Бромпроизводные (адамантил-1)-диоксибензола,обладающие противовирусной активностью

Бромпроизводные (адамантил-1)-диоксибензола,обладающие противовирусной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Бромпроизводные (адамантил-1 | -диоксибензола общей формулы где при РЦ - метил, RI г водород, или Rt и R2. каждый - еюдород, или R, - водород, RI - бром, обладающие противовирусной активностью . (Л со со 00 ел 1C со

„SU„„938529

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИХ 3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЙ .,:К ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

0Н

- метил, 14 .- водород, и R каждый - водород, - водород, Rz - бром, противовирусной активно- ф где при I4 или R> или R обладающие стью.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬП ИЙ (21) 3216172/23-04 (22) 12.12 ° 80 (46) 15.08.83. Бюл. N 30 (72) В.И.Шведов, О,А.Сафонова, .И.Я.Корсакова, И.С.Николаева, T.В.Пушкина и Г.Н.Першин (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (53) 54?.597(088.8) (56) 1. Ковалев И.Е. "Биологическая активность адамантансодержащих веществ", ХФЖ, 1977, N 3, 19-27.

2. Шведов В.И., Сафонова О.А., .Корсакова И.Я., Богданова Н.С., Николаева И.С,, Петерс В.В., tlepшин Г.Н. "Синтез и противовирусная активность галогенированных адамантил. фенолов", ХФЖ; 1980, N 2, с.54-57.

3. Авторское свидетельство СССР

N 707150, кл. С 07 С 46/22, С 07 С 39/08, 28.08.78., 4. Methoden der organischeo

Chemic (Houben-Wegl), Stuttgart, 1960, Bd, 5/4, s.267.

С 07 С 33/26; С 07 С 35/46;

Эсю А 61 К 31/055 (54) БРОИПРОИЗВОДНЫЕ (АДАМАНТИЛ-1) -ДИОКСИБЕНЗОЛА, ОБЛАДА6ЦИЕ ПРОТИВО.

ВИ УСНОй АКТИВЙОСТЫ0 (57) Бромпроиэводные (адамантил-1 )-диоксибензола общей формулы

938529

40

ОН

Изобретение относится к области . биологически активных химических со единений, конкретно к бромпроизводным (адамантил-1) диоксибензола, обладающих противовирусной активност ью.

Известно, что среди аминопроизводных адамантана имеются лекарственные средства противовирусного действиями

В последнее время обнаружена про- 10 тивоеирусная активность и у производных адамантана содержащих окси феннпьнур группу 2 ), 23 ) .1

Из числа таких .соединений с,выраженной противовирусной активностью известны два вещества, имеющую общую формулу А:

l (ОК где у - атом водорода, метил.

Наиболее активным из этих соедине-1

< ний является 4-(адамантил-1)-1,2-ди-, 25 оксибензол (А ) .

Следует отметить, что соединение А имеет сравнительно невысокую противовирусную активность и не отличается широтой терапевтического действия.

Целью изобретения является улучшение противовирусного действия производных (адамантил-1) оксибензола и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается но" выми бромпроизводными (адамантил-1) диоксибензола общей формулы 1:

Вг

З2 ОЗ1 где при R - метил, R - водород, или и „и R каждыи - водород, или R< - водород, R2 - бром, которые обладают противовирусной активностью.

Эти соединения представляют собой твердые кристаллические вещества, . 50 устойчивые на воздухе, растворимые в; органических растворителях найример в ацетоне, хлороформе, а структура подтверждается спектральными данными и элементным анализом. 55

Способ получения заявляемых соединений основан на известных реакциях бромирования фенола 1.4 ) .

Соединение общей формулы (Z I полу- чают путем взаимодействия (адамантил-l,f- 1,2-диоксибензола (А ) с эквивалентным количеством брома в метаноле,, в диоксанФ или с избытком-.брома в метаноле в присутствии кислоты.

Противовирусная активность заявляемых соединений изучена в опытах

in Vitro с вирусом гриппа А (PR -8/34 (ною)3 °

Вещества в концентрации 100, 10 и

1 мкг/мл смешивали с 1, 10 и 100

10И-ными эмбриональными инфекцион ными дозами (ЭИД >

Соединения 2-бра-4-(адамантил-1 )

-6-метокси-1-окси-бензол и 6 бром.

-4- адамантил-1 -1,2-диоксибензол в концентрации 100 мкг/мл нейтрали- ( зуют 100 ЭИД „Оо вируса гриппа, в то время как их фармакологический аналог соединение А в той.же концентрации нейтрализует только 1 ЭИД, 0.

