Способ получения производных нитрозомочевины

Способ получения производных нитрозомочевины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОЬЕЕтИНИЯ

Союз Советскиз

Социалистических

Республик

<11 908247

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— () aa >>+Ho 28. 07 ° 78(21) 2643999/23-04

29.07.77, (23) При р т — (32) 22. 09. 77,16. 05. 7

91674/77,114259/77 02, 02 ° 78,26. 05. 78 (31) 11225/78,58560/78 (331 Япония

63459/78

Опубликовано 230282. Бюллетень № 7 (51) М. Кл.

С 07 С 127/00

А 61 К 31/17. йаударстаааавй юатет

СССР

an делам нзебретеаеа я етлрмтай (53) УДК 547.495. .4.07(088.8) Дата опубликования описания 23.02.82

Иностранцы

Кендзи Цудзихара, Иасакацу Озеки и Есихиса Араи (Япония1 (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Танабе Сейяку l(o, ЛТД" (Япония) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПО(МУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НИТРОЗОИОЧЕВИНЫ

N-со- И-СН2сн И

NO .1

Изобретение относится к способам получения новых производных нитрозомочевин общей формулы где Й„- алкил С„-С, алкенил С -C,, оксиалкил С, алкинил С, .!О

Р2 - альдопентофуранозил.альдопентопиранозил, альдо-гексопиранозил-(1" 4)-альдо-гексопираноаил, группа-СН (СНОН) СН20Н, и= 0 15 или

Известен способ получения (N-хлорэтил-N -нитрозокарбамоил)-аминопроизводных моносахаридов, например

1-(2-хлорэтил)- 1"нитрозо-3-D-глюко" 20 пиранозилмочевины (ГНИ) и 1-(2-хлор этил)-1-нитрозо-3-.П«маннопиранозилмочевины. Указанные соединения проявляют биологическую активнасть111.

Известны также N -(хлорэтил-N —-нитрозокарбамоил)аминопроизводные дисахаридов, такие как 1- (2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-О-лактозилмочевина и 1-(2-хлорэтил)- 1-нитрозо-3-D-мальтозилмочевина, получаемые из соответствующих {N -хлоратилкарбамоил)аминодисахаридов аналогичным способом, и обладающие противоопухолевой активностью в отношении лейкемии (2).

Цель изобретения - синтез соединений общей формулы 1, расширяющих арсенал средств воздействия на живой ор ганиэм.

Поставленная цель достигается тем, что соединение общей формулы где R< и Й g имеют укаэанные значения, нитрозируют при, -20)- 20 С в среде инертного растворителя.

90824

Исходный реагент формулы ll может быть получен, например, путем конденсации перви чного амина формулы

R -NH>, где Е имеет указанные значения, с соединением формулы и -Х, где В2 имеет указанные значения и

X - гидроксильная группа или галоген, при температуре примерно 2080 С в инертном растворителе, например метиловом или этиловом спир- lO те, с последующей конденсацией полученного в результате первой реакции конденсации вторичного амина формулы Г -NH-Р 2, где R и R g имеют указанные значения, с 2-хлор- 15 этилизоцианатом при 0-30 С в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, метиловом или этиловом спирте.

Реакцию нитрозирования Осуществ- 20 ляют путем контакта соединения формулы.ll с азотистой кислотой, трехокисью азота или четырехокисью азота в приемлемом растворителе. Реакцию ведут при (-20) - 20 С, предпочтитель- р5 но 0-5 С. В качестве растворителей целесообразно применять низшие алканолы, например метиловый и этиловый спирты, воду, тетрагидрофуран, хлористый метилен, этиловый эфир уксусной кислоты, уксусную и муравЬиную кислоты и т.д. В том случае, когда свободную азотистую кислоту получают от реакции соли щелочного металла азотистой кислоты, например нитрита натрия, нитрита калия ипи ее низшего алкильного сложного эфира, например бутилнитрита, амилнитрита, с минер ал ь ной или ор гани чес кой кислот ой, например, сОлянОЙ, сернОЙ муравьинОЙ 40 или уксусной кислотой. и т. и. ! желательно свободную азотистую кислоту использовать для реакции нитрозирования сразу же после приготовления. В том случае, когда в качестве нитрозирующего агента используют трехокись или четырехокись азота, реакцию нитрозирования целесообразно осуществлять, растворяя исходный реагент формулы П в приемлемом инерт О ном растворителе с последующим введением в него газообразной трехокиси или четырехокиси азота в присут— ст вии кислотного акцептора или без

° него. В качестве кислотного акцепто- ы ра можно испол ьзов ат ь бик арбонат натрия, карбонат натрия или калия, ацетат натрия или калия и т.п.

После завершения реакции соединение формулы 1 легко может быть извлечено из реакционной смеси и может быть, если это необходимо, затем очищено хроматографически на силикагеле .

Нитрозомочевина формулы 1 обладает сильной противоопухолевой активност be или проти волей кеми чес кой активностью при низкой сопутствующей токсичности и используется для подавления роста злокачественных опухолевых клеток у теплокровных живот ных. Например, определяя проти— воопухолевый эффект на мышах, зараженных опухолевыми клет ками (например, на мышах, которым имплентированы клетки опухоли Лейкемии

L-1210), путем внутрибрюшинного введения каждого лекарственного препарата непрерывно в течение 5 сут, установлено, что 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-изобутил-3-D-галактопиранозилмочевина при суточной дозе 1,0 мг/кг веса или 1-(2-хлорэтил) -1-нит розо-3-изобутил-3-10-Q—

-Г)- глюкопиранозил- (1 - 41 -D-raet

0,9 мг/Kl увеличивают примерно на

30 продолжительност ь жизни мышей.

Профилактическое действие 1-(2—

-хлорэ тип) -1- нитрозо-3-н-бут ил-3-.D-глюкопиранозилмочевины, 1- (2— хлорэтил) -1-нитрозо-3-изобутил-3-D- гал актопиразонилмочеви ны и 1- <2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-изобутил-3(О- oL -D-глюкопиранозил-(1 - 41-D-глюкопир анозил) моче ви ны против асцитической опухоли Эрлиха также примерно в 8-16 раз сильнее, чем профилакти ческое действие 1- (3-хлорэт ил) -1-ни трозо-3-ци кло гексилмочевины (ХЦНИ), где Р,1- Н; R < - циклогесил) .

Нитрозомочевина формулы 1 обладает низкой токсичностью и характеризуется большей безопасностью при применении ее в качестве противоопухолевого препарата. Например, определяя терапевтический индекс по отношению опти мал ьной дозы суточной дозы, при которой достигается макси- мал ьное увеличение продолжител ьности жизни мышей, зараженных опухолевыми клетками) к минимальной суточной дозе, при которой достигается 303-ное увеличение продолжительности жизни у укаэанных мышей в случае Лейкемии

90824

1,-1210, установлено, что величина этого индекса для 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-изобутил-3-t 0 о -D ãëþкопир анозил- (1 4) -D-глюкопиранозил) мочевины более чем в десять раз 5 превышает значение терапевтического индекса для ХЦНМ и ГНИ. Соединение формулы 1 Tc)êæå может быть охарактеризовано высоким терапевтическим показателем, определенным как отношение П „(максимальной дозы, при которой в опытах. с мышами достигается 100 -ное подавление роста асцитической опухоли Эрлиха без смертельного исхода) к П минималь- 15 ной дозе, при которой дости гается

1001-ное подавление роста указанной асцитической опухоли) . Например, величина указанного терапевтического гоказателя (П,„„/П„п1„) для 1- (2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-бутил-3-D-галактопиранозилмочевины, 1-;2— хлорэтил) -1-нитрозî-3-изобутил-3-(О- д- -D-глюкопиранозил-(1 — 4)—

-П-глюкопиранозил)мочевины и 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3- (2-пропенил)

-3-1 араби нопир аноз ил мочеви ны более чем втрое больше, чем у ГНМ и ХЦНМ.

Предлагаемое соединение обладает также ни экой токсичностью в отнсше- 50 нии костного мозга.

Таким образом, полученные нитрозомочевины формулы 1 обладают сильной противоопухолевой активност ью в отно35 шении р а зли чны х опу холе вы х клеток, таких как карцинома Льюса, саркома

Вошида, асцитическая гепатома Рэта и т.д. Эти соединения можно использовать для продления жизни тепло40 кровных жи вот ных, пор аженны х указанными опухолями, и/или для того, чтобы свести к минимуму рост указанных опухолей у этих животных. Они могут также использоваться при лечении

45 злокачественной лимфоьы, лейкемии, рака желудка, гепатомы и других злокачественных опухолей. Нитрозомочевины формулы 1 можно использовать в виде фармацевтических Форм, пригодных либо для перорального, либо

S0 для парэ нтерального введения. Они также мог."т применяться в смеси с фармацевтическими наполнителями.

В качестве наполнителей пригодны такие материалы, которые не реагиру55 ют с соединением формулы I . К числу приемлемых наполнителей относятся, например, желатина, молочный са6 хар, глюкоза, хлористый натрий, крахмал, стеарат магния, тальк, растительное Масло и т.д. Кроме того, могут применят ься другие медицинские наполнители. Фармацевтические составы могут быть приготовлены либо в виде твердых дозированных форм (таблетки, теблетки с оболочкаьи, пилюли или капсулы), .либо в виде жидких дозированных форм, (растворы суспензии или эмульсии) . Соединения формулы 1 также могут применяться в ви де и нъе кций или с в е чей, которые вводятся парэнтерально. Фармацевтические форьы могут стерилизоваться и/или содержать вспомогательные вещества (стабилизирующие и сохраняющие агенты). Дозировка соединений формулы 1 определяется выбранным курсом лечения, возрастом, весом и состоянием больного и конкретным типом заболевания. Обычно для фармацевтического применения используют суточные дозы 0,1 - 30 мг/кг живого веса, предпочтительно 0,210 мг/кг.

П. р и м е р 1. 4,9 г 1-(2-хлорэтил) -З-изобутил-3-1.0-о - -П-глюкопиранозил-(1 — 4)-D-глюкопиранозил 3 мочевины и 7, 1 г ангидратированного ацетата натрия суспензируют в

50 мп тетрагидройурана, и смесь охлаждают до -15 C раствором твердого углекислого газа в метаноле.

