Способ получения замещенных 2-винилхромонов или их солей

Способ получения замещенных 2-винилхромонов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е („)gggyyg

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Сотов Советснн«т

Соцналнстннесинк

Рвст«убини

g AkfÈÈÒÓ (Я) Доиолиительиый к патеиту(51) М. Кл.

С 07 0 311/22

//А 61 К 31/3$ (32) Заявлеио 05.07.78 (И) 2494209/

/263149 8/2 3-04 (13} 11риоритет 15.06. 77(32) 16.06. 76 фВульфатааннн11 намнтнт

CCCP ао ае««ам нзобретвнн1 н ютк1«нтна (31) 24356A/76 (33«Итапия

Опубликовано 23.06.82.бтллетень № 23 (5З) у К547.8! 4, . 07 (088 ° 8) Дата опубликования описания 23.06.82

Иностранцы

Джанфедерико Дория, Чириако Ромео, Франческо Лаурия, Иария Луиза Корно, Пьерникола Д««ыральди и 1«арчелло Тиболла (Италия)

:1 (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Фармиталия Карло Эрба С.п.A" (Италия) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАИЕИ1ЕННЫХ 2-ВИНИЛХРОИОНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

О (,О)„-R сн=сн-яЯ (i) ЮОС

R0OC 2-СНО (m) Изобретение относится к способам получения замещенных 2-винилхромонов общей формулы где n — целое число, равное 0 или 1;

R — водород или С„-С, алкил, незамещенный или замещейный группой

-11ИR4, где R и R4 независимо друг

Ъ от друга водород или С.т-С4 алкил, RÊ вЂ” алкил С -С4., И

R — фурил, тиенил или пиридил, причем все они незамещенныз или замещенные метилом, или группа форму 4 5 6 лы NR R где R u R независимо друг от друга водород или галоген, С -С4-ълкил или С -С -алкоксигруп-т 4 па, ««езнмен«еиная или- замещенная («(4 >- 1кекФЫГру««пой-р ил® их солей ° 2б

Эти соединения обладают антиаллергической активностьн«.

Известен способ, основанный на реакции винилирования гетероциклических соединений, например пиридина, взаимодействиемg-пиколина с альдегидом в присутствии основания 1).

Цель изобретения — получение новых соединений общей формулы 1, обла; дающих цен«н«ми биологически активными свойствами.

Эта цель достигается способом, заключакв«имся в том, что соединение формулы где n, R и R" имеют указанные значения у подвергают взаимодействию с альдегидом формулы

3 93 где R — указанные значения, в присутствии основания, такого как метоксид натрия, в среде органического растворителя, такого как низший алифатический спирт, диоксан, тетрагндрофуран или пирндин, при температуре в пределах от температуры окруженцей среды до температуры кипения реакционной среды и выделяют целевой продукт общей. формулы I где R-С -С,с-алкил и/или, в случае необходимости, переводят его в соединение общей формулы I, где Rводород, и выделяют целевой продукт в свободном виде ипи в виде соли или в случае необходимости, перево- . ,с1ят его в соединение общей формулы 2 где R - сч -6 -алкил замеФ

Э 4 э 4 щвнный группой -NR R, где R u R имеют указанные яначения.

Способ осуществляют следуяцим образом.

П р и м е-.:р 1. Проводят реакцию взаимодействия 64 г метил-3-валероил-4-оксибензоата с т,пл. 78-80 С с

138 мп уксусного ангидрида в присутствии 38 мл триэтиламина при кипячении с обратныи холодильником в течение 4 ч. После охлаждения ре" акционную смесь разбавляют водой со льдом. Водную фазу декантируют и полученный густой маслянистый осадок экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 53-вым бикар- . бонатом натрия и водой с последукицим выпариванием до сухого состояния.

69,2 г остатка, сырого 6-карбокси-3-пропил-2-метилхромона растворяют в 300 мл безводного метанола и 58 мп бензальдегида, после чего раствор медленно добавляют в раствор 12,4 r натрия в 250 мп безводного метанола.