Кроме того, соединение (б ) и

3,6-дибром-4-(адамантил-i)-1,2-диокси. бензол (в ) превосходят фармакологи-, ческий аналог по широте противовирусного действия. Так, указанные соединения (б, в ) в концентрации 10 мкг/

/мл; а соединение (в ) и в концентрации 1 мкгlмл, нейтрализуют . ЗИД „ вируса гриппа, тогда как их фармакологический аналог в этих концентрациях противовирусным действием не обладает.

Таким образом, новые соединения обладают в 10-100 раз более выраженным вирулицидным действием.

Изучена также токсичность заявляемых соединений. Все соединения не вызывают гибели животных в дозах 250500 мг/кг. Максимально переносимая доза известного соединения А - 4(адамантил-l)-1,2-диоксибензола (фармакологический аналог ) - -также составляет 500 мг/кг.

Пример 1. Получение 2-бром-4- (адамантил-1) -б-метокси-1-оксибензола (а

К,,раствору 2,53 r (0,,01 моль)

4-(адамантил-1)-1,2-диокси"бензола полугидрата (А ) в 30 мл метанола

Техред,М.надь

КорректорИ.Эрдейи

Редактор П.Горькова

Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 7971/1 филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 «9385 прибавляют при перемешивании и комнатной температуре 3,2 r (1,025 мл, 0,02 моль) брома. Примерно через 2 ч начинает выпадать осадок, для завершения реакции смесь перемешивают еще 2 ч, осадок отфильтровывают. Маточник разбавляют водой, выделившееся твердое вещество отфильтровывают, сушат. Объединенные осадки перекрис" таллизовывают. 50

Получают 2,85 (873) 2-бром-4- (адамантил-1) -б-метокси-1-оксибензола в виде кристаллов белого цвета, растворимых в эфире, ацетоне, хлороформе, нерастворимых в воде, т.пл.

141-143 С (из метанола).

Найдено, Ф: С 60,53; Н 6;37

Br 23,84 °

C )g Н5,„О B r .

Вычислено, 4: С 60,30; Н 6,50 20

Br 23,60.

flMP-cneKTp ° мд.: 6,93 и б,бб (аро-. матические протоны ), 5-44 -(протонгидроксила ), 3,83 (протоны метила ), 1,81 и 1,71 (протоны вцамантила ). 25 Масс-спектр, м/е: 337.

Пример 2. Получение б-бром-.,-4-(адамантил- 1 f-1,2-диоксибензола(б )

К раствору 2,53 г (0,01 моль)

4-(адамантил-1)-1,2-диоксибензола в

25 мл диоксана приливают 2,4 мл (0,04 моль ) уксусной кислоты .и прибавляют по каплям при перемешивании и комнатной температуре 1,03 мл . (3,2 r, 0,02 моль ) брома. При этом начинает выделяться осадок, Для за35 вершения реакции содержимое, колбы перемешивают 2 ч. Осадок отфильтровы- вают, маточник наполовину упаривают, охлаждают, отделяют осадок. Объедийенные осадки перекристаллизовывают. .-"":Получают 1,98 г (893) 6-бром,:-4-{адамантил-l)-1,2-диоксибензола в

29 4 виде полугидрат а и белых кристаллов, 1 растворимых в эфире, ацетоне, нечаст воримых в воде, т.пл. 134-135 С.

Найдено, Ф: С 58,37; H 6,07;

Br 24,03, С Н. 028r - 1/2 Н20

Выииепеио, е: и 57,8и; Н 6,07;

Br 24,05, ПМР-спектр, м.д.: дублеты при

6,94 и 6,85 (ароматические протоны, 1.,82. 1,79, 1,75 (протоны адамантана

Масс-спектр, м/е: 323.

Пример 3. Получение 3,6-дибром-4- (адамантил-1)- 1,2-диоксибензола (в ).

К суспензии 2,53 r (0,01 моль)

4- (адамантил-l )-1,2-диоксибензола в

20 мп метилового спирта приливают

2,4 мл (0,04 моль ) 503-ной уксусной кислоты и прибавляют по каплям 1,03 мл (3,2 r, 0,02 моль ) брома в 10 мл метанола при перемешивании и охлаждении льдом. Выпавший осадок отделяют, промывают последовательно небольшим количеством гептана, охлажденного метанола и охлажденного ацетона, сушат.

Получают 7 г (583) 3,6-дибром-4-(адамантил-1 )- 1,2-диоксибензола в виде кристаллов желтого цвета, растворимых в эфире, ацетоне, хлороформе, нерастворимых в воде, т.пл. 141143 С. Аналитический чистый образец получают перекристаллизацией иэ этанола.

Найдено., Ж:, С 47,50; Н 4,60;

Br 39,82.

С. Н5ВВг20, Вычислено,. : С 47,79; Н 4,51, .

Br 39,74.

ПМР-спектр, м.д.: 6,41 и 6,39 (ароматический протон,), 1,82 и 1,72 (протоны адамантана ).

Масс-спектр, м/е: 402.