В смесь вводят 8 г трехокиси азота (газообразного) в тече.-.ие 10 мин о при (-15) - 10 С при одновременном перемешивании. Далее смес ь перемешивают при (-10) - (-7) С в течение

20 мин. Затем к смеси добавляют б мл метанола и смесь перемешивают s течение 10 мин при той же температуре. К этой смеси добавляют 4,5 г ацетата натрия, 50 мл этилацетата и 9 мп воды при одновременном перемешивании. Затем ор гани ческий слой отделяют путем фильтрации, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаточное масло очищают методом хроматографии с использованием силикагеля (растворитель этилацетат - хлороформ - метанол в соотношении 2:1:1). Таким образом получают 3, 0 r 1- (2-хлорэтил) -1- нитрозо-3-изобутил-3- (О- сс - -D-глюкопиранозил- (1 - 4) -D-глюкопиранозил мочевины в виде желтого порсшкообразного продукта.

908247

50

Пример 2. 3,0 r 1-(2-хлорэтил) -3-изопропил-3- ot -арабинопиранозилмочевины растворяют в 60 мп тетрагидрофурана, и к раствору добавляЮт 4 г ангидратированного ацета- 5 та натрия. В смесь вводят 4 r газообразной трехокиси азота в течение

10 мин при 10 - 15 С. После протекания реакции в смесь вводят 5 мп метанола, 3 мп воды и 4 г ацетата 10 натрия. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования растворяют в 20 мп холодной воды и взбалтывают вместе с 100 мп этилацетата. Орга- 15 нический слой отделяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный остаточный продукт концентрирования очищают мет одом хр омат о графи и с и с пол ь- рв зованием сили кагеля (раст ворител ь этилацетат-хлороформ-метанол в соотношении 5: 2: 1) . Таким образом получают 2,2 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-изопропил-3- с -араби нопирано- 25 зилмочевины в виде желтой карамели. .При мер 3. а) Инапогично примеру 1 обрабатывают 3,6 r D-глюкозы; 1,1 r этиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. 5о

Получают 5,5 г 1- (2-хлорэтилЩ -3-этил-3-D- глюкопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели.

á) В 15 мп муравьиной кислоты растворяют 6, 0 г 1- (2-хпорэтил)-3-этил-3-D- глюкопир анозил моче вины и постепенно к раствору при 0-5 С в течение 1 ч при перемешивании добавляют 4,0 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при та- 4в кой же температуре в течение 20 мин.

К реакционной смеси добавляют 100мп

: смеси серного эфира и гексана (: ) (1: 1) и отделяют образующееся масло. Масло промывают серным эфиром и добав45 ляют 100 мл смеси хлористого метилена и метилового спирта (5:1). Нерастворенные материалы отфил ьтровы-, вают. Фильтрат упаривают для удаления растворителя и полученный остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя смесь хлороформа, этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта (2:1:1). В результате получено

2,0 г 1 "(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-этил-3-D-глюкопиранозилмочевины в виде бледно-желтой карамели.

Пример 4. В смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,1 г 1-(2-хпорэтил) -3-этил-3-глюкопиранозилмочевины и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В течение 10 мин при охлаждении льдом в смес ь вводят 5 г четырехокиси азота. Смесь обрабатывают тем же способом, что и в примере 2. В резул ьт ате получено 2, 6 г 1- (2-хлорэтил)-1-нитрозо-3 этил-3-П-глюкопиранозилмочевины в виде бледно- желтой карамели .

ol + 16,0 С = 0,4, метиловый спирт) .

Пример5. а) Смесь 3,6 г D-глюкозы, 1,3 r н-пропиламина и 15 мл метилового спирта выдерживают при 60 C 30 мин.

P е а кц ионную смес ь с гущ ают д осу ха при пониженном давлении, и остаток промывают серным эфиром, в резул ьтате чего получено 4,4 r 1-н-пропиламино-1-дезокси-D-глюкозы в виде неочищенного продукта. 4,4 г укаэанного продукта растворяют в

50 мл метилового спирта и по каплям при 0-5 С добавляют р аст вор 2, 5 г

2-хлорэтилизоцианата в 10 мл тетрагидрофурана. P аст вор перемешивают при комнатной температуре в течение

1 ч, а з атем с гущают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 20 мл муравьиной кислоты, и раствор выдерживают при комнатной температуре 20 мин. Добавляют к раствору 200 мл смеси серного эфира и н-гексана (1: 1) и полученный маслянистый продукт промывают несколько раз серным эфиром. В результате получают 5,0 г 1-(2-хлорэтил) 3-н-пр опил -3-D- глюко пир анозил мо чеви ны в виде коричневатой карамели, которая при необходимости может быть дополнител ьно очищена хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя смесь хлороформа, этилового эфира уксуснои кислоты и. метилового спирта (1:Z:1). После очистки получают продукт в виде бесцветной карамели. б) 4, 5 г 1- (Z õïîðýтил) -3- н-пропил-3-D-глюкопиранозилмочевины растворяют в 20 мп муравьиной кислоты о и постепенно при 0-5 С в течение

1 ч при перемешивании добавляют 2,8г нитрита натрия . Смес ь дополнительно

90824

45 перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч. После реакционной смеси добавляют 20 мл метилового спи рт а. Смес ь нейтр ализуют карбонатом калия, охлаждают ее льдом. 3атем к смеси добавляют 150 мп этилового эфира уксусной кислоты и нерастворимые материалы отфильтровывают. Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают для удаления растворителя. Полученный остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя смесь метилового спирта и хло- i5 роформа (1:5) . В результате получено 1,5 г 1-(Z-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-пропил-3-D- глюкопиранозилмочевины в виде бледно-желтой карамели.