После 20 ч выдержки при комнатной температуре осадок фильтруют и промывают метанолом и водой с получением 32,5 г б-карбометокси-3-пропил

-2-транс-стирилхромона с т.пл. 270272 С, который обрабатывают 600 мл

1Х-ного раствора гидрата.окиси калия в 95Х-ном этаноле при кипячении с обратным холодильником в течение

30 мин. После охлаждения смесь нодкисляют 23X-. ной соляной кислотой до величины рН, равной 4, после чего образовавшийся осадок фильтруют, проьивают этанолом и затем водой до нейтрализации полученных таким образом 28 г 6-карбокси-3-пропил-2-транс-стирилхромана с т.пл. 2108743 4

212 С, ИК-спектрограмма: д (С-Н): С C: (транс) 955 см ; ЯМР (CFgCOOD): виниловые протоны Кн1,, -7,52 (d), с -а 8 27 (d) р v m )н-с-н-

s -!5,9 НК.

В ходе проведения экспериментов по аналогии с изложенным и с использованием в качестве исходных продуктов приемлеяых замещенных бензальдеФ

1о гидов получают следующие соединения:

- .6-карбокси-3-пропил-2-транс- (2метнлспирил)-хромон, т.пл. 234-237 С;

6-карбокси-3-пропил-2-транс- (3-метилстирил)-хромон, т.пл. 246-247 С; б-,карбокси-3-пропил-2-транс- (4-метилстирил)-хромон, т.пл. 266-267ОС;

6-карбокси-3-пропил- 2-транс- (2-этилстирил)-хромон, т. пл. 232-233 С; б-карбокси-3-пропил-2-транс-(2 о -метоксистирил)-хромон, т.пл. 263264 С; б-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-этоксистирил)-хромон, т.пл. 27027 IOÑ;

6-карбокси-3-пропил-2-транс- (3-метоксистирил)-хромон, т.пл. 231232 С; б-карбокси-3-пропил-2-транс-(2,5-диметилспирил)-хромон, т.пл. 263264 С; б-.карбокси-3-пропил-2-транс-(2-фторстирил)-хромон, T пл. 254-255 оС;

6-карбокси-3-пропил-2-транс- (4.-фторстирил)-хромон, т.пл. 295-297 С;

6-карбометокси-3-пропил-2-транс35

- (2-метилстирил)-хромон, т. пл. 139141 С.

Н р и м е р 2. В ходе проведения эксперимента в соответствии с примером 1 и с использованием в качестве исходного продукта 3-бутирил-4-окси-бензоата получают. следующие соединения"

6-карбокси-3-этил-2-транс-стирил45 хромон т.пл. 282-284с С

Э

6-карбок си-3-этил-2-тр анс- (2-метнлстирил)-хромон, т.пл. 270-271 С;

6-карбокси-3-этил-2-транс- (4-метилстирил)-хромон, т.пл. 305-307ОС;

6-карбокси-3-этил-2-транс- (2-ме о токсиатирид}-хромон, т.пп. 280-281ОС;

6-карбокси-3-этил-2-транс(2-(2-этоксиэтокси)-стирил1-хвомон, т.пл, 225-227оС; б-карбокси-3-этил-2-транс-(2,5- -диметилстирил)-хромон.

Пример 3. В ходе проведения данного эксперимента в соответствии с примерами 1 и 2 и с использованиями

43 d

Эту реакционную смесь разбавляют водой, фильтруют и кристаллизуют иэ метанола с получением 10,3 г 6-карбэтокси-З-этокси-2-метилхромона, с испольэоваьяем которого далее проводят реакцию с 4,95 г бензальдегида в

50 мл этанола, который содержит

2,4 г метилата натрия, при комнатной температуре в течение 20 ч.

Полученный осадок фильтруют, промывают метанолом и затем водой с нолучением 10,8 г 6-карбэтокси-3-этокси-2-транс-стирилхромона с. т.пл. 126120 С, который подвергают гидролиэу совместно со 185 мп -ного гидрата окиси калия в 95 этанола при температуре интенсивного испарения с обратным холодильником в течение

30 мин.

После охлаждения смесь подкисляют 23 -ной соляной кислотой, а осадок фильтруют и проилвают этанолом и водой, в результате чего получают

8 8 г 6-карбокси-3-этокси-2-трансЭ о

-стирилхромона с т.пл. 252-254 С.

