Способ получения кортикоидов

Способ получения кортикоидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП КСАН ИЕ изоьеитен ия

К ЙАУЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту

Сеоэ Соеетскнк

Соцналнстнческн» т аснублнк

<»>927123 (51) М. Кл.

3 (32) Заявлено 11.12. 79 (21) 2715602/

/2853126/23-04 (23) Приоритет 25. 01. 79(32) 25. 01. 78 (3» Р2803661.6 (331 ф, „

19 12 78

Р2855465.6

Опубликовано 07.05,82.ÁþëëåT Hü %17

С 07 J 5/00//

А 61 К 31/57

)ееудерствипвй кенетет

СССР

IIo аеяаи ятееретеяяВ н еткрытя» (- @) УД 547.689.

-6.07(088.8) Дата опубликования описания 09.

Иностранцы

Эрнст Шеттле, Альфред Вебер, Марио Кеннеке, Хельмут Даль, Йоахим-фридрих Капп, Ханс Вендт, Клаус Аннен, Хенри Лаурент и Рудольф Вихерт (фРГ) Иностранная фирма

"Шеринг АГ"

ФРГ (72) Авторы изобретения (т т) Заявитель а (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОИДОВ

Цель изобретения " расширение средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достигается G0oco

g собом получения новых кортикоидов общей формулы 1, в которой = ——

У, 2, Ч, R „ и R обладают вышеуказанными значениями, основанным на извест" ной реакции присоединения галоида или хлорноватистой кислоты к двойной связи (? ) и заключающимся в том, что к

9,11-дегидростероиду общей формулы

1 4В 2

C-О

ОСн20В1 где — — — - простая или двойная связь;

У - водород; 1б

2 - хлор;

Ч - P-оксиметилен, Ге-хлорметилен;.

R. -, прерываемый атомом кисло1 рода С > - -С8- алкил; ЯО

К0 - водород, фтор, хлор или

С -С -ацилокси.

Известно, что кортикостероиды обладают выраженным антивоспалительным действием (11. И

СНзв2

С=О

-- QC1igQRg

Изобретение относится к способу получения новых кортикоидов общей формулы где --- R и R имеют укаэанные

У значения

Э 92712 присоединяют хлор или хлорноватистую кислоту и выделяют целевой продукт.

Пример 1. 5,0 г 21-ацетокси- 17d.-метоксиме гокси-4,9(11)-прегнадиен"3,20-диона суспендируют в 50 мл о 5 тетрагидрофурана и при 20 С смешивают с 20,56 мл 1 н. раствора перхлорной кислоты и 2,78 г N-хлорсукцинимида. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч, при этом добавляют еще

3,52 мл 703-ной перхлорной кислоты.

Реакционную смесь высаживают в растворе из 5,14 г сульфита натрия и

350 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и влажные кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанол-вода. Получают 1,5 r

21-ацетокси-9d.-хлор- 111-окси- 17d.-метоксиметокси-4-прегнен-3,20-диона, который после кристаллизации из этилацетата и ацетона плавится при 189192 С.

Пример 2. а). Суспензию

6,0 r 21-ацетокси-ljcL-окси-1,4,9-прегнатриен-3,20-диона в 46 мл безводного ацетонитрила смешивают с 11,5 мл метоксиэтоксиметилхлорида и 11,5 мл диизопропилэтиламина и перемешивают в течение 7,5 ч при 30 С, После высао зо живания в ледяной воде выделенныи осадок растворяют в метиленхлориде, промывают водой и сушат, после чего растворитель отгоняют. Очистку реакционного продукта производят хроматографией на 800 r силикагеля в системе этилацетат-гексан (О-301 этилацетата) ° Получают 4,9 r 21-ацетокси-17cL-(1,3,б-триоксагептил)1,4,9-

-прегнатриен-3,20-диона, т.пл. 140 С. в), Раствор 1,0 г 21-ацетокси4О

-17d; (1,3,б-триоксагептил) 1,4,9-прегнатриен-3,20-диона в 10 мл диоксана смешивают с 900 мг й"хлорсукцинимида и 5 мл 103-ной перхлорной кислоты.

