Способ получения 5-галоидпиримидинов

Способ получения 5-галоидпиримидинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<1ц g73021 ф

Фг ,.r Г

"г

« (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 05.08.80 (21) 2955228/23-0.4 (51) М. Кл. (23) Приоритет - (82) 02.11. 79

С 07 0 239/30

Государственный «аннтет

CCCP по делам нэобретеннй н открытий (31) 90781 (33) США (53) VQK 547. .853.3.07 (088.8) Опубликовано 07, 11 . .82 Рюллетень Мв 41

Дата опубликования описания 07.11.82

1= .

Иностранцы

Томас Джозеф Кресс и Эдвард фред Циманский (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани" (США) (71) Заявитель

54 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ГАЛОИДПИРИИИДИНОВ

" м

Ц

Г®н х,- -CN

В

« <г г

1

Изобретение относится к способу получения 5"галоидпиримидинов общей формулы где Х - хлор или бром, которые являются полупродуктами в синтезе альгицидов биологически активных соедийений.

Известен способ получения 9-бронпиримидина конденсацией 2-бром-3-метоксиакролеина с формамидом при нагревании. Выход целевого продукта

50 в (13

Недостатком известного способа является то, что исходнов соединение получают иэ дефицитных нефтепродуктов.

Известен также способ получения

5-бромпиримидина взаимодействием

2-галоидтетраалкоксипропана с избытком формамйда при l80-190оС с добави пением небольшого количества воды.

Выход целевого продукта 6И (2 ), Недостатком известного способа является труднодоступность.исходного

5 продукта.

Цель изобретения - упрощение процесса- и расширение сырьевой базы.

Поставленная цель достигается тем, что формамид, взятый в количеlO стве 5-12 молей, подвергают взаимодействию с 1 молем 2(5Н)-фуранона общей формулы при 150-185ОС в присутствии воды или метанола и в присутствии 0,01-1,0 моля борной кислоты или борного ангидрида.

3 . 97302

Целесообразно использование 0,5 мо« ля борной кислоты или борного ангидрида и проведение процесса в присутствии метанола при 175-185 С.

Используемый в предлагаемом спосоS бе 2(5H)- фуранон можно получать из початков кукурузы и овсяной костры, что расширяет сырьевую базу для получения 5"галоидпиримидинов.

Пример 1. Прибор состоит из трехгорлой колбы с круглым дном емкостью 1 л, снабженной дополнительной воронкой на 500 мл, механической мешалкой и переходной муфтой дистиллятора, связанного с трехгор" лой колбой, охлаждаемой смесью спирта со.льдом и соединенной с охлаждае" .

MoN водой холодильником. В сосуд загружают 35 г борного ангидрида. и

160 мл Формамида. Смесь нагревают до 180-185 С и затеи по каплям добавляют в течение 70 мин раствор 258 г

3-4-дибром-5-окси-2(5H)-Фуранона в

240 мл Формамида и f20 мл метанола.

В процессе введения добавки поддерживают температуру в пределах 180185 С при постоянном перемешивании реакционной смеси.

С началом введения добавки начинается отгонка в собирающую колбу и продолжается в течение всего про-, цесса. По окончании введения добавки реакционную смесь выдерживают при ,постоянной температуре в течение

15 мин и затем добавляют 200 мл воды за 15 мин. Незначительное количество дополнительного продукта отгоняют с паром в процессе добавки воды.

Затем приемную колбу отделяют от аппарата и к ее содержимому добавля ют 140 мл гептана. Смесь нагревают до 50оС с обрат ь холодиль

Когда твердое вещество растворится, органический слой удаляют, снова нагревают до 50 С и охлаждают. После этого его выдерживают при 25 С в течение нескольких часов и затем помещают на ночь в холодильник. Смесь фильтруют, твердую Фракцию сушат в вакууме и получают 43,5 г светлокоричневого продукта с точкой плавления 70-72 С, фильтрат выпаривают досуха и получают 10; 1 г дополнительного продукта.