В ходе проведения аналогичных экспериментов с использованием приемлемых ароматических альдегидов получают следующие соединения:

6-карбокси-3-пропокси-2-трансо

-стнрилхромон, т.пл. 2!0-212 С;

6-карбокси-2-бутокси-2-транс-стирилхромон, т. пл. 192- 194О С;

6-карбокси-3-этокси-2-транс-(2-метил стирил ) -хромо н, т. пл. 226-22 P С..

6-карбокси-3-этоксн-2-транс-(3О

-метилстирил)-хромон, т.пл. 221-222 С

6-карбокси-3-этокси-2-транс-(4о

-метилстирил)-хромон,. т.пл. 270-271 С

6-карбокси-5-этокси-2-транс- (20

-этилстирнл)-хромон, т.пл. 211-212 С;

6-карбокси-3-этокси-2-транс- (3-метоксистирил)-хромон, т.пл. 233235 С;

6-карбокси-3-бутокси-2-транс-(2S

-метилстирил) -хромон, т. пл. 207-208 С

6-карбокси-3-бутокси-2-транс-(3-метилстирил)-хромон, т.пл. 199-200 С

6-карбокси-3-бутокси-2-транс- 4-.

-метилсгирил)-хромон, 6-карбокси-3-бутокси-2-транс-(2-этилстирнл)-хромон, т.пл. 195197 С;

6-карбокси-3-бутокси-2-транс- (3-метоксистирил)-хромон, 6-карбокси-3-изобутокси-2-транс-стирилхромон, 6-карбокси-3-изобутокси-2-транс-(2-метилстирил)-хромон.

5 9387 приемлемых гетероциклических альде-; гидов получают следующие соединения:

Ь-к арбо к си-3-этил-2-тр анс-ЯЪ- (2-фурил-5-метил ) -винил) xpoMo H, т.пл, 270-272 С; S

6-кар бокси-3-этил-2-транс-ф — (2-тиенил)-винил)-хромон, т. пл. 268270 С;

6-карбокси-3-этил-2-транс- (P-(2-пиридил)-винил)-хромон, т.пл, 283- 10

286 С;

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(†(2-жмурил)-винил)-хромон, т.пл. 220. 222 С!

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(- 1S — (2-тиенил)-винил)-хромон, т. пл. 243245 С;

6-к ар бок си-3-пропил-2-транс-(- — (2-пиридил)-винил)-хромон, т. пл. 278280 С; 20

6-карбок си-3-пропил-2-транс-(tjj-(З-пиридил)-винил)-хромон, т.пл. 308309 С;

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(-(2-фурил-5-метил)-винил)-хромон, 2S т.пл. 244-246 С;

6-карбокси-3-пропил-2-транс=(! †(2-пиридил-б-метил)-винил)-хрсмон, т.пл. 253-255 С;

6-карбокси-3-пропил-2-транс-ф — Э0 — (2-тиенил-5-метил)-винил1-хромон, т. пл. 254-255о С;

Пример 4. 20 г 5-карбометокси-2-окси-Ои-ацетоксиацетофенона, подвергают нагреванию с обратным холодильником совместно с 40 мл уксусного ангидрида в присутствии 8 r ацетата натрия, Полученный продукт разбавляют водой со льдом и экстраги» руют этилацетатом. Органическую фазу промывают 5 -íûì карбонатом натрия, а затем водой и выпаривают до сухого состояния в вакууме, в результате чего получают 22,5 г сырого 6-карбометокси-3-ацетокси-2-метилхромо4 на, который обрабатывают 90 мл уксусной кислоты и 45 мл концентрированной соляной кислоты при кипячении с обратнь1м холодильником в течение

4 ч. После охлаждения смесь разбавляют 100 мп воды, фильтруют и промывают водой до нейтральной реакции, а затем горячим этанолом, в результате чего получают 13,5 r 6-карбокси-3-окси-2-метилхромона, с использованием .ко5 торого проводят реакцию с 28,8. г иодистого этила в 80 ма диметилформамида в присутствии безводного карбоната калия при 50 С в течение 20 ч.