Перемешивают 3,5 ч при комнатной тем- 15 пературе и выливают на смесь ледяная вада - поваренная соль - бисульфит натрия. Осадок отфильтровывают,растворяют в метиленхлориде, промывают водой и после высушивания над сульфатом натрия растворитель отгоняют. Сырой продукт очищают хроматографией на

100 r силикагеля в системе метиленхлорид-ацетон (0-153 ацетона). Получают 760 мг 21-ацетокси-9с(.-хлор-11(3"окси-17с -(1,3,6-.триоксагептил)- 1,4-прегнадиен-3,20-диона, т,пл. 204 С, о а также 180 мг 21-ацетокси-93.,11Р-ди3 4 хлор-1 7с - (1, 3,6- триокса гептил ) -1, 4- пре гнадиен" 3, 20-диона, т. пл ° 148 С.

Пример 3. а). 4,0 г 21 -ацет" окси-173.-окси-1,4,9-прегнатриен-3, 20-диона растворяют в 28 мл безводного метиленхлорида и 18 мл формальдегиддиметилацеталя, смешивают с добавляемой порциями смесью из 6,0 г кизель" гура и 3,0 r полупятиокиси фосфора и перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. Осадок фильтруют и экстрагируют еще раз метиленхлоридом, который содержит 3-53 триэтиламина. Сырой продукт очищают хроматографией на 750 г силикагеля в системе метиленхлорид-ацетон (О- 12/ ацетона).

Получают 3,3 г 21-ацетокси-17с .-метоксиметокси- 1,4,9-прегнатрйен-3,20диона, т.пл. 160оC.

Ь). 1,6 г 21-ацетокси-17d.-метоксиметокси-1,4,9-прегнатриен-3,20-диона растворяют в 16 мл диоксана и смешивают с 1,5 r N-хлорсукцинимида. После добавления порциями 8 мл l03-ной водной перхлорной кислоты реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и выливают на насыщенный раствор поваренной соли и бисульфита натрия в ледяной воде.

Осадок отфильтровывают, сырой продукт очищают хроматографией на 175 г силикагеля в системе метиленхлоридацетон (О-123 ацетона). Получают

1, 1 г 21-ацетокси-9d. †õë- 11Р-окси-17 -метоксиметокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 224 С, и 250 мг

21-ацетокси-9Д„ 11Р-дихлор-1jd. †метоксиметокси- 1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 162 С.

Пример 4. а). 3,2 r трис(трифенилфосфин (родий (1)-хлорида раствояют в смеси из 100 мл метанола и

00 мл бензола и предварительно гид-! рируют в течение 6,5 ч при нормальном давлении. Раствор упаривают на ротационном испарителе и остаток очищают хроматографией на 400 r силикагеля в системе метиленхлдрид-ацетон (О-123 ацетона). Получают 2,1 r

21-ацетокси-17cL-метоксиметокси-4,9-прегнадиен-3,20-диона.

b) Аналогично примеру 3р 1,1 г

21-ацетокси- 17cL-метоксиметокси-4,9-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают с N-хлорсукцинимидом и перхлорной кислотой. После очистки выделяют 430 мг

21-ацетокси-9ñ(. †хл-11Р-окси-17с .—

-метоксиметокси-4-прегнен-3,20-диона, т.пл. 195 С.

9271

Пример 6. а) ° 3,0 г 21-фтор-17докси-1,4,9-пре гнатриен-3, 20-диона аналогично примеру Зс1 обрабатываег 14 мл формальдегиддиметилацеталя.

Сырой продукт очищают хроматографией на 450 г силикагеля в системе метиленхлорид-ацетон (О-Sь ацетона ).Получают

1,5 г 21-фтор- 17d.-метоксиметокси- 1,4,9-прегнатриен-3,20-диона.

b). В условиях примера ЗЬ 500 мг

21-фтор-17d-метоксиметокси-1,4,9-прегнатриен-3,20-диона обрабатывают М-хлорсукцинимидом и перхлорной кисло«зз той. После описанной выше методики переработки и очистки хроматографией на силикагеле выделяют 420 мг 9К;хлор-21-фтор- 11Д-окси-17d.-метоксиметокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл.