Пример 6. В смеси 60 мл 2о тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,3 г 1-(2-хлорэ тил) - 3-н-пропил- 3-1)- глюкопиранозилмочевины и к ней добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смесь, 25 охлаждаемую льдом, вводят в течение

10 мин 5 r газообразной четырехокиси азота. Смесь обрабатывают в соответствии с методикой примера 2. В резул ьт ат е получено 2,6 г 1- (2-хлор- 30 э тил) 1- нитрозо- 3- н-пропил -3-1?- глюкопиранозилмочевины в виде желтой карамели . с(» + 5,0 (С = 1,5 метиловый спирт) .

При мер 7. а) Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 r D-глюкозы, 2,0 r изопропил амина и 2,5 r 2-хлорэтилиэоцианата. Получено 4,8 г 1-(2-хлорэтил) — 4p

-3-изопропил — 3-D-глюкопиранозилмоче,вины в виде бесцвет ной карамели.

ИК-спектр ду(нуйол, см ): 3350, 1640, 1535, 1070 и 1030.

ЯМР-спектр (= 1?,O) сГ: 1у38 (дуплет, -СИ(СН3) ) . б) s 50 мл. 103-ной соляной кислоты растворяют 6,0 г 1-(2-хлорэтил)- 3-и эопропил-3-D- глюкопир анозилмочевины, и к раствору постепенно при пе- 5О ремешивании и 0-5 С добавляют 6 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 10 мин. Реакционную смес ь э кстрагируют этиловы м эфиром

55 уксусной кислоты . Экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают для удаления растворителя. Полученный остаток очи 7 10 щают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя смесь хлороФорма и метилового спирта (5: 1) . В результате получено 2,0 г 1-(2-хпорэтил) -1нитроэо-3-иэопропил-3-D-глюкопиранозилмочевины в виде бледно-желтой кар а мели . о + 21,0 {С=1,2, метиловый спирт) .

При мер8. а) 3,6 г D-глюкозы, 1,7 г н-бутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично примеру 5à.

В результате получено 5,0 г 1-(2-хлорэтил) -3-н-бутил-3-D-глюкопиранозилмочевины в виде бесцветной кар амели .

ИК-спектр щ нуйол, см: 3300, 4

1630, 1530, 1070 и 1030.

ЯМР-спектр (e D„O?d: 0,75-16,0 (мультиплет, -СН, Cll СИ) . 2 б) В 10 мл муравьиной кислоты растворяют 2,2 г 1-(2-хлорэтил)-3- н-бу тил - 3- D- гл ю ко пир анозил моче вив ны и к раствору постепенно в течениее 40 ми н при пер емеши вании и

0-5 С добавляют 1 г нитрита натрия.

Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение

1,5 ч. После завершения реакции смесь обрабатывают по методике пример а 5 б. В р езул ьт ате получен

1,0 г 1 — (2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-бут ил - 3-D- глюко пи р анозил моче ви ны в виде бледно-желтой карамели .

aL+ +О, 8 { С=8, метиловый спи рт) .

flример9.Всмеси60мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,4 г 1-(2-хлор— этил) -3-н-бутил-3-D-глюкопиранозил— мочевины и добавляют 15 r безводного карбоната натрия. В смесь, пхлаждаемую л ьдом, в течение 10 мин вводят 5 г газообразной четырех оки си аз от а. С мес ь обр абаты в ают аналогично методике примера 2.

В результате приготовлено 2,9 г

1--(?-õëîðý Tèë) -1-нитрозо-3-н-бутил"

-3- с - -глюкопиранозилмочевины в виде желтой карамели .

d +О 8 (С=О,8, метиловый спирт) .

При мер 10. а) Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 г Г)-глюкозы, 2,5 r иэобутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 5,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-изобутил-3-D- глюкопир анози л но неви ны в виде бесцветной карамели.

11 9082

6) В смеси 70 мл тетрагидрофурана и 70 мл хлористого метилена растворяют 3,4 г 1-(2-хлорэтил)-3-изобутил-3- глюкопираноэилмочевины и добавляют 15 г безводного карбоната натрия,5 ч

В смесь, охлаждаемую льдом, в течение

10 мин при перемешивании вводят 5 г газообразной четырехокиси азот а. Смесь обрабатывают аналоги чно примеру 2.

В результате получено 2,6 r 1-(2-хлорэтил) -1- нитроэо-3-изобутил-3-D-глюкопиранозилмочевины в виде желтой карамели . с

g -12,1 (С=1,4, метиловый спирт1

При мер 11. 15 а). Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 г D-глюкозы, 2, 1 r н-пентил ами на и 2, 5 r 2-хлорэтилизоци анат а.

Получено 6,5 r 1-(2-хлорэтил)-3-н-пентил" 3-D-глюкопиранозилмочевины в виде 20 кори чне в ат ой карамели . б) . В смеси 60 мп тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,5 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пентил-3-D-глюкопиранозилмочевины и добавляли 25

15 г безводного карбоната натрия.

В смесь, охлаждаемую льдом, в течение

10 мин вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида (четырехокиси азотаа) . С месь обр абаты вают аналогично Зо примеру 2. В результате полу4ено

3,1 г 1-(2-хлорэтил)- l íèòðîçî-3-н-пентил-3-D- глюкопиранозилмочеви ны в виде желтой карамели.