7 93874

Пример 5. В ходе проведения эксперимента в соответствии с примером 4 с использованием приемлемых гетероциклических альдегидов получают следукицие соединения; 5

6-карбокси-3-этокси-2-транс-(—

-(2-пиридил)-винил 1-хромон, т.пл. 246247 С;

6-карбокси-3-этокси-2-транс- "

-(2-тиенил)-винил)-хромон, т.пл. 246- !О

247 С; б-карбокси-..3-этокси-2-транс- (—

- (2-фурил-5-метил)-винил|-xpомон, т, пл. 191-192o C

6-карбокси-3-этокси-2-транс-1 р-(2-фурил-5-метил)-винил|-хромон, 7,пл. 225-227 С;

6-к арбокси-3-этокси-2-транс-Щ- (2-тиенил -5-метил ) -винил|-хромон т.пл, 260-26loC

Пример 6. Проводят реакцию !

2 r 6-карбокси-3-пропил-2-транс-стирилхромона с 4 мл тионилхлорида в 80 мп дихлорэтана при температуре интенсивного испарения (с обратным холодильником) в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривают до сухого состояния и проводят . реакцию с избытком безводного этано-, ла при 50 С в течение 1 ч. Эту смесь концентрируют до малого остаточного объема и разбавляют водой с получением после фильтрования 9,6 г

6-карбэтокси-3-пропил-2-транс-стирилхромона с т.пл. 154-156 С. о 35

В ходе проведения аналогичных экспериментов получают следующие соединения: б-карбокси-3-пропил-2-транс" (2о 40

-метилстирил)-хромон, т. пл. 152-153 С

6-карбэтокси-3-пропил-2-транс-(- (2-жмурил-5-метил) -винил -хромон, т.пл. 135-137 С;

6-карбэтокси-3-этокси-2-транс-сткрилхромон, z.пл 126-128оC.

Пример 7. Проводят реакцию взаимодействия 5 r 6-карбокси-3-пропил-2-транс- (2-метилстирил)-хромон при 100 С с 1,25 г бикарбоната натрия в 25 мл воды, защищая реакционную 50 среду от действия света, до завершения процесса растворения. При охлаждении раствора до 5 С выделФют осадок, который фильтруют и промывают водой со льдом с получением

4,4 г натриевой соли 6-карбокси-3-пропил-(2-транс- 2-метилстирил7-хромон, т.пл. 7 300ОС.

3 8 .Пример 8. 2 г 6-карбокси-3-пропил-2-транс-стирилхромон вводят в реакцию с тиовинилхлоридом (4 мп) в дихлорэтане (80 мл) при температуре дефпегмации в течение

2 ч. Полученный 3-пропил-2-транс-стирилхромон-6-карбонил-хлорид (6, 2г) растворяют в диоксане (40 мл) и вводят s реакцию.

6,2 r 3-пропил-2-транс-стирилхромон-б-карбонилхлорида, полученного по примеру 6, растворяют в 40 мл диоксана, после чего проводят реакцию с 2 мл 2-диэтиламиноэтанола B присутствии мл триэтиламина при комнатной температуре в течение

29 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и фильтруют. Собранный продукт растворяют в 200 мл ацетона и обрабатывают стехиометрическим количеством концентрированной соляной.кислоты. Полученный таким образом оса-. док фильтруют, промывают ацетоном и растворяют в воде, После подщелачивания водного раствора карбонатом калия н фильтрования получают 4,5 r диэтиламиноэтилового эфира 6-карбокси-3-пропил-2-транс-стирилхромона с т. пл. 89-91О С.

Аналогичным путам,;получают диэтиламиноэтиловые эфиры следующих кислот; б-.карбокси-3-пропил-2-транс-(2-метилстирил)-хромон, т.пл. 103-104 С

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-фурил-5-метил )-винилхр омон, т. пд. 110-111 С.

Пример 9. 1,2 r Б-.карбокси-3-пропил-2-метилхромона с т,пл. 202204 и 0,72 г 5-метил-2-фуральдегида, растворенные в безводном метаноле (15 мп), постепенно добавляют к раствору метилата натрия (полученного иэ 0,36 r натрия) в безводном метаноле (15 мп) при наружном охлаждении. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре при перемешивании в течение 20 ч, затем ее подкисляют уксусной кислотой и разбавляют ледяной водой, Осадак отфильтровывают и кристаллизуют из метанола, давая 0,7 г 6-карбоксн-3-пропил-Я-транс- -(2-фурил-5-метил)-винил)-хромон, т.пл. 244247 С.