245О С.

Пример 7. а). 1 0 г 174 окси- l 4,9-прегнатриен-3, 20-диона в условиях примера За обрабатывают формальдегиддиметилацеталем. Выделяют

823 мл 17d-метоксиметокси-l,4,9-прегнатриен-3,20-диона в виде сырого продукта.

Ь) ° 823 мг названного выше сырого продукта обрабатывают аналогично при50 меру 3 bN-хлорсукцинимидом и перхлор4ой кислотой, очищают аналогичным об1 разом. Получают 410 мг 9с(,-хлор-11$-окси-17d.-метоксиметокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т. пл. 227оС.

Пример 8. а) . Аналогично примеру 7 из 7,6 г 21-фтор-17cL-окси-4,9-прегнадиен-3,20-диона и 68 мл формальдегиддиметилацеталя получают

П р и и е р 5. а). 17,5 r 21-хлор-17д.-окси-4, 9- пре гнадиен-3, 20-диона обрабатывают аналогично при-, меру За 236 мл формальдегиддиметилацеталя. Сырой продукт очищают хроматографией на 2,25 кг силикагеля в системе метиленхлорид-ацетон (О-44 ацетона). Получают 7,6 r 2 l-хлор-174,.-метоксиметокси-4,9-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 152 С. ю b) . 1,8 г 21-хлор-173.-метокси- метокси-4,9-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают аналогично примеру 3 b

Й-хлорсукцинимидом и перхлорной кислотой. Сырой продукт очищают хроматографией на 100 r силикагеля в. системе метиленхлорид-ацетон (0-104 ацетона). Выделяют 126 мг 9d.,21-дихлор-11P-окси-17d;ìåòoêñèìåòîêñè-4-прегнен-3,20-диона, т.пл. 197оС с разло-2в жением

23 6

8,4 r 21-фтор-17cL-метоксиметокси-4,9-пре гнадиен-3,20-диона.

Ь). В условиях примера 5а 1,4 r

21-фтор- 1 7d.- метокси метокси-4,9- пре гнадиен-3,20-диона обрабатывают М-хлорсукцинимидом и перхлорной кислотой.

Сырой продукт очищают хроматографией на 100 г силикагеля s системе метиленхлорид-ацетон (О-104 ацетона). Получают 380 мг 9<1=хлор-21-фтор-11Q-окси- 17cL-метоксиметокси-4-прегнен-3, 20-диона, т. пл. 214 С (с разложением) .

Новые кортикоиды общей формулы I при локальном применении отличаются выраженным антивоспалительным действием и обладают эффективным различием между желательным локальным действием и нежелательным системным побочным действием.

Локальное действие определяют с помощью теста на сужение сосудов следую" щим образом.

Тест проводили со здоровыми крысами по 8 штук обоего пола, которые за последние две недели не получали локальной кортикостероидной обработки °

Сужение сосудов оценивали визуально через 4 и 8 ч с помощью проверки по следующим степеням действия: 1

= абсолютное побледнение, 2 = небольшая остаточная эритема, 3 = средней степени эритема, интенсивность зритемы в средней области необработанной и неповрежденном кожи, 4 = эритема с небольшими.осветлениями, 5 = никакого побледнения или усиления эритемы.

В каждом ряду опытов в качестве сравнительного вещества применяли дифлюкортолон-21-валерианат (6,9d;дифтор-119-окси-1Ы"метил-21-валерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион - ДФВ).

Определяли разность л в средних степенях действия ДФВ, наблюдавшихся в отдельных рядах исследований, и тестового вещества. Положительные отклонения показывают благоприятную. оценку тестового вещества в сравнении с ДФВ, отрицательные отклонениянеблагоприятную оценку.

Системное действие соединений определяли с помощью теста на дополняющий отек следующим образом.

