Способ получения простановых производных или их солей

Способ получения простановых производных или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

g ПАТЕНТУ

Своз Советсннх

Соцналнстнчаскнх

Рес ублнн

< ц923365 (61) ДополнительиыЯ к патенту (22} Заявлено 24.11.78(31) 2690452/23-04 (51) М. Кл.

С 07 С 177/001/

А 61 К 31/557 (2З) Приоритет - (32) 25.11.77

9Вул« ат«х««ы1 кеноет

CCCP

«а а«лен «абрете««В

«етхрит«1 (31) Р2753244.1 (33) ФРГ

Опубликовано 23.04.82.бюллетень ¹ 15 г

Дата опубликования описания 23.04.82. (И) УЙК 547.714. .71.07(088.8) Иностранцы

Хельмут Форбрюгген, Вернер Скубалла, Берндтp

Вольфганг потерт, лпаф логе, Бернд ер il Герда ианне1онанн (ФРГ) i;:

Ф

1 .Иностранная фирма

"1перинг АГ" (ФРГ) (72) Авторы изобретения (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСТАНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ОН

C00R 511и

У к:

Изобретение относится к способу получения простановых производных общей формулы I в сов см

А- Ж-Э- R-р(.-2 °

R где Й вЂ” гидроксил, низший алкоксил или группа -NHR ., Й4 - низший алканоил или низший апкилсульфонил;

 — линейная апкиленовая группа с 1-5 атомами углерода, А — этилен, цис- или трансвинилеир или группа -CBC-;

W — свободная или замешенная сГ1-с 4 ацилом оксиметиленовая группа, или свободная или эамеще@1ая С -С ацилом группа. -С - причем гид- 01 роксил может находиться в

4-или Ь-положении, 2

0 и Е -- вместе означают прямую связь. или 0-линейная или разветвленная алкиленовая гфуп« па с 1-5 атомамн углерода;

- Š— кислород или прямая связь;

Rf1 — низший алкил или Феиил;

К вЂ” свободная или замещенная

С -С+ ацилом гидроксильная группа.

1в или их солей, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения производных 5-галоген-6,96.-оксидо простагландина, РЯ р заключающийся в том, 1а что соединение общей Формулы

КО, ОИ где и —. водород или апкил, обрабатывают йодом в пиридине или

Й-бромсукциниввщом в хлористом метилене (1). асов н

О (11 )

А-3Ч вЂ” В -Е-В

t где К.1, К, R>A, В, D, Е и W имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (IП ) RgSOgllC0 ° где R g - хлор или бром, при температуре от -70 до 0 С, и затем с тре0 тичным амином и, в случае необходимости подвергают щелочному гидролизу для получения соединений общей формулы (f), где К> — гидроксил, которые, в случае необходимости, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (IV) КДСО, где R — низший алка35 ноил или низший алкилсульфонил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Соединения общей формулы <,! ) понижают кровяное -давление и тормозят агрегацию тромбоцитов.

ll р и м е р l. Сложный метиловый эфир 5-циано-простациклин-11,1545

-диацетата.

К раствору иэ 320 мг сложного метилового эфира простациклин-11, l5-диацетата в 4,2 мп абсолютного эфира прикапывают при минус 70оС

3,55 мл раствора хлорсульфонилизоцианата (получение: растворяют 2,3мл. хлорсульфонилизоцианата в 50 мп абс. эфира), медленно нагревают до

00С и прикалывают 3,55 мп раствора триэтиламина (получение: 100,2 мг триэтилЪмина растворяют в 5 мл метиленхлорида). Перемешивают 1 ч при

О С, 15 мин при 20ОO, выливают на

3 92336

Однако способ получения производ. ных простановой кислоты общей формулы (1) или их солей, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов, не известен.

Цель изобретения — получение новых фармакологически активных производных простановой кислоты общей формулы (1) или их солей.