Поступая аналогичным образом и исходя из подходящих замещенных бензальдегидов, получают следующие соединения:

9 938

6-карбокси-3-пропил-2-транс-)2-метилстирил)-хромон, т.пл. 234-237 С

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(40

-метилстирил) -хромон, т.пл. 266-267 С

Пример )О. 6-карбокси-3-проо пил-2-метилхромон с т.пл. 202-21 4 С (1,2 r 1и 5-метил-2-фуральдегид

1 0,72 г), растворенный в безводном этаноле (15 мл), постепенно добавляют к раствору этилата натрия (полученного из .0,36 r натрия) в безводном этаноле (15 мл)при внешнем охлаждении. Реакционную смесь нагревают при температуре флеге в течение 1 ч, затем охлаждают при комнатной температуре и осадок отфильтровывают H промывают этанолом.

Получают 1,2 г 6-карбометокси-3-пропил-2-транс- t.P †(2-фурил- 5-метил)-винил1-хромона с т.пп.. 156-157 С. который подвергают реакции с 1Х-ным раствором КОН (25 мп) в 95Х-ном этаноле при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Пос1 ле охлаждения смесь подкисляют

23Х-ной HC) до рН 4, осадок отфильтровывают, проьывают этанолом, а затем водой до нейтрализации. После кристаллизации из метанола получают

О 7 r 6-карбокси-3-пропил-2-транс1

Л вЂ” - (2-фурил-5-метил) - винил)-хр омона с т.пл. 244-247 С.

П р и и е р )). 6-карбометокси-3-пропил-2-метилхромон с т.пл. 939ч С (5 г) и 2,5-диметоксибензальдегид (4,1 г), растворенные в безводном метаноле (30 мл), постепенно, при внешнем охлаждении. добавляют к раствору метилата натрия (из

0,874 г натрия) в безводном метаноле (30 мл). Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре и при перемешивании на 20 ч, осадок отфильтровывают, проьывают метанолом и водой до нейтральной реакции и получают 4,4 г 6-карбометокси-З-пропил-2-транс-(2,5-диметокси.О стирил).-хромон с т.пп. 190-192 С, который растворяют в растворителе

IX-ного КОН в 95Х-ном этаноле (80 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. После охлаждения реакционную смесь под)сисляют 23Х-ной

HCl осадок отфильтровывают и проьывают этанолом и водой до нейтральной реакции. Кристаллизация из этанола дает 3,25 г 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2,5-диметоксистирил)-хромона, т.пл. 262-263 С. о

743 l0

По аналогичной методике получены следукщие соединения:

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-метокси-3-этоксистирил)-хромон, т.пл. 215-217 С;

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2,3-диметоксистирил)-хромон, т.пл. 235237оС.

6-карбокси-3-пропил-2- транс-(31о -этоксистирил)-хромон, т.пл. 2)7219 С;

6-карбо кси-3-пропил-2-транс- (2-этокси-3-метоксистирил)- хромон, т.пл. 219-221 С;

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2,3-диэтоксистирил)-хромон, т.пл. 217219 С;

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(3,5-диметоксистирил -хромон, т.пл. 28)282 С;

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-этокси-5-метоксистирил)-хромон, т.пл. 256-257 С;

Пример 12. Метиловый эфир

3-ацетил-4-ацетоксибензойной кислоты (16 r) растворенный в хлористом метилене (50 мл), вводят в реакцию с бромом (10,8 r) в присутствии тонко измельченного безводного СаСО 8,1 г о при интенсивном перемешивании и 1015ОС реакция протекает в течение

20 ч. После обработки 10Х-ным сульфитом натрия и водой органическую фазу высушивают выпариванием. Полученный таким образом грязный метиловый

35 эфир 3-бромацетип-4-ацетоксибензойной кислоты (20,5 r) растворяют в диметилформамиде (60 мл) и вводят в реакцию с безводным ацетатом натрия (7,7 г) при комнатной температуре

40 и перемешивании в течение 20 ч. После разбавления ледяной водой осадок экстрагируют этилацетатом, растворитель выпаривают под вакуумом до высыхания и получают сырой 3-ацетоксиg$ ацетил-4-ацетоксибензойной кислоты метиловый эфир (19 г), который кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч с ацетангидридом (3,2 г) и триэтиламином (6,58 г).

