S-производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием

S-производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

союз совктских социллистичксаих и:спзвлик госп мствкянок паткнтнок вкдомство ссп <госыткнт ссср>

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОИ. КОМУ СВИДЕПЛЬСТВУ

1 (21) 3216173/04 (22) 121 2.80

Яб} 30.1 1.93 Бюл. Йа 43-44 (71) Всесоюзный науею-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджони R3e . (72) Соколова АС. Ершова ЮА; Рябоконь НА; Чер)1)) SU и)) ИЗЛИ А) (51) 079403 14 07 9239 5

07.D239 47 C07D2 9 30 е1 К 1 50 нов ВА; Немерюк МЛ„. Травень Н.И. Арутюнян Т.Г.Сафонова Т.С (S4) 8-ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНО-6-МЕРКАПТОПИРИМИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЩЕВЫМ И ЦИТОСТАТИЧЕСКИМ

ДЕЙСТВИЕМ

938559

М М СОС6Н5 !

"ч02

С1

15

Изобретение относится к синтезу новых соединений s-производных 5-амино-6-меркаптопиримидина. обладающих противоопухолевым и цитостатическим действием, которые могут найти применение в медици„не.

Наиболее близкими структурными аналогами этих соединения являются производные 5-амино-6-меркаптопиримидина общей формулы.где R означает метокси-, R -диметиламиног1 руппу (А) или R u R каждый означает меток1 сигруппу (Б).

При изучении биологических свойств этих соединений, установлено, что они проявляют относительно слабое цитостатическое действие и не обладают противоопухолевыми свойствами, Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живой организм, обладающих улучшенными, а также новыми биологическими свойствами, а именно цитостатическим и противоопухолевым действием соответственно.

Поставленная цель достигается описываемыми s-производными 5-амино-6-меркаптопиримидина общей формулы 1

М Ь -СОСБН

2 О2 N

l ) и где R означает метоксигруппу (а) или диметила1многруппу (6).

Соединения обладают противоопухолевым и цитостатическим действием.

Соединения формулы общей формулы t представляют собой устойчивые кристаллические вещества желтого цвета, слаборастворимые в спиртах эфира, бенэоле, толуоле, этилацетате, ацетоне, нерастворимые в воде, т.пл, 155-171 С.

Способ получения заявляемых соединений основан на известной реакции алкилирования производных 5-амино-6-меркаптопиримидина s присутствии щелочи.

Соединения общей формулы 1 получают взаимодействием соответствующего производного 5-амино-6-меркаптопиримидина общей формулы 2

R 2

Q l

5 Й где R имеет указанные значения, с 4-бензоилпиперазино-5-нитро-6-хлорпиримидином формулы 3

$$$ в среде низшего спирта в присутствии эквимолекулярного количества щелочи при ком20 натной температуре.

Пример 1. Получение 4-метокси-5амина-6-(4 - ензоилпицеразино-5 -нитроI пиримидил-6 тиопиримидина (1а).

К.смеси 2,2 г(6,2 ммаль) 4-бензоилпипе25 разино-5-нитро-6-хлорпиримидина в 30 мл метанола прибавляют раствор I r (6,2 ммоль) 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидина в 15 мл метанола, содержащего 0,35

r (6,2 ммоль) едкого кали. Смесь перемеши30 вают 3 ч, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой.Получают 2,85 r (96 ) 4-метокси-5-амина-6-(4 -бензоилпиперазино-5 -нитропири-! мидил-6 )тиопиримидина в виде желтого ! кристаллического порошка, т.пл, 169-171О С (из этанола).

Найдено, ф: С 51,42; Н 4,9; N 24,31; S

6,53.

C20H20N804S

40 Вычислено, : С 51,27; Н 4,30; N 23,9;

$6,88.

ИК-спектр, v,см, 3320, 3460 (NH2).

Пример 2, Получение 4-диметиламино-5-амино-6-(4 -бензоилпиперазино-5

45 нитропиримидил-6 )тиопиримидина (1б).

В условиях примера 1 из 0,97 r (5,7 ммол ь) 4-диметиламино-5-амино-6-меркаптопиримидина и 1,99 г (5,7 ммоль) 4-бензоилпиперазино-5-нитро-6-хлорп иримидина получают 2,34 r (857) 4-диметиламино-5амино-6-(4 -бензоилпиперазино-5 -нитро-! пиримидил-6 )т ио пири миди на в виде ! желтого кристаллического порошка, т.пл.

155-157 С (из этилацетата), Найдено, О(,: С 52,16: Н 4,59; N 25.96; S

6.37.

C2 I H23N903S.

Вычислено, g,: С 52,3; H 4.81; N 26,08; S

6,6.

338559

Таблица 1

ИК-спектр, v,ñì: 3200, 3280, 3390 (ЙН ).

Исследование биологической активности.

Цитостатическое действие заявленных соединений изучали In vitro в первичных культурах:нормальной (сердце куриного эмбриона) и опухолевой (саркома 45) тканей.

Оценку действия соединений производили после 72- или 96-и часовой инкубации с веществом при 37 С. Индекс торможения роста культур вычислен по известной методике.

Сравнительные данные исследования цитостатического действия предлагаемых и известных соединений представлены в табл.1.

Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл.1. соединения

1а и 16, соединения la и 16 в концентрации

1 ° 10 .и 5 10 мг/мл подавляют рост нормальной ткани на 80-1007ь, а опухолевой— на 100, в концентрации 1 . 10 мг/мл они вызывают умеренное торможение только опухолевой ткани, в то время как известные соединения А и Б оказывают цитостатическое действие на рост нормальной и опухолевой тканей лишь в высокой концентрации.

Таким образом, цитостатическое действие заявляемых соединений значительно выше, чем у известных структурных аналогов А и Б, и, кроме того, соединения 1а и 16 обладают некоторой избирательностью действия на опухолевую ткань.

Противоопухолевую активность соединений общей формулы 1 изучали в опытах in

5 vivo на 316 крысах и мышах с перевиваемыми опухолями: с саркомой Иенсена, саркомой M-1 крыс и саркомой 180 мышей.

Для сравнительной оценки изменения веса опухоли (Т, ) животных леченной

10 группы по сравнению с контрольной заявляемые соединения вводили per оз в виде суспенэии в подсолнечном масле 1 раз в день в течение 8 дней.

Сравнительные результаты исследова15 ния противоопухолевой активности и токсичности предлагаемых и известных соединений приведены в табл.2.

Как видно из таба.2, соединения.1а и 16 в терапевтической дозе тормозят рост сар20 комы M-1 на 38-65 . а соединение 1а тормозит рост саркомы 180 на 25 . Что касается структурных аналогов — соединений А и Б, — то при исследовании в тех же условиях у них противоопухолевая актив25 ность не обнаружена.

Оценка токсического действия соединений общей формулы I.

Как видно изданных табл.2, заявляемые соединения не токсичны. Летальная доза, 30 вызывающая гибель 100 животных (ЛДjoo), при однократном введении > 500 мг/кг. (56) Авторское свидетельство СССР

th 550829, кл. С 07 Р 513/14, 1976.

938559

Таблица 2

Составитель А. Соколова

Тех эед M.Ìîðãåìòàë

Редактор О. Юркова

Корректор С. Патрушева

Заказ 3331 Тираж

НПО "Поиск" Роспатента

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Подписное

Производственно-издательский комбинат "Патент",г. Ужгород,ó».Гагарина. 101

Формула изобретения

$-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина общей формулы

Р Ъ

0 вы где Я - метокси-. диметиламиногруппа, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием.