Способ получения водорастворимых производ-ных нитрозомочевины

Способ получения водорастворимых производ-ных нитрозомочевины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскими

Социалистических

Республик

<ц849999 (61) Дополнительным K патенту (22) Заявлено 0503.77 (21) 2460622/23-04 51) м )(3 (23) Приоритет — (32) 08. 03. 76 (31) 664844 (ЗЗ) Япония

С 07 С 127/15

//A 61 К 31/17

Государственный комитет

СССР ио делам иэобретеинй и открытий

Опубликовано 230781.Бюллетень Ио 27 (53) УДК 547.4Э5. .2. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 25 0781 (72) Автор изобретения

Иностранец

Тецуо Суами (Япония) ! ! ! !

Иностранная фирма

"Тецуо Суами" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

НИТРОЗОМОЧЕВИНЫ

Н2 на б) 1, 2, 3, 4/5-5-амнно-1, 2, 3, 4-цик3() лопентантетрол

Изобретение относится к способу получения водорастворимых производных нитрозомочевины, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой . организм, синтезом последних, осно- . ванным на известной реакции получения 10 производных мочевины (1), с последующим их нитроэированием.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения водорастворимых производных нитрозомочевины общей формулы

О

il и КК-с-й-он сН се 7

i 2 2 !!

КО где и — 2, 3, 4, 9 -тетраоксицикло- пентиленовая группа, 5-амино-1,2,3,4-циклопентантетрол подвергают взаимо)действию с 2-хлорзтилиэоцианатом в водной среде при температуре от -10 25 до+10оС, после чего полученный уреид общей формулы

0 к

R-Ng-с-к-cH cH ce e

i % 2

Н где и имеет вышеуказанное значение, подвергают нитроэированию в среде муравьиной кислоты при температуре

-10 и +10оС.

Известны исходные материалы—

5-амино-1,2,3,4-циклопентантетрол или его пентаацетильные производные.

Десять возможных стереоизомеров приведены ниже вместе с номенклатурой, используемой К различных изомерных форм. Положение и конфигурация гидроксильных заместителей указывается линиями, показанными ниже и выше плоскости кольцевой систеьм циклопентила. а) 1, 2, 3, 4,5/0-5-амино-1, 2, 3, 4-циклопентантетрол

849999

Изоме ы ар а-г представляют собой мезо-формы, в то вре как изомеры к — рацемические диастереоизом

I из которых приведен только один энантиомер. Способ включает соединения формулы 1, полученные из мезо-исходных материалов; описываемых формулами а-г, рацемических изомеров, описываемых формулами д-к, и расщепленные эпимеры изомеров д-к. що Стадию конденсации описанной реакции проводят в системе инертных растворителей. Примерами подходящих инертных растворителей являются вода, (низшие) алканолы, такие как метанол,. этанол, пропанол или бутанол, смесь воды с (низшими) алканалами, такие как водный метанол, водный этанол .и т.д. и инертные органические раст- ворители, такие как диоксан. Рекомендуемыми системами растворителей яв20 ляются такие системы, которые содержат воду или водные (низшие) алканон в) 1, 4, 5/2, 3-5-амино-1, 2, 3, 4-циклопентантетрол г ) 1, 4/2, 3, 5-5-амино-1, 2, 3, 4-циклопентантетрол д) 1,2,3,5/4-5-амино-1,2,3,4-циклопентантетрол е) 1,2,4,5/3-5-амино-1,2, 3,4-циклопентантетрол ж) 1,,2, 3/4, 5-5-амико-1, 2, 3, 4-циклопентантетрол з) 1,2,4/3,5-5-амино-1,2,3,4-циклопентантетрол и) 1,2,5/3,4-5-амино-1,2, 3,4-циклопентантетрол к) 1, 3,5/2,4-5-амино-1,2, 3,4-циклопентантетрол.

ЗО

ЗО ео лы, например 50%-ный этанол. Реакцию конденсации можно вести в широком интервале температур, например в пределах от примерно -20 до + 100ОС, но предпочтительно, эту реакцию ведут при температуре около ООС при перемешивании.

Стадию нитрозйрования проводят в соответствии с обычными способами.