После охлаждения и разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают, проиавают водой до нейтральной реакции и получают грязный 6-карбометокси-3-ацетокси-2-метилхромон

> ()7,5 r), который кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч в метаноле (200 мл), содержащем гидроокись калия (4,74 г). После охлаждения и

938743

12 разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают, проьывают водой до нейтральной реакции и получают

6-карбометокси-3-окси-2метилхромон о т..пл. 218-220 С (7,3 г), который вво- 5 дят в реакцию с пропилиодидом (10,7 r) в диметилформамиде (35 мл) в присутствии .безводного карбоната калия (8,6 r) при 50 С и перемешнвании в течение 24 ч. После охлаждения 10 реакционную смесь разводят в холодной воде, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции, после чего растворяют в этилацетате и раствор пропускают через ко- 15 роткую колонку с А1 0 .

После выпаривания под вакуумом до; высушивания, остаток перекристаллизовывают из этилового эфира и получают 6-карбометокси-3- пропокси-2-метилхромон, т.пл. 82-83 С (4,1 r) который растворяют:в безводном метаноле (30 мл), содержащем 2,5-диметоксибензальдегид (3,7 г), и постепенно добавляют в раствор метилата натрия (из 0,685 r натрия) в безводном метаноле (40 мл).

Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре и при перемешивании на 20 ч, осадок отфильтровывают, промывают метанолом и водой до нейтральной реакции и получают 6-карбометокси-З-пропокси-2-транс-(2,5-диметоксистирил)-хромон т.пл. 16035

162 С (3,85 г), который растворяют в 1Х-ном растворе КОН в 95Х-ном этаноле (66 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин.. После охлаящения реакционную смесь подкисляют 23Х-ной НС1, осадок отфильтровывают и промывают этанолом и водой до нейтральной реакции. После перекристаллизации из этанола получают 2 .8 r 6-карбокси-2-пропоксиЭ

-2-транс- (2, 5-диметоксистирил ) -хромон, т.пл. 225-256 С.

Используя подходящие альдегиды, по аналогичной методике получают следук1цне соединения: б-карбокси-З-этокси-2-транс-(2,550

-диметоксистирил)-хромон, т.пл. 263265 C

6-карбокси-3-этокси-2-транс-(2-метокси-3-этоксистирил)-хромон, т.пл. 234-236 С;

6-карбокси-3-этокси-2-транс- (2, 3-диметоксистирил)-хромон, т.пл. 250252 С;

6-карбокси-3-этокси-2-транс- (2, 5-диметилстирил)-хромон, т. пл. 230231 С;

6-к ар бок си-3-пр опок си-2-транс- (2, 5-диметилстирил)-хромон, т.пл. 224226 С;

6-карбокси-3-этокси-2-транс-(2-метоксистирил)-хромон, т.пл. 271—

272 С;

6-карбокси-3-этокси-2-транс- (4-метоксистирил)-хромон, т.пл. 261262 С;

6-карбокси-3-этокси-2-транс-(3-этоксистирил)-хромон, т.пл. 234235 С;

6-карбокси-3-пропокси-2-транс- (3-метоксистирил)-хромон, т.пл. 23924 1oC;

6-карбокси-3-пропокси-2-транс-(2-пиридил}-винил 1-хромон, т.пл. 224225 С;

6-карбокси-3-пропокси-2-трансgP — (5-метил-2-фрил)-винил)-хр омон, т.пл. 217-218 С.

Пример 13. 6-карбокси-3-пропил-2-транс- (2,5-диметоксистирил)-хромон растворяют в стехиометрическом количестве 2н. NaOH. Затем раствор концентрируют под вакуумом и разбавляют ацетоном. Осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают натриевую соль 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2,5-диметоксистирол -хромона. т.пл. 300ОС.

По аналогичной методике получают натриевую соль 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-метокси-3-этоксистирил)-хромона, т.пл. ъ 300 С.

Соединения общей формулы 1 обладают антиаллергической активностью при пассивной кожной анафилаксии (ПКА) при испытаниях на крысах. Таким образом их можно испольэовать дпя пРедотвращения и при лечении бронхиальной астмы, аллергического рипита, сенной лихорадки, крапивницы и дерматозов.

Соединения общей формулы 1 обладают свойствами высокоактивных антиаллергических агентов также при приеме через рот. Результаты исследований приведены в таблице, где величины активности некоторых соединений общей формулы 1 приведены в сравнении с активностью известного антиаллергического препарата 6-карбокси-2-транс-стирилхромона (К 102101 причем антиаллергическая активность этого соединения взята за обычную единицу.