Водный слой из приемника экстраги- ээ руют 110 мл и 70 мл порциями хлороформа, огранические слои промывают

20 мл воды. Органические порции за1 4 тем сушат, вастворитель выпаривают и получают 23,5 г и 1,8 г сырого . продукта соответственно, точка плавления 65-68 С.

Все полученные порции продукта подвергают анализу методом ЯМР-спектроскопии и идентифицируют 5-бромпиридин, имеющий следующие характеристики ЯИР-спектра, d", 9,15 (с, .1Н), 8,80 (с, 2H).

Пример 2 .В сосуд загружают

17,5 г борного ангидрида и 80 мл формамида. Температуру реакционной смеси повышают до 180-185 С и смесь

106 г 4-бром-3-хлор-5-окси-2(5Н)Фуранона в 120 мл Формамида и 60 мл метанола по каплям добавляют в течение 65 мин. Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение

15 мин при 180-185оС.по окончании введения добавки, затем реакционную смесь охлаждают до 150 С и добавляют .100 мл воды в течение 15 мин.

Приемную колбу в течение 16 ч выдерживают в холодильнике и к ней добавляют 90 мл гептана. Смесь нагревают с обратным хоЛодильником при

40 С для растворения большей части твердого вещества. Верхний слой сливают и хранят при О С в течение нескольких часов. Затем его фильтруют, твердую фракцию сушат и получают

8,4 г 5-бромпиримидина. Фильтрат выпаривают досуха и получают 16,3 r дополнительного продукта.

Водный слой иэ приемной колбы разбавляют 80 мл дополнительной воды и дважды экстрагируют 80 мл порциямихлороформа. Органические части обьединяют и выпаривают досуха. Получают 13,8 г дополнительного продукта.

Общий выход неочищенного продукта составляет 48,53 от теоретического.

Сырой 5-бромпиримидин растворяют в 250 мл горячей воды и отгоняют с паром до получения 200 мл общего дистиллята. Водный слой в приемной колбе экстрагируют два раза 200 мл порциями дихлорметана, и органические части выпаривают. Получают

35,3 г чистого 5-бромпиримидина, что эквивалентно 443 от теоретического значения. ЯМР-спектр показывает идентичность полученного продукта продукту, полученному в примере 1..

0 р и м е р 3 . В приемную колбу аппарата, описанного в примере 1, загружают 7,5 г борного ангидрида

973021 э и 30 мл формамида. Смесь нагревают до 180-185 С я раствор 64,5 r 3,4-дибром-5-окси-2(5Н)-фуранона в 40 мл формамида по каплям добавляют в течение 40 мин к смеси. Дистилляция

5-бромпиримидина начинается из реакционного сосуда с добавкой первых мл раствора фуранона. По окончании введения добавки температуру в реакционном сосуде понижают до 150 С и добав- 1р ляют 50 мл воды, чтобы с паром отогнать последние следы продукта.

К содержимому приемной колбы добавляют 6 r хлористого натрия и 60 мл гептана, смесь нагревают до 80 С о

Нижнюю водную фазу отделяют, а органическую фазу собирают, охлаждают медленно, а под конец на ледяной бане при 5 С. Шлам фильтруют, твердую фракцию сушат и получают 9 г продукта в форме белых пластинок.

Фильтрат выпаривают досуха и получают 0,8 r дополнительного продукта, .

Полученную водную фазу экстрагируют 100 мл хлороформа, органический слой сушат сульфатом магния, вы; паривают досуха и получают 2,2 r дополнительного продукта .не совсем белого цвета в виде порошка. Общий выход продукта составляет 30 Ф от зв теоретического. ЯМР-спектроскопией установлена идентичность полученного продукта продукту по: примеру 1.

Пример 4. (сравнительный). . Повторяют процесс, описанный в прииере 3, за исключением того, что не используют соединение бора. Выход составляет 3,3 r продукта, перекристаллизованного из гептана, 1, 1 r получают испарением гептана и 2,5 г-. из экстракции водного слоя. Общее количество продукта составляет 6,9 г или 17 3 от теоретического выхода.