О 5+ 3,3 (С=1,0, метанол) .

П р и м а р 12. а) Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 г D-глюкозы,2,5 г н-гексиламина и 2,5 r 2-хлорэтилиэоцианата.

Получено 6,8 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-гексил-3-D-глюкопиранозилмочевины в виде коричневатой карамели.

ИК-спектр4мс1 (в СНС1, см ): 3350, 1640, 1520, 1080 и 1040.

6) 4, 3 r 1-(2-хлорэтил) -3-н-гек45 сил-3-D-глюкопиранозилмочевины растворяют в 15 мл муравьиной кислоты и постепенно добавляют при 0-5 С в тео чение 1 ч при перемешивании 2,4 r нитрита натрия. Смесь дополнительно пере50 мешивают. при такой же температуре в течение 1,5 ч. После реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 56.

В результате получено 1,8 г 1-(2-хлорэтил) -1-нитроэо-3-н-гексил-3-D- глюкопираноэилмочевины в виде желтого масла

aL р+ 4,4 (С=1,2, метиловый спирт) 47

12

Пример 13. 8 смеси 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,7 г 1-(2-хлорэтил) - 3-н- ге ксил -3-D- глюкопир аноэилмочевины и добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смесь в течение

10 мин при охлаждении ее льдом вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида. Обработку смеси осуществ-. ляют анало ги чно примеру 2. В резул ьтате получено 3, 1 r 1-(2-хлорэтил)-нитрозо-3-н- гексил-3-D-глюкопирано-. зилмочевины в виде желтого масла. о +4,4 (С=1,2, метиловый спирт) .

Пример 14. а) Аналогично примеру 5 а обрабатывают 36 г Г) гал а ктозы, 1, 5 г н-пропиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 4,5 r 1-(2-хлор-. этил) -3-н-пропил-3-D-галактопираноэилмочевины в виде бесцветной карамели .

6) . В 15 мл муравьиной кислоты растворяют 6,0 г 1- (2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-D-галактопираноэилмочевины и постепенно в течение 1 ч при о

0-50 С и перемешивании добавляют

4,2 г нитрит а натрия . Смес ь дополнительно перемешивают при такой же температуре. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 56. В результате получено 1,8 г 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-пропил-3-D-галактопираноэилмочевины в виде бледножелтой карамели.

al +18,0 (С=1,0, метиловый спирт) .

При мер 15. В смеси 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3.3 r 1-(2-

-хлорэтил) -3-н-пропил-3-D-галактопиранозилмочевины и добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смесь, охлаждаемую льдом, в течение 10 мин вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,8 г

1 "(2-хлорэтил) -1-нитроэо-3-н-пропил - 3-D- галактопир анозил моче вины в виде бледно-желтой карамели .

3 +18,0 (С=1,0, метиловый спирт) .

При мер 16. а) Анало ги чно примеру 5 а обрабатывают 3,6 г D ãàëàêòîçû", 2,4 г изопропиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизо цианата. Получено 5 0 г 1-(2-хлорэтил)-3-иэопропил-3-Э-галактопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели.

35!

3 9082 б) В 20 мп муравьинзй кислоты растворяют 6,0 r 1-(2хлорэтил)-3-изопропил-3-Р-галактопиранозилмочевины и постепенно при 0-5ОС в течение 1 ч при перемешивании добавляют 4,2 г нитрит а натрия . Смес ь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 1 ч. После окончания реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 5 б. Получено 1,8 г 1-(2- щ

-хлопэтил) -1-нитрозо-3-изопропил-3-D-галактопиранозилмочевины в виде бледно-желтой карамели.

d. > +21,1 (C=0,9, метиловый спирт) .

Пример 17.

15 а). Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 r D-галактозы, 1,8 r н-бутиламина и 2,5 г хлорэтилизоцианата. В результате получено 5,2 г 1— (Z-хлорэтил)-3-н-бутил-3-D-галактопиранозилмочевины в виде бесц ветной карамели . б) В 15 мп муравьиной кислоты растворяют 4,8 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-бутил-3-D- галактопиранозилмочевини, и к раствору постепенно в течение 1 ч при о перемешивании и 0-5 С добавляют

2,4 r нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 1,5 ч. После завершения реакции смесь подвергают обработке аналогично примеру 5 б.

В результате получено 1 8 r 1-(2-хпорэтил) -1-нитрозо-1-н-бутил-3-D- галактопиранозилмочеви ы в виде желтого порошка. Точка плавления продукта равна 44-46,6 С (при разложении) . ,о + 16,4 (C=1,0, метиловый спирт) .

Пример 18. В смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мп хлористого метилена растворяют 3,4 r 1-(2-хлорэтил)-3-н-6yтил- 3-D- галактопиранозилмочевины и к раствору добавляют

15 r безводного карбоната натрия.

В.смесь вводят в течение 10 мин 5 г газообразного азотноватого ангидрида, охлаждая при этом смесь льдом. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2.

В результате получено 2,8 г 1-(250

- хлорэтил) - I -нит розо- 3- н-бутил-3-0-галактопиранозилмочевины в виде желтого продукта. Точка плавления продукта 44-46,5 С (с разложением).

При мер 19. а) Смесь 3,6 r D-галактозы, 2,0 г иэобутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично при47 14 меру 5 а. В результате получено

5, 5 г 1- (2-хпорэ тип) — 3-изобутил-3-D-галактрпиранозилмочевины в виде бесцвет нои кар амели. б) В 15 мп муравьиной кислоты растворяют 7,0 г 1-(Z-хлорэтил)-3из обут ил - 3-D- гал акт опи р а нозил мо чевины и к полученному раствору постепенно в течение 1 ч при перемешивании и 0-5 С добавляют 5,0 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при этой температуре в течение ч. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 5 б. В результате полУчено 2,0 г 2-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-иэобутил-3-D-rалактопиранозилмочевины в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продукта 4853 С Ь

oL-D -3,6 (С = 1,0, метанол ).

П ри мер 20. В смеси 80 мя тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,4 г 1-(2-хлорэ тил) -изобутил- 3-D- г ал а кто пир аноэилмочевины и добавляют !5 г безводного карбоната кантрия. В смесь в течение

10 мин вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида, охлаждая при этом смесь льдом. Затем смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено

3,0 г 1- (2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-иэобутил-3-D-галактопиранозилмочевины в виде желтого порошка. Точка плаяо ления продукта 48-53 C.

Ы 3,4 (C=1,0, метанол) .

Пример21. а) . Днало ги чно при меру 5 а, обр абатывают смесь 3,6 r D-галактозы, 5 г втор-бутиламина и 3,0 г 2-хлорэтилизоцианата. 8 результате получено 4, 5 r 1 — (2-хлорэтил) -3-втор-бутил-3-D-галактопиранозилмочеви н в виде бледно-коричневой карамели. б) 7,0 г 1-(2-хпорэтил)-3-вторбутил-3-D-галактопиранозилмочевины рас,творяют в 20 мп муравьиной кислоты и постепенно в течение 1 ч при перемешивании добавляют 5,0 г нитрит а натрия, поддержи в ая т емпер атуру смеси в пределах 0 — 5 С. Смесь дополнительно перемешивают при этой температуре в течение 1 ч, после чего обрабатывают аналогично примеру 5 б. В результате получено

1,7 г 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-315 9082 вт ор -бут ил -3-D- гал а кто пир аноз илмочеви в виде бледно-желтой карамели.

d.1 +13,8 (С=l, 3, метанол) .

При мер 22.

5 а). Аналогично примеру 5 а, обра-:батывают смесь 3,6 г D-галактозы, 2,3 г н-пентиламина и 2,5 г 2-хлор этилизоцианата. Получено 5,5 г l-(2хпорэ тип) -3-н- пентил — 3-D- гал актопи — 10 ранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,5 г

1-(2-хлорэтил)- 3- н-пентил-3-D-га- 15 лактопиранозилмочевины и добавляют

15 г безводного карбоната натрия.

5 r газообразного азотноватистого ангидрида вводят в смесь s течение

10 мин при охлаждении льдом. Смесь зо обрабатывают аналогично примеру 2.

Получено 2, 7 г 1-(2-хлорэтил)-1- нитрозо-3- н-пентил -3-D- гал актопир анозилмочевины в виде желтой карамели.

При мер 23. 2S а) Аналогично примеру 5 а, обрабатывают смесь 3,6 r D-галактозы; 2, 3 г изопентилами на и 2, 5 г 2-хлорэтилизоцианата, Получено 5,5 г 1 — (2-хлорэтил) -3-изопентил-3-D- галактопирано- 30 зилмочеви ны в виде бесцветной 0карамели.

g) g смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мп хлористого метилена растворяют 3,5 r 1-(2-хпорэтил)-3-изопен35 тил- 3-D- гал актопир анозил мочеви ны и добавляют 15 r без водно го к арбонат а натрия. В смесь в течение 10 мин вводят газообр азный азотноватый ан гид40 рид, охлаждая при этом смесь льдом.

Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. В резул ьт ат е полу чено 2,6 г

1- (2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-и зопентил- 3-D- гал актопир анозил моче ви ны в

45 виде желтой карамели.

При мер 24. а) . Аналогично примеру 5 обраба, тывают смесь 3,6 г D-галактозы, 3,5r неопентилами на и 2, 5 г 2-хлорэтилизоцианата, В результате получено

5,0 г 1- (2-хлорэтил) -3-неопентил-3-D-галактопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В смеси 60 мп тетрагидрофурана .и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,6 г 1-(Z-хлорэтил)-3-неопентил-3-D- гал а кто пир анозил моче ви ны и затем к раствору добавляют 15 r

47 lб безводного карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин при охлаждении льдом вводят 5 г газообразного азотноватистого ангидрида. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,9 r 1-(Z-хлорэтил) -1-нитрозо-3-неопентил- 3-D- гал актопир анозилмочевины в виде желтой карамели. о/ +48,7 (C=O 94 метанол) .

П и мер 25 ° а) Аналогично примеру 5 а осущест вля ют обр абот ку 3, 6 г D- гал а ктозы, 1,5 г 2-пропениламина и 2, 5 г

2-хпорэтилизоцианата. В результате получено 4, 3 г 1-(2-хлорэтил)-3-(2-пропенил) - 3-D- гала кто пир анозил мочевины в виде бесцвет ной карамели . б) В смеси 60 мп тетрагидрофурана и 60 мп хлористого метилена растворяют 3,2 г 1-(Z-хлорэтил) -3-(Z— пропенил) — 3-D- гала ктопир анозил мочевины и к раствору добавляют 15 r безводного карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин вводят 5 г газообразного азотноватистого ангидрида, перемешивая и охлаждая смесь льдом.

Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,5 г 1-(2-хлорэтил)—

-1-нитрозо-3-(2-пропенил)-3-D-галактопиранозилмочевины в виде желтой карамели .

/До — 13, 1 (C= 1, 1, метанол), При мер26, а) Аналогично примеру 5 а обрабатывают смесь 3,6 r D-галактозы, 1,4 г

2-пропиниламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 4,3 г 1-(2-хлорэтил) - 3- (2- про пи нил) -3-D- гал актопи— ранозилмочевины в виде бесцветной кар амели . б) В смеси 70 мл тетрагидрофурана и 60 мп хлористого метилена растворяют 3,2 г 1- (2-хлорэтил) -3- (2-пропи нил ) -3-Л- гал а кто пи р анозил моче ви ны и к р аст вору доб а вляют 15 г без водного карбоната натрия. Затем в смесь вводят в течение 1 0 мин 5 г газообразного азотноватого ангидрида, осуществляя при этом охлаждение льдом и перемешивание массы. Аналогично примеру 2 осуществляют обработку смеси . В р езул ьт ат е получено 2, 5 г

1- (2-хлорэ тил) -1- нитрозо-3- (2-пропинил) -З-D-гал актопиранозилмочевины в виде бледно-желтого порошка. о -9,2 (С=1,1 метиловый спирт), 90824

17

При мер 27.

>) 3,0 г D-Рибозы, 1,0 г метиламина и 2,5 г 2-хпорэтилизоцианата подвергают обработке, аналогично при меру 1 а. Полу чено 4, 0 г 1- (2- 5

-хлорэтил) -3-метил-3-D-рибофуранозилмочевины в виде бесцветной карамели .

6) В 10 мл муравьиной кислоты растворяют 2 г 1-(2-хлорэтил)-3"

-метил-3-D-рибофуранозиолмочеви ны и к раствору при 0-5ОС в течение I ч при перемешивании постепенно добавляют 1, 1 г нитрит а натрия . Смесь дополнительно выдерживают при этой температуре 1 ч при перемешивании.

После реакции смесь подвергают обработке аналогично примеру 1 б.

Получено 1,4 г 1-(Z-хлорэтил)-1— нит роз о- 3-метил - 3-D-рибофур а ноз ил мочевины в виде желтого порошка. Точка плавления продукта с разложением 57-60 С. о > -35,2 (С=1, 1, метиловый

26 спирт)..

При мер 28. Всмеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 2,7 г 1-(2-хлорэ тил) -3-метил -3-В-рибофур анозилмочевины и затем добавляют 15 r безводного карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин подают 5 г газообразного азотноватого ангидрида, охлаждая при этом смесь л ьдом. С мес ь обрабатывают аналогично примеру 2.

Получено 2,1 г I (2-хлорэтил)-1- 35

-нитрозо-3-метил-3-D-рибофуранозилмочевины в виде желтого порошка.

Точка плавления продукта с разложе нием 57-60 С. Ь 40

î -35,2 (С=1, 1; метанол) .

При мер 29. а) Аналогично примеру 5 а осуществляют обработку 3,0 г В-рибозы, 1,9 г н-бутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 5,0 г 1-(2-хлорэтил) - 3-н-бу тил- 3-D-рибофур анозилмочевины в виде бесцветной карамели . б) В 10 мл муравьиной кислоты растворяют 3,1 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-бу50 гил-3-D-рибофуранозилмочевины и к раствору постепенно в течение 1 ч добавляют 1,5 г нитрита натрия, поддерживая температуру смеси при этом

0-5 С при перемешивании. Смесь допол- 55 нитепьно перемешивают при указанной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции смесь обрабаты7 18 вают аналогично примеру 56. Получено

1, 4 r 1- (2-хлорэтил) "1-нитрозо-3-нбутил-3-0 -зибофчоанозилмочевины в виде желтой каоамели. о y "3,0 (С=1 О, метиловый спирт) .

Пример 30. а) Аналогично примеру 5а обрабатывают 3,6 г D-маннозы, 1,8 г н-бутиламина и 2,5 r хлорэтилизоцианата. Получено 5,3 г 1-(2-хлорэтип)-3-н-бутил-3-0-маннопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В смеси 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл хпористого метилена растворяют 3, 4 r 1- (2-хлорэтил) -3-н-бутил-3-D-маннопиранозилмочевины и затем добавляют 15 r безводного карбонат а натрия . В смесь в течение 10 мин при охлаждении льдом подают 5 г азотноватистого ангидрида. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,9 г 1-(2-хлорэтил)- 1"нитрозо-3-н-бутил-3-D-маннопиранозилмочевины в виде желтой карамели.

Пример 31. В 20 мп муравьиной кислоты раст воря ют 5, 4 r 1" (2-хлорэ тил) -3- н-бутил -3-D-маннопир анозилмочевины и к раствору постепенно в течение 2 ч при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 3,5 г нитрита натрия. К смеси добавляют затем 4Р мл метилового спирта и 30 r безводного карбоната калия. Смесь дополнительно перемешивают в течение 10 мин при охлаждении льдом. После реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 56.