Поставленная цель достигается способом получения производных простановой кислоты общей формулы (1) или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы П

5 4 смесь, состоящую из раствора бикарбоната натрия и ледяной воды, экстрагируют трижды эфиром, встряхивают органический экстракт дважды с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После очистки с помощью препаративной тонкослойной хроматографии ПТХ (силикагель, эфир) получают 60 мг соединения (указано в названии) в виде бесцветного масла.

HK (СНС Eg) см 4 2959; 2930; 2860;

2203; 1730; 1650; 1372, 1245, 970.

Исходное вещество получают следующим образом.

l а. Сложный метиловый эфир 5,6—.гидридо-5-йод-пр ос тациклина.

К смеси, состоящей из 2,16 г сложного метилового эфира простагландина — Fgg, 5,4 г бикарбоната натрия, 50 мп эфира и 90 мл воды, прикапывают при перемешивании при 0 С в течение 3 ч 65,2 мп 2,57.-ного эфирного раствора йода. Через 22 ч при

0 С разбавляют эфиром, встряхивают о с разбавленным раствором тиосульфата натрия, промывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После

C фильтрования через силикагель в смеси эфира с этиловым эфиром уксусной кислоты (1: 1) получают 2,8! г соединения в виде бесцветного масла.

ИК (СНС Qg), см 1: 3600; 3400;

2932; 1 730; 9 75.

lб. Сложный метиловый эфир 5,6-дигидро-5-йод-простациклин-11,15-диацетата.

Растворяют 400 мг соединения, полученного согласно примеру !а, в

0,8 мп ангидрида уксусной кислоты и

3 мл пиридина и оставляют стоять в течение 18 ч при комнатной температуре-. После:упаривания в вакууме получают 467 мг согласно данным тонкослойной хроматографии диацетата в форме бесцветного масла.

ИК (СНСRy), cM 2958", 2948; 2860;

l 732; 245; 976.

lв. Сложный метиловый эфир простациклин- I l, 15-диацетата.

К раствору иэ 200 мг диацетата, полученного согласно примеру I б, в 2 мп бензола прибавляют 1 мл диазабицикло 4,3,0}-нон-5-она (Д!!Н) и перемешивают 20 ч при 40 С в сре-.

0 де аргона. Разбавляют эфиром, встряхивают трижды с ледяной водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме при 20 С. Ыри этом по5 92336 лучают маслянистое (указано в названии) соединение, которое применяют без дальнейшей очистки.

Пример 2 ° Сложный метиловый эфир 5-циано-простациклина. 5

250 .мг соединения, полученного по примеру I, !50 мг карбоната калия и

10 ил метанола перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре в среде аргона. Затем разбавляют зфи !О ром, проиавают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме прн 25 С.

HK (СНС3 g) си Ь 3600; 3430, 2937;

2860; 2212; 1650; 972. 13

Пример 3. 5-Циано»простациклин.

К раствору из 25 иг соединения, .полученного согласно примеру 2, 1,5 мп метанола прибавляют 0,25 мп !) н. раствора едкого натра и перемешивают в течение 4 ч при 25 С в среде аргона. Затем концентрируют в вакууме, обрабатывают 3 мп рассола и ра-створ с помощью 0,5Х-ной лимонной кислоты доводят до рН 7. Экстрагируют . четырежды метиленхлоридом, встряхиваот органйческий экстракт один раз с рассолом, сушат сульфатом иагния и упаривают в вакууме. При этом полу- чаот 22 иг согласно данным ТХ, (указано в названии) соединения в виде масла,.которое при хранении при минус 20 С кристаллизуется.

ИК (СНСВ ), си ": 3600; 2930; 2862>

22)1; 1710; 1650 973.

П р и м е.р 4. Сложный метиловый эфир 5-циано-15-метил-простациклин-11, 15-диацетата.

К раствору из 644 мг сложного метилового эфира )5-метил-йростациклин- 11,)5-диацетата в 9 мп абс. эфира прикалывают при минус 70 С 7,2 мп раствора хлорсуль Ьонилизоцианата (получение . растворяют 2,3 мп хлорсульфонилизоцнаната в 50 ип абс. эфира), нагревают медленно до ОоС и прикалывают 7,2 мп раствора триэтилаиина (получение: 200 мг триэтиламииа в 10 мп метиленхлорида) . Перемешивают

) ч при ОС, 15 мин при 20 С, выливают на охлажденный льдом раствор бикарбоната натрия, экстрагируют трижды эфиром, встряхиваот органический экстракт дваждЫ с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривавт в вакууме. После очистки с помощью ПТХ (эфир) получают 135 иг (указано в названии) соединенйа в виде бесцветного масла.

5 6

ИК (СНС ty), см-s, 2" 60; 2930; 2203)

1730, )650) )245, 972.

Исходное вещество для (указано в названии) соединения получают следукщйм образои.

4а. Сложный метиловый эфир 5,6-дигидро- 5-йод-15-метил-простацикпина.

К смеси, состоящещ иэ !,) г слоиного эфира 15-метил-цростагландина2,7 г бикарбоната натрия, 30 мн эфира и 50 мп воды, прикаливевт при перемешивании при О С в течение

3 ч 33 мп 2,5Х-иый эфирный раствор йода. Через 23 ч нрш 0 С разбавляют эфиром, встряхивают с раствором тиосульфата натрия, просеивают водой до нейтралъной реакции, сушат сульфатом магния и упаривавт в вакууме. После фильтрования через силикагель в .смеси эфира с этиловыи эфиром уксусной кислоты (1: 1) лолучавт 1, 35 г (указано в названии) соединения в виде масла.

ИК (СНС1 ), см: 3600; 3400; )730;

976.

4б. Сложный метиловый эфир 5,6-ди гидро-5-йод-15-метил-простациклин-ll,)5-диацетата.

Растворяют 1,3 r соединения, полученного согласно прииеру 4а, в

12 ил пиридина и 3 ип ангидрида уксусной кислоты, прибавляют )00 мг

4-диметиламинопиридина и .оставляют стоять в течение 16 ч при 25аС. Затем упаривавт в вакууие и фильтруют остаток через силикагель в смеси пентана с эфиром (8:2) и получают

l,41 г(указано в названии) соединения в виде бесцветного масла, HK (СНСEy), см: 2960; 2360; 1733;

1245; 976 °

4в. Сложный метиловый эфир 15-метил-пр ос тациклин-1!, 1 5-диацетата.

Смесь, состоящую иэ 600 иг диацетата, полученного согласно примеру

4б, 6 мп бензола и 3 ип ДБН, перемешивают в течение 20 ч при 45 С в среде аргона. Затеи разбавляют эфиром, встряхивают трижды с ледяной водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме .при 20ОС.

llолучают маслянистое (указано в на- . звании.) соедийение, которое применяют беэ дальнейшей очистки.

П р и и е р 5. 5-.Циано-15-иетил-простйциклин, К раствору иэ 100 мг соединения,,папучфйного согласно примеру 4 ° .,в

923365

$$ б щ метанола прибавляют ип 2н, раствора едкого натра и перемешивают

s течение 5 ч при 25 С в среде аргона. Затем концентрируют в вакууме, обрабатывают 5 мл рассола, с помощью

0 5Х-ной лимонной кислоты устанавливают рН 7 и экстрагируют четырежды метиленхлоридом, встряхивают органический экстракт один раз с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают путем Фьультрования через силикагель в смеси метиленхлорида с изопропанолом (85:15). Получают 56 r (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

ИК (СНСЙ3}, см 3600) 3300) 2930)

2862; 22)0; 1712; 1650, 974.

Пример 6. Сложный метиловый эфир 5-циано-)6, 16-диметил-проста» циклин-!1, 15-диацетата.

К раствору из 320 мг сложного метилового эфира 16,16-диметил-простациклин-)1, 15-диацетата в 4,5 мл эфира прикалывают при минус 70оС 3,5 мп раствора хлорсульфонилизоцианата (получение: согласно примеру 1), нагревают медленно до О С и прикапывают 3,5 мп раствора триэтиламина (получение: пример 1), Перемешивают

I ч при О С, 15 мин при 20 С, выливают на охлажденный- льдом раствор бикарбоната натрия, экстрагируют трижды эфиром, встряхивают органический экстракт дважды с рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После очистки с помощью

ПТХ (эфир) получают 72 мп (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

HII (СНСЙ ), см";. 2960) 2930; 2204;

1732, 1650, 1245, 972. Исходное вещество для (указанного в названии) соединения получают следующим образом. ба. Сложный метиловый .эфир 5,6-дигидро-lб,lб-диметил-б-йод-простациклина.

Аналогично примеру Ia получают из 1,2 г сложного метилового эфира

16, 16-диметил-простагландина-F I, 5 ã (указана в названии) соединения в виде масла.

ИК (CHCKQ, cM: 3600; 3400; 1730;

975. бб. Сложный метиловый эфир 5,6-ди гидр о-16, 16-диметил-5-йод-простациклин-11,15"диацетата.

Раствор из 820 мг диола, полученного по примеру ба, в 6 мп пиридина и 1,5 мл ангидрида уксусной кислоты оставляют стоять в течение !

8 ч при комнатной температуре, упаривают в вакууме и Фильтруют в смеси пентана с эфиром (1:!) через силикагель. Получают 800 мг (указано в названии) соединения в виде бес)O цветного масла.

HK (CHC Ey), см: 2900; 2948; 1732;

1245; 975. бс. Слабый метиловый эфир 16,16-диметил-простациклин-!1,15-диацетата»

)5 Аналогично примеру ls получают из

800 мг диацетата, полученного согласно примеру бб, и 4 мл ДБН (указано в названии) соединения в виде масла

Пример 7. 5-циано-lá,lá-диуф метил-простациклин.

К раствору из 400 мг соединения, полученного согласно примеру 6, в

25 мп метанола прибавляют 4 мп 2н. раствора едкого натра и перемешивают д в течение б ч при 25 С в среде аргона: Затем концентрируют в вакууме, обрабатывают 15 мп рассола, устанавг ливают с помощью I X-ной лимонной кислоты рН 7 и.экстрагируют четырежды метиленхлоридом. Встряхивают органические экстракты один раз с рас.солом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают путем фильтрования через силикагель (метйленхлорид изопропанол

SS:15). Получают 240 мг (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

ИК (CHC3g), см1: 3600; 3300; 2930;

2860; 2210; 1710; 1650; 975.

Пример 8. Сложный метиловый эфир 5»циано-16-метил-простацикпин-) l ° 15-диацетата.

К раствору из 1,3 г сложного ме45 типового эфира 16-метилпростациклин-I1,15-диацетата в 18 мп абс. эфира прикапывают при минус 70 С 14,4 мл раствора хлорсульфонилизоцианата (получение: растворяют 2,3 мл хлор$0 сульфонилизоцианата в 50 мп абс ° эфира), медленно нагревают до 0оС в течение 30 мин и прикапывают

14 ° 4 мл раствора триэтиламина (получение: 400 мг триэтиламина в 20 мп метиленхлорида), Перемешивают один час при О С, 15 мин при 20 С, выливают на охлажденный льдом раствор бикарбоната натрия, экстрагируют трижды эфиром, встряхивают органн923365

10 ческие экстракты дважды с рассолом, сушат сульфатом магния н упаривают в вакууме. После очистки с помошью IITX (эфир) получают 290 мг (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

ИК,(CHCPy), cM: 2960; 2932; 2203;

1730; 1650; 1260; 972.

Исходное вещество для указанного в названии соединения получают 10 следующим образом.

8а. Сложяяй метиловый эфир 5,6-дигидро-5-йод-)б-метил-простацикли. на.

Анапогично примеру la получают из 4,3 г сложного метилового эфира

lб-метил-простагландина-F 5,6 r (указано в названии) соединения в ви-. де бесцветного масла.

ИК (СНСВ ), см- 1 3600; 3400;. 2930;

1732.; 975.

8б. Сложный метиловый эфир 5,6-ди гидр о-5-йод-16-метил-п)) ос таци клин-)l,l5-диацетата.

Растворяют 5,5) г соединения, полученного согласно примеру 8а, в

30 мл пиридина и 8 мл ангидрида ук» сусной кислоты и оставляют стоять в течение 18 ч при 25оС. После упаривания в вакууме и фильтрования,. через силикагель (понтан: эфир 7:3) получают 6 г (указано в, названии) соединения в виде бесцветного масла.

ИК (СНСВ3), cM 2960 2950 2860

1730; 1245; 975.

8в. Сложный метиловый эфир 16-метил-простациклин-11,15-диацетата.

Смесь нз 3 r соединения, полученного согласно примеру 8б, 30 мп бензола и 15 .мп ДБН. перемешивают в тео 40 чение 20 ч при 45 С в среде аргона, разбавляют эфиром встряхивают четырежды с лядяной водой, сушат сульфатом натрия н концентрируют в вакууме при 20ОС. Получают маслянистое (указано в названии) соединение, 45 которое применяют без дальнейшей очистки.

Пример 9. 5-Циано-16-метил-простациклин.

К раствору из I г соединения, полу- ® ченного согласно примеру 8, в 50 мп метанола прибавляют 10 мл 2н. раствора едкого натра и перемешивают в течение 7 ч при 25 С в среде аргона. Затем концентрируют в вакууме, обрабатывают 50 мп рассола, " помо, щью IX-ной лимонной кислоты дово дят величину рН до 7 н четырежды экстрагируют метнленхлоридом. Встряхивают органические экстракты один раз с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После фильтрования сырого продукта через силикагель получают с помощью смеси метнленхлорнда и нзопропанола (85:15) 590 мг (указа" но в названии) соединения в виде .бесцветного масла.

ИК (СНСКC)) см: 3600; 3300, 2933;

2860; 2210; 17lO; 1650; 976.

Пример 10 Сложный метиловый эфир 5-циано-)6-фенил-17,18,19, 20-тетранор-простацикпин-ll 15-диацетата.

К раствору из 300 мг сложного метилового эфира lб-фенил-)7,18,19, 20-тетранор-простациклин-11 !5-диаt цетата в 4 мп эфира прикапывают при минус 70 С 3,4 мп раствора хлорсульо фонилизоцианата (получение; по примеру 1), нагревают в течение 30 мин до ОоС и прикапывают 3,4 мп раство,ра триэтиламнна в метиленхлориде (получение: по примеру 1). Перемешивают один час при ОоС, )5 жи при

20 С, выливают на охпажденвый льдом раствор бикарбоната натрия, экстрагируют эфиром, промывают экстракт рассолом до нейтральной реакции, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После очистки с помощью ПТХ (эфир) получают 80 мг (указано в названии) соединения в виде масла.

ИК (CHCPg), см : 2960; 2205; 1733, 165); 1602; )245; 974 °

Исходное вещество для (указано выme в названии) соединения получают следукицим образом, IOa. Сложный метиловый эфир 5,6-дигидро- 5-йод-)б-фенил-)7,18,19,20-тетранор-простациклина.

Аналогично примеру Iа получают из сложного метилового эфира )6- фенил-)7,IS,I9,20-тетранор-простагландина-Fq ),38 r (указано в названии)

gоединения в виде бесцветного масла.

ИК (СНСФg), см ". 3600; 3410; 17321

1602; 9 75;

10б. Сложный метиловый эфир 5,6-ди гидро-5-йод-16-фенил-1 7, 18, 19, 20-тетранор- ростациклин-)1, 15-диацетата.

Раствор из 1,2 r диола, пояученного согласно примеру 10а, в 9 мп пиридина и 2,4 мп ангидрида уксусной кислоты оста)1пяют стоять в течение

)8 ч при комнатной температуре. Затем упаривают в вакууме и фильтруют

ll 9233 остаток с помощью смеси пентан: эфир (1:)) через снликагель. При этом получают 1,3) г (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла, S

ИК (CHCR3), см : 2958; 2950; 1732;

)602; 1245) 976.

10в. Сло кный метиловый эфир )6-

-Фенил-)7,18,19,20-тетранор«простациклин-!),)5-диацетата.

Аналогично примеру )в получают из 1,25 г диацетата, полученного согласно примеру 10á, и 6 мл ДБ)! маслянистое (указано в названии) соединение, которое в качестве сырья применяют в дальнейшем.

Пример 11. 5-Циано-16-фенил-17,18,)9,20-тетранор-простациклин.

К раствору Hs 610 иг соединения, полученного согласно примеру 10, в 28 wt метанола прибавляют 6 мл

2н. раствора едкого катре и переме« шивают в течение 6 ч при 25 С в среде аргона. Затем концентрируют в вакууме,. обрабатывают 15 мк рассола, устанавливают с помов)ью )X-soro раствора лимонной кислоты рН 7 и четыревды экстрагируют метиленхлоридои. Встряхивают органические экстракты один раэ с pacconoN, сушат сульфатом магния и упаривают в ва" кууме. После очистки сырого продукта с помощью фильтрования через екпикагель (метиленхлорид» изопропанол 9:)) получают 390 мг (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

ИК,(CHCf3)g си 1: 3600; 3310; 2930, 2860; 22) 2 ° l 712; 1650э 1602» 976 °

Пример .12". Слокный метиловый эфир 5-циано-13,! 4-дигндро-) 6-иетил-простациклин- l l, )5-диацетата.

К раствору из 1,15 г 13,14 дигид- . ро- l 6-метиловый эфир-прос тациклин-метил-ll,)5-диацетата в )5 wi абс.

I эфира прикалывают при минус 70ОС

13 мл раствора хлорсульфонклиэоци.аната (получение: по примеру 1), на- гревают в течение 30 мин до ОоС, при- S4 капывают ) 3 мл раствора триэтилаиина в иетиленхлориде (си.пример 1), перемешивают 1 ч при ОоС, выливают в охлалденный льдом раствор бикарбоната натрия и экстрагируют эфиром.

Экстракт промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упарнвают в ваку- уме при 25 С. Путем )ПХ (эфир) полу65 )2 чают 300 мг (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

HK (СНС З), см 2960; 2932; 2203;

1730; 1650; 1250.

12а. Слокный метиловый эфир 5,6-дигидро-)3,14-дигидро-5-йод-)6-ме тил-простациклина.

Аналогично примеру la получают из

2,1 г сложного )3,)4-дигидро-lб-метил-простагландина-Г,) 2,6 г (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

ИК (CHCR3), cM: 3600; 3400; 2930;

1 730, 12б. Слоаюаай метиловый эфир 5,6-,цигидро-.)3, 14-5-йод-16-метилпростациклин-11,15-диацетата.

Аналогично примеру lб получают из 2,5 r диола, полученного согласно примеру 12а, после хроматографии

2, 7 r (указано в названии) соединения в виде масла.

ИК (СИС f3), см 2958; 2950; 2855;; !

732; )245.

»

12в. Слокйый иетиловый эфир 13, 14-дигидро- l б-иетид-,простациклин- l 1, l5-диацетата, Аналогично примеру !в получают из

2 r соединенйя, полученного согласно примеру 12б, н 30 мк ДВН.(указано в названий) соединение, которое в качестве сырья применяют в дальнейшеи.

П р и и е р )3. 5-Циана-13, 14дигидро )6-иатип-йростацикяин

Аналогично примеру 5 шщучают из

250 мг соедвкеаия; полученного согласно примеру 12 ° и .2,5 мп 2н. ра" . створа едкого катре в.5 мл метанола

)45 xi (указано в наэванни) соединения в вцде бесцветного масла.

