пример 26. 7-(а--Карбоксифенилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

4,2 мл (0,03 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 2,17 r (0,01 моля) 7-АДК в 30 мл ацетонитрила в 2 мл воды. Охлаждают полученный прозрачный раствор до 0 С и прибавляют 6,8 r (0,01 моля) дипентахлорфенилового эфира феиилмалоновой кислоты. Раствор перемешивают при 0 С в течение 4 ч, потом отгоняют в вакууме ацетонитрил. Остаток обрабатывают этилацетатом, раствор смешивают с 50 мл водного раствора бикарбоната натрия. Отделяют водную фазу, промывают

30 мл этилацетата, после чего заливают ее

50 мл этилацетата и подкисляют до рН=2 с помощью 4 н водной: соляной кислоты. Отделяют зтилацетатную фазу, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток. тщательно растирают с небольшим количеством эфира, получая 3 г (79%) 7-(а -карбоксифенилацетамидо) -3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Это белый аморфный порошок, плавящийся при 180-181 С. Степень чистоты: 98% (определено ацидометрией).

Пример. 27. Трихлорэтиловый эфир

7- (а л ентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо)3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Прибавляют 18 мл (0,2 моля) пиридина к суспензии 38 г (0,1 моля) солянокислого трихлорэтилового эфира 7-АЦК. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0 С и небольшими порциями прибавляют 68 г (0,1 моля) дипентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при этой температуре 4 ч, после чего отфилъттровывают выпавший осадок. Получают 68 r (90%) трихлорэтилового эфира 7-(ипентахлор. феноксикарбонилфенилацетамидо) -3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, Т. пл. 202 С.

Полосы поглощения ИК-спектра: 1790 см (пактам), 1745 см (сложный эфир), 1360 и

1390 cM (пентахлорфенил) .

Вычислено,%: С 39,8: Н 2,1; N 3,70;

S 37,6.

Найдено,%: С 39,74; Н 2,05; N 3,52;

S 37,49.

Пример 28, Трихлорэтиловый эфир

7- (а бенэилоксикарбонилфе нила цетамидо) -3- метилцеф-3-ем-4-карбоиовой кислоты.

1,8 мл (0,02 моля) пиридина прибавляют к суспензни 3,8 г (001 моля! солянокисло)о трихлорэтилового эфира 7-А11К в 30 ллэ метиленхлорила. Полученную смесь охлаждают до 0 С и прибавляют 5,16 г (0,01 моля) бенэилпентахлорфенилового эфира фенилмапоновой кислоты.

Реакционную смесь 5 ч перемешивают, после чего отгоняют растворитель, а остаток перекристаллиэовывают из абсолютного этанола. Попуча797579

17 ют 4,8 г трихпорэтипового эфира 7-(й.бензилоксикарбонилфенипацетамндо) -3-метилцеф-3-ем-4-карбо овой кислоты. T. пл. 148-150 С.

Вычислено,%: С 52,45; Н 2,87; N 4,70;

$17,60

Найдено,%: С 51,90; Н 2,75; N 4,90;

S 17,85.

Пример 29. п-Нитрофенациловый, эфир 7- (ст.пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо) -3-метилцеф -3-ем-4-карбоновой кислоты.

Прибавляют 1,6 мл (0,016 моля) пиридина к раствору 3,5 г (0,008 моля) и-нитрофенацилового эфира 7 AUK в 50 мл метиленхлорида.

Раствор охлаждают до 0 C è прибавляют 5,4 г (0,003 моля) дипентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты, смесь перемешивают

5 ч; Выпавший продукт отфильтровывают.

Получают 5 r (80%) и-нитрофенацилового эфира 7- (n- пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо) -3-метилцеф-3-ем-карбоновой кислоты. Т. пл. 188-190 С.

Вычислено,%: С 47,60; Н 2,7; N 5,4;

S 22,3.

Найдено,%; С 47,94; Н 2,64; N 5,30;

S 23,6.

Пример 30. Трихлорэтиловый эфир

7- (а-феноксик арбонилфенилацетамидо) -3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Прибавляют 2,8 мл (0,02 моля) триэтиламина и 1 г (0,01 моля) фенола при 0 С к суспензии 7,56 r (0,01 моля) трихлорэтилового эфира 7-(а-пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь 5 ч перемешивают при 0 С 1 ч при комнатной температуре, после чего промывают 2 н водной соляной кислотой. Раствор сушат и .упаривают. Остаток обрабатывают абсолютным этанолом. Получают 4,4 r (75%) трихлорэтилового эфира 7-(йфеноксикарбонипфенилацетамидо) -3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Т, пл. 120-125 С. Rf=0,7 (в системе 13).