Крыс весом от 130 до 150 г для получения очага воспаления инъекцировали 0,1 мл 0,53-ной суспснзии ИусоЬасterium butyricum в правую заднюю лапу. Перед инъекцией измеряли объем

Т а б л и ц а 1

Вещество

Тест на дополняющий отек (мг /кг)живот- ного

Тест на сужение сосудов через, ч

4 8

ЕВ Qo ЕЭ5р р.o. S.c.

11Р, 1 d=-21 "триокси-1, 4- прегнадиен-3,20-дион (предниэолон ) -0,9 -0,8 8,6 2,6

llew,21-диокси-174;

-метоксиметокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

-0,2 -0,3 9,8

21-Ацетокси-11 -окси" 1 Я.-метокси-1, 4-прегнадиен-3, 20-дион

> 3 (254) 21" Бутирилокси- 11 -окси-17с -метоксиметокси-1, 4- пре гнадиен-3,20-дион

+0,2

+0,2

Около 3

7 92712 лапы у крыс. Через 24 ч после инъекции еще раз измеряли объем лапы для определения размера отека. Затем орально или -,,одкожно крысам вводили различные количества испытываемого вещества, растворенного в смеси иэ

29ь бенэилбензоата и 713 касторового масла. После последующих 24 ч вновь определяли объем лапы.

Контрольные экземпляры обрабатыва- ® ли аналогично с той разницей, что им инъекцировали не содержащую испыты3 8 ваемого вещества смесь бензилбензоата с касторовым маслом.

Из полученного объема лапы опре" деляли количество испытываемого вещества, необходимого для достижения

503-ного уменьшения объема экспериментально полученного отека лапы.

8 табл. 1 и 2 приведены результаты тестов, полученные при обработке крыс соответственно производными преднизолона и 9-хлоркортикоидами, содержащими 0,1 ч/млн активного вещества.

Таблица 2

927123

Тест на сужение сосудов через,ч

Вещество

Тест на дополняющий отек (мг/кг животного) Е Э О р. о.

Е950

S.c.

-0 3 0,0

3,0

21-Ацетокси-9 -хлор- 119-окси-17eL-метоксиметокси-4-прегнен"

-3,20-дион

+0,4 +0,7

3,2

21-Ацетокси-9d.-хлор-11/-окси-17д,.-меток" симетокси- l, 4" прегнадиен-3, 20-дион

Около 1

+0,9 +1,0.+1,0 +1,3 Около 8

Формула изобретения отличающийся тем, чток

9,1-дегидростероиду общей формулы II

Способ получения кортикоидов общей Ю формулы 1

2 2

С=0

С 2 2 0

--ОСК20К1

0 где

° УzV9с .-Хлор-llew-окси-16 - метил-1 7д; 21- дипропионилокси-1, 4-прегнадиен-3,20дион (беклометазол-дипропионат) 21-Ацетокси-94,-хлор"

-11P" окси-17А- (2 "

- метоксиэтоксиметокси) -1,4-прегнадиен- 3, 20-дион простая или двойная связь; эв водород; " хлор;

Р-оксиметилен, ф-хлорметилен; прерываемый атомом кислоро- э да С1-Св-алкил водород, фтор, хлор или

С1 С4 ацилокси где =1 11 и В 1 имеют указанные значения, присоединяют хлор или хлорноватистую кислоту и выделяют целевой продукт °

Приоритет по признакамм.

25.01.78 при и < - прерываемый атомом кислорода

С1-С -алкил;

11 927123

19, 12. 78 при R < - прерываемый атомом кислорода (-СВ-алкил, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

12

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2. М., "Медицина", 1972, с.94- 108..

2. Бюлер К., Пирсон Д. Органические реакции, т. I. М., "Мир", 1973, с. 408.

Составитель Ю. Хропов

Редактор И. Михеева Texgeg С. Мигунова Корректор С. Иекмар

Заказ 3016/50 Тираж 390 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1130Я Москва Ж-Я Раушская наб., g. 4Д

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4