Получено 1,6 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-бутил-3-П-маннопиранозилмочевины в виде желтой карамели.

Q> +33,1 (С=1,2, метанол).

При мер 32. а) Аналогично примеру 5 а осуществляют обработку 3,0 r D-ксилозы;

1,5 г н-пропиламина и 2.5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 4,0 г 1-(2-хлорэтил) -3н-пропил-3- -ксилопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) 9,0 г I-(2-хлорэтилj-3-н-пропил-3-D-êñèëoïèðàíoçèëìî÷åâèíû растворяют в 25 мп муравьиной кислоты и добавляют постепенно в течение 1 ч при перемешивании и 0-5 С 6,0 г нитрита натрия. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение

30 мин. После завершения реакции смесь подвергают обработке аналогично при9082 меру 5 б. В результате полу чено

3,7 r 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-пропил-3-Л-ксило пир анозилмочевины в виде бледно-желтой карамели.

<>+5,8 (C=1 6, метиловый спирт).

При мер 33. В смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористогс метилена растворяют 3,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-D-ксилопира - t0 нозилмочевину и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В полученную смесь в течение

10 мин подводят 5 r газообразного азотноватого ангидрида, при этом смесь охлаждают льдом. Смесь обраба тывают далее аналогично примеру 2.

Получено 2,6 r 1-(2;хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-пропил-3-D-ксилопиранозилмочеви ны в виде желтой карамели. 20 о! +5,8 (С=1,6 метанол) .

Пример 34. а) 3,0 г D-ксилозы, 2,5 г изопропиламина и 2,5 r 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично примеру И

5 а. В результате получено 4,0 г

1- (Z-хлорэтил) -3-иэопропил-3-D-кси, лопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В смеси 80 мл тетрагидрофу- 30 рана и 80 мл хлористого метияена растворяют 3,0 r 1-(2-хлорэтил)-3-и зопропил-3-D-ксилопираноэилмочевины и к раствору добавляют 15 r безводного карбоната натрия. В смесь 5 в течение 10 мин при охлаждении ее льдом вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,5 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо40

-3-D-êñèëîïèðàíoçèëìo÷åâèíû в виде желтого порошка. Точка плавления продукта 1 с разложением) 50-55 С

oL > +22,2 (C=1,0, метанол) .

Пример 35.

a) Аналогично примеру 5, а осуществ-5 ляют обработку 3,0 г 5" арабинозы;

1,5 r н-пропиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. В результате получено

:4, 1 г 1-(2-хлорэтил) -3-и-пропил-3-D-араби нопиранозилмочевины в виде

50 бесцветной карамели.

2) В 25 мл муравьиной кислоты растворяют 9,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-D-apабинопиранозилмоче вины и постепенно в течение ч при перемешивании и 0-5ОC вводят 6,0 г нитрита натрия. Смесь перемешивают при такой же температуре в течение

47 20

30 мин. После завершения реакции повторяют методику примера 5 б .

В результате получено 3,5 r 1-(Z-хпорэ тил ) -1- ни тр озо-3- н- пр опил -3-D-арабинопиранозилмочевины в виде бледно-желтой карамели. о +44,5 (С=1,2, метанол).

Пример 36. В смеси 80 мп тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,0 г 1-(2-хлорэ тип) -3-и-пропил-3-D-араби нопиранозилмочевины и к раствору добавляют

15 r карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин вводят 5 г газообразной четырехокиси азота, охлаждая ее при этом льдом. Последующую обработку смеси осуществляют аналогично при-. меру 2. В результате получено 2,5 г

1- (2-хлорэ тил) — 1- нитрозо-3- н-пропил— — 3-D арабинопиранозилмочевины в виде жел той кар а мели . о(+44, 5 (С=1, 2, метанол) .

Пример 37. а) Аналогично примеру 5 а подвергают обработке смесь 3,0 r D-арабинозы, 2,5 г иэопропиламина и 2,5 r

2-хлорэтилизоцианата. Получено 4,2 г

1- (2-хлор эт ил) - 3-и во пр опил - 3-D- ap абинопираноэилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В смеси 80 мп тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,0 r 1-(2-хлорэтил)-3-изопропил — 3-D-apаби нопир аноз ил моче вив ны и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. Затем в смесь в течение 10 мин вводят 5 г газообразного аэотноватого ангидрида, при э том смес ь охл аждают л ьдом.

Последующую обработку смеси осуществляют аналогично примеру 2. Получено

2, 4 г 1- (2- хлорэ тил) - 1- ни тр озо - 3-и зопропил-3-D-араби нопиранозилмочевины в виде желтой карамели.

oL +64,4 (С=1,0, метанол), При мер 38. а) Аналогично примеру 5 а осуществляют обработку смеси 3,0 r D-арабиноэы, 1,8 г изобутиламина и 2,5 г

2-хлорэтилизоцианата. Получено 4,3 г

1-(2-хлорэтил)-3-изобутил-3-D-арабинопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В смеси 60 мп тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3, 1 r 1-(2-хлорэтил} -3-и зобу тил - 3-D- ap аби нопи р аноэил моче вины и к ней добавляют 15 r безводного ,,карбоната натрия. В смесь в течение

21 90824

10 мин вводят 5 г газообразной четырехокиси азота, при