Так, уреидное производное — полупродукт ii может взаимодействовать в водной системе растворителей с азотистой кислотой или ее источником, например, при ее образовании "на месте" из соединения — нитрита или его источника, такого как нитрит натрия, нитрит калия нли амилнитрит или трехокись азота и водной органической кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропноновая кислота или соляная кислота. Температура реакции нитрозировання может находиться в интервале между примерно от -20 до +50ОС, но предпочтительно, она находится около О С.

П р и и е р 1. (1,4/2, 3,5)-5-ГЗ-Хлорэтил-3-нитрозоуреидо -1, 2, 3, 4—

-циклопентантетрол /ТЕ-5/ .

А. (1,4/2, 3,5)-5-7вжно-1,,2, 3,4-циклопентантетрол (1, О r } растворяют в ледяной воде (20 мл) и к раствору при охлаждении льдом и механическом перемешивании прибавляют 2-хлор-этилизоцианат (0,84 мл). После

2 ч в реакционной смеси не замечается присутствия исходного материала, что контролируется методом тонкослойной хроматографии в 5ОЪ-ном водном зтаноле, используемом в качестве системы растворителей. Раствор выпаривают при пониженном давлении н остаток растворяют в метаноле (З„О,мл). Neтанольный раствор помещают в холодильним, где в результате осаждения получают 0,56 г продукта. Из маточного раствора получают вторую порцию

849999 продукта (0,20 r). После перекристал- тантетрола, плавящегося при 124 . лизации из этанола получают 0,53 r 328ОС. (выход 31%) (1,4/2,3,5)-5- 3-(2- . Найдено.%: С 37,48, Н 5,76, -хлорэтил)уреидо)-1,2,3,4-циклопен- и 10,89, С8 13,19. тантетрола, плавящегося при 126 с н и о-се

129 Ос

9 r5 25

Вычислено,%: С 37, 73, Н 5,94, Найдено,%г С 37,38, Н 5,85, и 11,00, Ct 13,92.

И 10,77,- С5 13,62. сн носе

С. Соединение, получение которого описано в части В (585 мг), раствоВычисленоГ%2 С 37Г73Г Н 5Г94Г ряют в 99%-ной муравьиной кислоте (10 мл) и к раствору при охлаждении

В. Полученный уреид части А(329мг) льдом и перемешивании прибавляют нитрастворяют в 99%-ной муравьиной рит натрия (467 мг). Реакционную кислоте (5,5 мл) и к раствору при смесь обрабатывают, как описано в охлаждении льдом в интервале темпе- примере 1 (часть В) для полу чения

Ур -10 до +10 С и перемеши- сиропа. Сироп, растворяют в небольвании прибавляют нит

15 (268 мг) . Посл ют нитрит натрия шом объеме этанола и раствор помещ ют

). сле 1 ч к раствору при- в холодильник для осаждения продукта а бавляют ледяную воду, затем раствор в количестве 290 мг (выход 45%), деионизируют на амберлите 1й-120 плавлящегося при 10ФС (с разложе(в Н -форме) и выпаривают при пони- нием). женном давлении. Остаток растворяют 20 Найдено,%: С 34,82, Н 5,08, в метаноле и снова выпаривают. Эту и 14,13, С611Г94. обработку повторяют несколько раз сн йо.се дл удаления муравьиной кислоты. Ося Вычислено,%: С 33,87, Н 4,98, 8 И Ь б таток растворяют в абсолютном этано- N 14,81, С8 12,50. ле и прибавляют диэтиловый эфир до 75 Пример 3. О,L-(1 2 4/3 5)слабого по ают ос и мутнения раствора. Смеси -5-(3-(2-Хлорэтил)-3-нитрозоуз 3° Г I I Г

ЕИГГО3д садиться в холодильнике и полу- -1,2,3,4-циклопентантетрол /TE-7/.. чают. 148 мг (выход 40% ) продукта, А, О, - (1, 2, 4/3, 5 ) -5-Амино-1, 2, название которого указано в заглавии, 3,4-циклопентантетрол (1, 81 г)растплавящегося при 110-113oC (c разло- л воряют в ледяной воде (34 мп) и к жением)-. раствору.при охлаждении льдом и пеНайдено,%: С 32,11, Н 4,57, ремешиванни прибавляют 2-хлорэтилизой 13,85, CS 13 19 °

СНМОС8

Г ° цианат (2,04 мл). После 2 ч реакцидм 36 онную смесь фильтруют и фильтрат упаВычислено %: и 14,81, СЕ 12 50.