13

938743

l 9, 85 13, 999-29, 133.27, 95 19, 316-42,308

29,90 20,038-47-828

78,48 47, 74-144, 857

20,96 .13,851-32,890

23,!9

l4,554-38,654

Испытываемые соединения вводили в организм через рот sa 15 мин до введения антитела на уровне 3 или большего числа доэ. Для каждой дозы З4 испольэовали по меньшей мере по 8 животных. Степень антиаллергической активности рассчитывали в соответствии с методикой Финнея.

Антиаллергическая активность соединений данного ряда тесно связана. ,с числом углеродных атомов в радикале. Например соединения, в молекулах которых радикал содержит по меньшей мере два углеродяас атома, обладают значительно более высокой антиаллергической активностью, чеи их более низкомолекулярные аналоги.

Например, антиаллергическая активность 6-карбокси-3-зтнл-2-трансiS

-стнрилхромона приблизительно в

5,5 раз превышает антиаллергическую активность соответствукицего 3-метил-производного, а антналлергнческая активность 6-карбокси-3-пропил=2ЗФ

-транс--хромова приблизительно в 7,5 раз превышает антиаллергнческую активность З-метил-производного.

Более того, соединения общей формулы ! обладают также спазмолитнческим

33 действием, в частности бронхорасширяницнм действием, которое может быть использовано, например, для лечения бронхиальной асторы, 6-Карбокси-3-этил-2-транс-стирилхромон

6-Карбокси-3-пропил-2-транс-стирилхромон

6-Карбок си-3-аллил-2-транс-стирилхр омон

6-Карбокси-3-пропил-2 -транс- (2-метилсти-. рил)-хромон.

6-Карбокси-.З-зток си-2-транс-стирнлхромон. 6-Карбокси-3-пропил-2-транс-("(2-тиенил)†.винил)-хромон

Соединения общей формулы иожно вводить в организм обычнаии путямн, в частности через рот.или перентерально, при предпочтительной ежеднев-. ной дозировке 0,25-)5 иг/кг, или ингаляцией, предпочтительно при ежедневной дозировке 0,25-)00 мг,более. предпочтительно О, 5-25 ил, или при местном нанесении.

Природа фармацевтических композиций, которые включают в себя соединения общей формула совместно с фариацевтически приемпеивеи наполяателяии (наноситепямн ):или разбавителями, зависит от желаемого способа их введения в организм.

Такие композиции могут быть приготовлейы по обычном методам с использованием обычнах компонентов, Так, например, соединения общей формулы 1 можно вводить в организм в виде воджх или масляаюх растворов илн суспенэий, аэрозолей, а также .

В ВИД4 ПОРоШКоВ 4>4< ° жедатиновых капсул, еиропоа юи. кремов, лосьонов для местной обработки.

Например для ввэдення через рот по предпочтительному варианту фармацевтические композиции, которые содержат соеднненвя общей формулы 1, следует использовать в виде табле- . ток, пилюль или желатиновых капсул, которые, помимо активнодействующеl6

15 938 743 го вещества, включают разбавитель, в частности лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, смазывающие добавки, например двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли, связывающие в вещества, в частности крахмалы, желатину, метилцеллюпозу, карбоксиметилцеллюпозу, аварийскую 10 камедь, трагакант, поливинилпирралидон, дезинтегрирующие агенты, например крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты, натрийглнколят крах мала,газовыделяющие смеси, красите- 15 ли, подсластители, смачивающие агенты, в частности лецитин, полисорба-ты, лаурилсульфаты, а также возможные нетоксичные и фармацевтические неактивяле вещества, которые обычно .применяют в фармацевтических композициях. Указанные фармацевтические препараты могут быть приготовлены по обычным методам, например посред- . ством смешания, приготовлены по обыч-д ным методам, например посредством смешания, желатинизации, таблетирования, глазирования сахаром или по методам нанесения пленочного покрытия.

Для лечения аллергической астмы соединения общей формулы 1 можно также применять путем ингаляции.

