N-производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием

N-производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

N-производные 5-амино-б-меркап - топиримидина общей формулы 1 R N где R и К означают каждый метоксигруппу или R - метоксигруппу, R - диме тиламиногруппу, или R и R - каждый означает диметилсл аминогруппу, или R - диметиламино-, R- метоксигруппу , обладающие противоопухолевым и цитостатическим деиствиемо о со 00 СП ел W

СОСЗ СОНЯТСН1Х с01лллист 7- . еО их

ГЕСПУБЛИН

1 >> ." F,, л

Н

N N

ГОСУДА1-.".тгННЫй КОМИТЕТ

Гя д3 3БРетениям и ОтнРытийм пРи Гкнт сссР

1 (21) 3216174/04 (22) 12, 12. 80 (46) 23.05 92. Бюл. tI 19 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-Фармацевтический институт им. С, Орджоникидзе (72) А.С. Соколова, Л:А: Ершова, Н.А. Рябоконь, В.А. Чернов, H.И. Травень, И. П. Немерюк, Т. Г. Арутюнян и Т.С. Сафонова (53) 547.854.1 (088„8) (56) Аьторское свидетельство CCCP

t" 550829, кл. С 07 Л 513/14, 03.12»75.

Овеет R. Rodin, Richard Е- Colli—

er, йоЬе1- K. Schlatzer, Т11е S-. iles

Rearranpement of the 3-lamino-2,2—

dipyridyl sulfide system, J. 0rp.

chem. .96ч, v. 29, р. 2б52-58.

Чернов Р>.А. "Методы экспериментальной химиотерапии" Под ред.

Г.H. Першина, М.: "Медицина", 1971, с. 357-403.

"Неотложная помощь при острых отравлениях" (справочник по токсикологии,под редакцией акад. АМН СССР

Л.H. Голикова ), М.: "Медицина", 197>, с. 318.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно, И-производным 5-амина-6-меркаптопиримидина, обладающим противоопухолевым и цитостатическим дейстгием, которые могут найти применение в медицине, (19> Я,) (,1) 9% >35t33 A 1

>(51j5 С 07 Т) 239/30 А 61 К 31/50

2 (54) И-ПРОИЗВОЛНй 5.-»МИНО-6-МЕРКАП ТОПИРИМИДИНА, ОБЛЛД/ИОЩИЕ П РОТИВООПУ"

ХОЛЕВЬ1М И ЦИТОСТАТИЧЕСКИИ ДЕИСТР>ИЕМ (57) N-производные 5-амино-6-меркап— топиримидина общей Формулы 1

1 где К и R означают каждый метоксигруппу или

R - метоксигруппу, R — димеI

I тиламиногруппу, или R u R -, каждый означает диметиламиногруппу, или

R — - диметиламино-, R — - меток1 сигруппу, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием.

Наиболее близким по структуре и биологическим свойствам являются

S-производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, а именно дипиримидилсуль"

Фиды общей Формулы 938553 г) R — - диметиламиногруппу, R метоксигруппу.

Соединения обладают противоопухоl левым и цитостатическим действием.

1 сываемые соединения представ ляют собой устойчивые кристаллические вещества желтого цвета, растворимые в диметилформамиде, лиметилсульф® . оксиде, в водных щелочах, плохо растворимые в спиртах, эфире, бензоле, этилацетате, нерастворимые в во.де, т.пл. 173-225ОС.

Способ получения соединений общей формулы 1 основан на реакции внутримолекулярной перегруппировки

Смайлса дигетерилсульфидов, протекающей при кипячении их в спирте.

Соединения формулы 1 получают

0 взаимодействием соответствующего про" изводного 5-амино-6-меркаптопиримидина общей формулы ТХ тв

35 где R и R — каждый метоксигруппа (Я) или

R. —. метоксиГруппа, R — ди метиламиногруппа (Б), отличающиеся от заявляемых соедине" ний различным положением 5-нитропир мидинового остатка в молекуле.

Так, в известных соединениях (А и Б) указанный остаток находится пр атоме серы а в заявляемых соедине-!

У ниях {lа, б, в, г) - при атоме азоva аминогруппы.

При изучении биологических свойс этих соединений установлено, что они проявляют относительно слабое цитостатическое действие и не обладают противоопухолевыми свойствами.

Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм, обладающих улучшенными, а также новыми биологическими свойствами, а именно цитостатическИм и противоопухолевым действием соьтветственно, Поставленная цель достигается

N-производными 5-амино-6-меркаптопиюсимигчина общей AApMvllhl где R имеют вышеуказанные значения, с производным 5-нитро-6-хлорпиримидина общей формулы III

Р где а) К и R каждый означает метоксигруппу;

I б) R означает метокси-, R -диметиламиногруппу; в) R x R каждый означает диметиламиногруппу;

И где R имеют вышеуказанные значения, в среде низшего спирта в присутствии щелочи при кипячении. Промежуточно образующиеся дипиримидилсульфиды без выделения из реакционной массы претерпевают перегруппировку, превращаясь в соединения обц|ей формулы I согласно схеме

938553

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ получения соединения общей формулы 1, Пример 1. Получение 4-меток-! си-5- (4 -метокси-5 -нитропиримидил6 )-меркаптопиримидина (а).

К 0,6 г (3» t моль) 4-метокси-5нитро-6-хлорпиримидина в lp мл метанола прибавляют 0,5 г (3,1 моль) 4нитро-5-амина-6-меркаптопиримидина в 10 мл метанола и 0,17 г (3,1 моль) едкого кали. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, потом кипятят 45 мин, после чего охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой.

Получают 0,5 г продукта, упариванием фильтрата выделяют дополнительно 0,17 г в аиде кристаллов желтого цвета с т.пл- 223-225 С (из этанола).

Общий выход 4-метокси-5-(4 -ме-! / I такси-5 -нитропиримидил-6 ) -амино-6меркаптопиримидина составляет 754.

Найдено,K: С 38,52; Н 3,46;

N 27,08; S 10»28

С(о Н о1 04

Вычислено,i: C 38,70; H 3,24;

N 27,08; $ 10,33

ИК-спектр,! см : 330 (Н)

УФ спектр, 9, „„ в ммк Е): 300 (18400).

Пример 2, Получение 4-меток( си-5- (4 -диметиламино-5 -нитропиримидил-6!)-амино-6-меркаптопиримидина.

В условиях примера 1 из 0,65 г (3,1 ммоль) 4-диметиламино-5-нитро-6хлорпиримидина и 0,5 г (3,1 ммоль)

4"метокси-5-амино-6-меркаптопиримидина получают 0,44 г (44 ) 4-метокси-5-!

» (4 -диметиламино-5 -нитропи рил1идил6 )-амино-6-л еркаптопиримидина в виде желтого кристаллического порошка, .т.пл. 173-175ОC (из зтанола).

Найдено,>. С 40,94; Н 4,24;

N 30,08, С ц 11 я 70 8

Вычислено, 4: С 40,86; Н 4,03;

N 30,32.

ИК-спектр, см : 3300 (NFI) е-спектр, 1,„, в (E): 305 (11100), Пример 3. Получение 4-диметиламино-5-(4 -диметиламино-5 --нит-! f ропиримидил-6 )-амино-6-меркаптопи-! римидина.

В условиях примера 1 из 0,58 г (3,1 ммоль) 4-диметиламино-5-нитро6-хлорпиримидина и 0,5 г (3,1 ммоль)

4-диметиламино-5-амино-6-меркапто25 пиримидина получают 0,6 r (604) 4диметиламино-5- (4 -диметиламино-5-! нитропиримидил-6 )-амина-6-л1еркапто" пиримидина в виде желтого кристаллио ческого порошка, т. пл. 190-192 С (из зтанола).

Найдено,. : С 42,83; Н 4,82.

С q » 6 Оi s

Вычислено,l: С 42 85» Н 4 79.

WK-спектр, 9 см : 3260 (КН)

УФ-спектр,,оок, в л л1к (E): 266

35 (27600); 310 (19500) .

Пример 4. Получение 41-диме-! 1 тиламино-5-(4 -метокси-5 --нитропиримидил-6 )-амино-6-меркаптопиримиди( на.

40 В условиях примера 1 из 0,65 г (3,8 ммоль) 4-метокси-5-нитро-6-хлорпиримидина и 0,6 г (3,8 ммоль) 4диметиламино-5-амино-6-меркаптопир tмидина получают 0,96 г (1 П) 4-ди1

45 метиламино-5- (4 -метокси-5 -нитропиримидил-6 ) -амина-6-мер ка птопи римидина в виде желтого кристаллического порошка, т.пл. 177-178"С (из этанола). що Найдено,1: С 40,97; Н 4,09;

N 30,42; $ 10,15.

11пЛ 7 98

Вычислено, ",: С 40;8Г>, H 4,03;

N 30,32; $ 9,9

ИК"спектр, 4 см : 3250 (NH)

УФ-спектр, Ъ „ в ммк, (Е): 266 (22200); 314 (18600).

Исследование биологической активности»

7

Количественная характеристика биологической активности заявляемых соединений. а) Цитостатическое действие. =

)(итостатическое действие соединений общей формулы 1 изучали in

vitro s первичных культурах нормальной (сердце куриного эмбриона) и опухолевой (саркома 45) тканей.

Оценку действия соединений проводили после 72 или 96-ти часовой инкубации с веществом при 37ОC. Индекс торможения роста культур вычисляли по принятой методике

Сравнительные данные исследования цитостатического действия предлагаемых и известных соединений представлены в табл.3.

Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 1, все соединения в концентрации 1 10 з и 5 i10 мг/мл подавляют рост нормаль-ной и опухолевой тканей на 90-1004, в концентрации 1 10 4 вызывают торможение в основном только опухолевой ткани, в то время как известные соединения А и В оказывают. действие на рост нормальной и опухолевой тканей лишь в высокой концентрации (14

310 3 мг/мл).

Таким образом, цитостатическое деиствие заявляемых соединений значительно выше, чем у известных аналогов А и Б. Кроме того, соединения

1 б, в, г обладают избирательностью действия на опухолевую ткань. б) Противоопухолевая активность.

Изучение активности соединений общей формулы 1 проведено в опытах

in vivo на 536 крысах и мышах с перевиваемыми опухолями - саркомой Иенсе"

8553 8 на и саркомой М-1 крыс, карциномой

Эрлиха и лимфомой И /J,> мышей.

Для сравнительной оценки изменения веса опухоли (Т, 7) Ilo сравнению с контрольной, животным леченной группы вводили заявляемые соединения

: per os з виде суспензии в.подсолнечном масле 1 раз в день в течение 8 дней - для солидных опухолей, и в течение 5 дней - для асцитных.

Сравнительные результаты исследо.вания противоопухолевой активности и токсичности предлагаемых и известных соединений приведены в табл.2, Как видно из данных таблицы, соединения 1 а-г при введении в терапевтической дозе тормозят рост саркомы

М-1 и Иенсена крыс,на 30-64Ú и тормо"

2р зят развитие карциномы, Эрлиха и лимфомы N,>

Приисследовании известных соеди" нений А и Б в тех же условиях противоопухолевая активность не обнаруже—

2. Токсичность заявляемых соединений.

Как видно из данных табл.?, заявляемые соединения нетоксичны.

Летальная доза, вызывающая гибель

1003 животных (PP 1ОО) при однократном введении ) 500 мгlкг Я.

Сравнительное биологическое изучение показало, что .описываемые соединения (соединения а-г) существенЗ5 но превосходят известные соединения

А и Б по цитостатическому действию и проявляют избирательность действий Ha противоопухолевую ткань.

Кроме того, заявляемые соединения, 40 в отличие от известных обладают новым свойством - противоопухолевой активностью.

938553

Таблица1

Торможение роста культур сердца куриного эмбриона (Н) и саркомы 45 (О) Соединение

Культура КонЦентраЦия соединения, мг/мл

5.10 + +1-10

1,а1 0-э

100.100

100

Н

1а

100

100,Н

100

Н

1г

100

Н

Известное соединение Н

0

51

50 (а) 0

Известное соединение Н

100 (Б) 0

Таблица2

Число введений

Крысы

Мыши

Соединение

Луть введения

Т, ф

Т, Саркома

И-1

Лимфома

21 «(мышам

« мгlкг

per ов 8 (5) *

53 54 250

52 30 в«

45 42 >500

47 40

75 59 ) 500

1а

100

Р (5)**

«If»

3 1 36 250

64 0

««1»

1ОО

1в.«««

0 30

1г (a) Известное соединение

«1«

«1) и

Известное соединение

11

«««»

0 0

* - Т, 3 - -торможение роста опухоли в ь к контролю, *» мышам с асцитными опуxol«R>«« вводили соединения в течение 5 дней.

Корректор С. Шекмар

Заказ 2439 - Тираж Подписное

ВБППШ Государственного комитета по изобретениям и открь«тиям при ГЮ(Т СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,10!

Разовая терапевтическая доза, мгlкг

Редактор С. Филиппова Техред м.2!оргентал

100

Разовая терапевтическая до-. за, мгlкг

Саркома

Иенсена

40

46

Карцинома

Эрлиха

"Д «ОО при однократном введении