ИХ (СНСВф> св) ": 3600; 3300; 2930;

2862; 2212; 17)0.

Пример. )4» 5 Циано-))-метансульфонил-простациклин-карбоксамид.

377 ил 5-циако-простациклика (палучение: tto примеру 3), 3 ил пиридина и 1 мл ангидрида уксусной ки- . слоты оставляют стоять в течение .)6 ч при комнатной температуре и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл абс..ацетонитрила, прибавляют 120 мг триэтилаиина и смешивают с раствором из. 150 мг метилсульфонилизоциаката в 8 мл ацетокитрила.

Перемешивают в течение 4 ч при 20 С, концентрируют в вакууме, смешивают с 10 мл воды, доводят с помощью

IX-ного раствора лимонной кислогы

13 92336 величину рН до 7 и экстрагируют эфи-. ром. Встряхивают органический экстракт с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После очистки с помощью ПТХ (эфир) получают 340 мг метансульфонилкарбоксамида. Для отщепления защитных ацетатных групп растворяют в 10 мл ме-.. танола, смешиват с 240 мг карбоната калия и перемешивают в течение 3 ч to о при 20 С в среде аргона. Затем разбавляют рассолом, устанавливают с помощью 17.-ного раствора лимонной кислоты рН 7, экстрагируют метиленхлоридом, встряхивают экстракты с 15 рассолом, сушат róëüôàòîì магния и упаривают в вакууме.

После фильтрования через силикагель в смеси метиленхлорида с изопропанолом (9:1) получают 203 мг (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

HK (CHC E)), см ": 3400; 2935; 2865;

2211; 1720; 1650; 1340; 975.

П р и и е р 15. 5-Циано-16-ме- -у5 тип-М-метансульфонил-простациклин-карбоксамид.

Аналогично примеру 14 получают из 250 мг 5-циано-lб-метил-проста-. циклина 173 мг (указано в названии) соединения в виде масла.

HK (СНСЙ y) см : 3400; 2940; 2865;

2210; 1718; 1650; 972.

Пример 16. 5-Циано-М-ацетил-простациклин-карбоксамид.

190 мг 5-циано-простациклина (см. пример 3), 1,5 мл пиридина и 0,5 мп ангидрида уксусной кислоты оставляют стоять в течение .!6 ч при комнатной температуре и затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 6 мп ацетонитрипа, прибавляют раствор из 75 мг триэтипамина в 6 мл ацетонитрила и при 0 С, смешивают с раствором из 55 мг ацетилизоцианата

45 в 6 мл ацетонитрипа. Перемешивают в течение 2 ч при 20 С, концентрируют о в вакууме, смешивают с 10 мл воды, доводят с помощью 1Х-ного раствора лимонной кислоты рН до 7 и экстраги50 руют эфиром. Встряхивают экстракт с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После очистки с помощью ПТХ (эфир: neman 7:3) получают 160 мг ацетилкарбоксамида.

Для отщепления защитных ацетатных групп растворяют в 5 мл метанола, смешивают с 105 мг карбоната калия и перемешивают н течение 3 ч при

5 )4

20 С в среде аргона. Затем разбавля. ют рассолом, доводят с помощью I Õ-нс .

ro раствора лимонной кислоты смесь до рН 7, экстрагируют метиленхлоридом, встряхивают экстракт с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После фильтрования через силикагель (метиленхлорид: изопропанол 9:1) получают 105 мг (указано в названии) соединения в виде масла.

ИК (CHCRQ, см ": 3600; 3400, 29601

2210 ; 1733; 1705, 1650, 973.

Пример 17. 5-Циано-15-метил-М-ацетил-простациклин — карбоксами 1.

Аналогично примеру 16 йошучают из 225 мг 5-циано-15-метил-простациклина (см. пример 5) 152 мг (указано в названии) соединения в виде масла.

ИК (СНС Й ), см . 3600; 3400; 2955, 2212; 1733; 1706; 1650; 973.