Дпя этой цели подходящие композиции могут включать суспензию или раст3$ вор активнодействующего компонента, предпочтительно в форме соли, например в виде натриевой соли, в воде для введения в организм посредством распыпителя. По другому варианту такие композиции могут представлять собой суспензию или раствор активнодействующего компонента в обычном сжиженном пропелленте, в частности в дихлордифторметане илн ди45 хлортетрафторэтане, для использования с подачей из находящегося под давлением контейнера, те. аэрозольного распылителя. В том случае, когда медикамент не растворяется в пропелленте, может оказаться необходимам добавление сорастворителя, в частности этанола, дипропиленгликоля, изопропилмиристата, и/илн поверхностно-активного агента, в композицию с целью суспендирования медикамента в среде пропеллента, причем в качестве такого поверхностно-активного агента можно использовать лобой обычно используемый для этой цели продукт, например, неионогенные поверхностноактивные агенты, в частности лицетин.

Соединения общей формулы 1 можно также вводить в организм в форме порошков с помощью соответствующего прибора для вдувания, причем в этом случае частицы тонкодисперсных порошков активнодействующих компонентов можно смешивать с разбавляющим материалом, в частности с лактозой.

Соединения общей формулы 1 можно также вводить в организм подкожными и внутривенными инъекциями.

Пример 14. Таблетки, каждая из которых содержит 50 мг активного соединения и весит 150 мг, получают следующим образом:

Композиция на 10000 таблеток, r:

6-Карбокси-3-пропил-2-транс- -(2-фурил-5-метил)-винил1-хромон 500

Лактоза 710

Кукурузный крахмал 237,5

Порошок талька 375

Стеарат магния 15

Смешивают 6-карбокси-3-пропил-2-транс- Ц вЂ” (2-фурил-5-метил ) -винил)-хромон, лактозу и половину кукурузного крахмала. Затем смесь продавливают через сито с отверстиями 0,5 мм.

Кукурузный крахмал (18 г) суспендируют в теплой воде (180 мл). Результирующую пасту используют для грануляции порошка, Гранулы высушивают и измельчают на сите с отверстиями

1,4 мм. Добавляют оставшийся крахмал, тальк и стеарат магния, смесь тщательно перемешивают и прессуют в таблетки, используя штамп диаметром 8 мм.

Пример 15. Аэрозольная рецептура, й:

6-Карбок си-3-пр опил-2-транс-1 P -(2-фурил-5-метил)-винил3-хромон 2

Этанол 10

Лецитин 0,2

Смесью дихлордифторметана и дихлортетрафторметана (70:30) смесь доводят до 100Х.

Формула изобретения

Способ получения замещенных 2-виннлхромонов общей формулы I

ЕООС друг пт друга-водород или галоген, 15

С„-С -алкил илн C -С -апкоксигруп1 + па, незамещеиная или замещенная С„-C алкоксигруппой, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс s тем, что соединение. общей формулы ll

О

Ж)л. R

СЕ3

R000

1 где И, IL и Q, имеют указанные значеHHR »

Il 9387 где h " целое число, равное 0 нли l

R - Водород или 6.1 «С4 алкил ф неэамещенный или замещенный группой й1 йй4,. где R и R+ — независиЪ мо ° друг от друга водород или С С 5 алкнл;

II,1 - С -С алкил °

- .фурнл, тиеиил или пиридил, причем все они незамещенные или эаМещенные метил9м, или группа форму- 10

R, лы / где R и:Ж - независимо ь вЬ

43 18 подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы Ш

R — СНО где к имеют укаэанные значения, в присутствии основания, такого как метоксид натрия, в среде органического растворителя, такого как. ниэаий алифатический спирт, диоксан, тетрагидрофуран или пиридин, при температуре в пределах от температуры окружающей- среды до температуры кипения реакционной среды и выделяют целевой продукт общей 4юрмулы 1, где

R-С, - С, -алкил н/или, в случае необходимости, переводят его в соединение общей формулы I где R — водород, и выделяют целевой продукт в свободном. виде или в виде соли или, -в случае необходимости, переводят его в соединение общей формулы Т, где К - P<-С,1-алкил, замещенный группой — NR> f< где II и R4 имеют укаэанные значения.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения. Т. 1, М., "Иностранная литература", 1953, с. 344, Составитель И.Дьяченко

Редактор H.Рогулич Техред 3, II . Корректор В Бутяга

Заказ 4492 81 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Гцсударственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектно, 4