С 33,87, Н 4,98, З рнвают при пониженном давлении для

О. получения кристаллического остатка.

Приме р р 2. Г1Г 2, 3,4/5- (3 После перекристаллизации из метанола †(2-Хлорэтил)-3-нитрозоуреидо) -1,2, получают 1, 90 г (выход 62% ) О, L (1, 2, .

3, 4-циклопентантетрол /ТЕ-6/. 4/3, 5 ) -5-(3- (2-хлорэтил) -урендо1—

А. Тетра-О-ацетил-(1,2,3,4/5)-4- . -1,2,3,4-циклопентантетрола, плавля-ацетамндо-1,2,3,4-циклопентантетрол 4О щегося при 127-129ОС. (,14 г) нагревают в среде б и соля(2 14 Найдено,%: С 37,85, H 5,84, ной кислоты (50 мл) при температуре и 11,01, СВ 14,07. кипения с обратным холодильником в сн йосе

ГГ 15 < 5

-течение 2 ч н после этого выпаривают . Вычислено,%: С 37,73, Н 5,94, при пониженном давлении. Остаток . y$ N 11,00, С 13,92. растворяют в воде и раствор пропуска- . В. Продукт, получение которого ют через колонку амберлита 1RA-400 описано в части A (776 мг) ра в ст о-форме). Выходящий раствор вы- ряют в 99%-ной муравьиной кислоте паривают прн пониженном давлении для (14 мл) и к раствору при охлаждении получения О, 90 г (1,2,3,4/5)-5-амино- щ льдом в интервале температ от -10

-циклопентантетрола в виде до +10 С и перемешнвании прибавляют

0 ур т светло-желтого сиропа. натрит натрия (641 мг).

Раствор обрабатывают, как описано

В. Продукт, получение которого в примере 1 (часть B), для получения описано в части A (0,93 г), раство- кристаллического остатка. Остаток р т в ледяной воде (17,5 мл) и к дегерируют с этанолом для получения яю

55 раствору при охлаждении льдом в интер- 565 .мг (выход 66%). О,L-(1,2,4/3,5)вале температур от -10 до +10ес и ме- . -5-13-(2-хлорэтил)-3-ннтрозоуреидоханическом перемешиванни прибавляют -1,2,.3,4-циклопентантетрола, плавя-хлорэтилнзоцианат (1,05 мп). После щегося при 129-131ОС (с разложением)

2 ч реакционную смесь фильтруют и 40 Вычислено,%: С 33,87, Н 4,98, фильтрат упаривают при пониженном. и 14,81, Ct 12,50. давлении. Остаток перекристаллизовыс н и о се

8 1 Г 5 б вают из метанола для получения 636 мг ., Предлагаемые соединения обладают (выход 42% ) (1, 2, 3, 4/5 )-5-(3- (2- . широким интервалом эффективности про-хлорэтил)-уреидо) -1,2,3,4-циклопен- 65 тив различных экспериментальных сис849999

1Z-як-о-нН-Сн сн сЕ

Н 2 2 Г

t0

II -НН-с-м-сн сн с®, 1

Составитель В. Зидкова

Редактор С. Патрушева Техред М,Голиика . Корректор С. Щомак

Заказ 6145/83

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская .наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4 тем опухолей, например лимфатической лейкамии-P-388, карциономы легкого

Льюиса и лейкамии .;1210. Их можно вводить как в отдельности, так и в комбинации с другими противоопухолевыми агентами..Обычно их вводят парэнтерально, в форме фармацевтических препаратов, например смесей активных агентов с подходящими фармацевтическими носителями или разбавителями. Предполагаемая доза для человека составляет от 6 до 24 мг/м в день и вводится внутривенно в течение периода времени вплоть до 10 дйей при каждом курсе лечения.

Формула изобретения

Способ получения водорастворимых производных нитрозомочевины общей формулы I где к — 2,3,4,5 -тетраоксициклопентиленовая группа, о т л и ч а ю— шийся тем, что 5-амино-1,2,3,4-циклопентантетрол подвергают взаимодействию с 2-хлорэтилизоцианатом в водной среде при температуре от -10 до +10 С, после чего полученный уреид общей формулы II где К имеет вышеуказанное значение, подвергают нитрозированию в среде 5 муравьиной кислоты при температуре, от -10 до +10 С, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе ур 1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 393.