Пример 18. 5-Циано-16 16-ди метил-II-ацетил-прос тациклин-карбоксамид.

Аналогично примеру 16 получают из 1 70 мг 5-циано-16-16-диметил-прост ациклина (см. пример 7) 95 мг { указано в названии) соединения в виде масла.

ИК (CHC Rg), см: 3600; 3410, 2960;

2210; 1732; I 705, 1650; 9 76.

Пример 19. 5-Циано-1б-метил-II-ацетил-пр ос таци клин-карбо кс a q мид

Аналогично примеру 16 получают из 152 мг 5-циано-16-метилпростациклина (см. пример 9) 102 мг (указа» но в названии) соединения в виде масла.

ИК (СНС ty), см: 3600; 3410; 2955;

2210; 735; 1708; 1650; 974.

Пример 20. 5-Пиано-Н-ацетил- l б-фенил-17, 18, 19,20-тетранор-пр ос тациклин-карбокс амид.

Аналогично примеру 16 получают из 165 мг 5-циано-lб-фенил-17,IS, 19,20-тетранор-проетациклина 100 мг (указано в названии) соединения в виде бесцветного масла.

ИК (СНСВ g), см ": 3600; 3400; 2945;

2212-, 1734; 1708; 1650; 1602; 975.

П р и и е р 21 5-Циано-13,14-дигидро-16-метил"4Ч-ацетил-простациклин-карбоксамид.

Аналогично примеру 16 получают из 95 мг 5-циано-l3,14-дигидро-lб-метил- простациклина 57 мг {указано в названии) соединения в виде масла, 15 923365 16

ИК (CHC В3), сьев : 3600; 3400; 2955; 0 и Е вместе означают прямую связь или

2210; 734; 1706; 1650. 0 - линейная или разветвленная

Пример 22. Трис- (оксиметил)- алкиленовая группа с 1-5

-аминометановая соль 5-циано-про- атомами углерода; стациклина. 5 Š— кислород или прямая связь;

K раствору из !90 мг 5-циано-npo- Rg - низший алкил или фенил, стациклина в 7 мл ацетонитрила при" R — свободная или эамещенная бавляют при 80 С при перемешивании о

С -С ацилом гидроксильная раствор 60 мг трис-(оксиметил)-амигруппа; ф нометана в 0,2 мл воды, перемешивают !О или их солей о т л и ч а ю щ и й—

У в течение 16 ч при комнатной темпе- с я тем, что соединение общей формуратуре. Получают после удаления растворителя 185 мг (указано в названии) соединения. в сов н

А-Ж-П-Б-Я э

Формула изобретения

Способ получения простановых производных общей формулы

ЯСОВ Я

Л- N-Ý-E-R

2 где R.,l К.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

40 1. Tomoskozi et aE. А S1mpEe

Synthes s of PGlr. Tetrahedron Lett.

1977, 2627.

Составитель Т.Левашова

Редактор Н.Гунько Tgxpep, И.Гайду Корректор С,Шекмар

Заказ 2626/79 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1!3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

В5 гидроксил, низший алкоксил или группа -МНК низший алканоил или низший алкилсульфонил, — линейная алкиленовая группа с 1-5 атомами углерода„ зтилен, цис- или транс-винилен или группа C=C; — свободная или замещенная

С -С у ацилом оксиметилено— вая группа или свободная или замешенная С, -С4 ацилом группа — С вЂ” причем гидСН

+ ОН роксил.мо,кет находиться в б-- или P -ïîëoæåíèè, где R, R>, Rg. А, В, О, ЕиЧ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы и R S+NCO,где

25 К g - хлор или бром при температуре от минус 70 С до 0 С и затем с треh тичным амином и в случае необходимости подвергают щелочному гидролиэу

r для получения соединений общей форзо мулы (1), где R g — гидроксил, которые в случае необходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV К,1МСО, где К, — низший,алканоип или низший алкилсульфонил, с последующим выделением целевого продукта;в свободном виде: или в виде соли.