Пример 5. В реакционный сосуд загружают 17,3 г барного ангидрида и 40 мл формамида. Смесь нагревают. до 180-183ОС и поддерживают эту температуру. В горячую реакцион" ную смесь добавляют раствор 64,5 г

3,4-дибром-5-окси-2(5H) ôóðàíîíà в

60 мл формамида в течение 35 мин при непрерывном перемешивании реакционной смеси. По окончании добавки реакционную смесь перемешивают еще, 15 мин при постоянной температуре и к ней добавляют 75 мл воды в течение 10 мин. Температуру реакционной смеси понижают до 12 С впро.цессе введения добавки воды.

К содержимому приемника добавляют 60 мл горячего гептана. Гептановый экстракт сначала охлаждают до комнатной температуры, а потом- помещают в холодильник на 1 ч. Затем гептановый шлам фильтруют и твердую фракцию сушат в вакууме. Получают

8,3 г продукта в виде пластинок. фильтрат выпаривают досуха и получают 1,3 г дополнительного продукта.

Полученный ранее водный слой нейтрализуют до рН 7 раствора гидроокиси натрия, дважды .экстрагируют 35 мл порциями хлороформа. Объединенные огранические слои превышают 20 мл воды и сушат над сульфатом магния .Растворитель выпаривают в вакууме и получают 5,3 г дополнительного продукта. Объединенные количества продукта 5-бромпиримидина составляют

383 от .теоретического выхода. ЯИРспектр показывает идентичность полученного продукта продукту по примеру 1.

Пример 6. Смесь 0,83 r борного ангидрида, 6,45 r 3,4-дибром-5окси-2(5Н)-фуранона и 10 мл формами да загружают в реакциюнную колбу, снабженную холодильниКом и термометром. Температуру смеси тщательно контролируют при перемешивании смеси, температура повышается до 160"С после 45 мин течения реакции. Затем температура начинает падать и реакционную смесь нагревают при 180 С в течение 70 мин после приготовления смеси. Температуру далее поддерживают постоянной еще 50 мин, затем аппарат охлаждают до комнатной температуры. Конденсат содержит 0,3 г

5-бромпиримидина, идентичного полученному по примеру 1 по ЯМР-спектруПример 7. В реакционный сосуд загружают 8,7 г борного ангидрида и 40 мл формамида. Смесь нагрева-, ют до 180»185 С и к ней по каплям добавляют смесь 64,5 r 3,4-дибром5-окси-2(5Н)-фуранона, 60 мл формамида и 13.5 мл воды при перемешивании в течение 47 мин. Затеи реакционную смесь перемешивают еще 15 мин при постоянной температуре и в течение

10 мин добавляют 50 мл воды.

К содержимому приемной колбы добавляют 85 мл горячего гептана, органический слой охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают досуха и получают

10;5 r продукта. Полученный ранее

7, 9730 водный слой.из приемника экстрагируют 50 мл хлороформа, органический слой промывают водой, сушат и упаривают досуха в вакууме, получают 5,4 r продукта. Общий выход составляет

404 от теоретического значения, при этом ЯИР-спектр показывает идентичность продукта соединению, полученному по примеру 1.

Пример 8. Способ .проводят з аналогично, описанному в примере 7» за исключением того, что в раствор фуранона добавляют 30 мл метанола вместо воды. Содержимое приемной колбы обрабатывают, как описано в примере 7, и получают общее количество продукта 18.,6 г, эквивалентное 474-ному выходу от теоретического. Полученный 5-бромпиримидин по данным ЯИР.-спектра идентичен продукту по примеру 1.

П р и и е р 9 . 8,7 r борного ангидрида в 40 мл формамида загружают в реакционную колбу и нагревают до

180-185ОС. 64,5 r 3,4-дибром-3-ок- д си"2(5Н}-фуранана растворяют.в 60 мл формамида и добавляют при постоянной температуре при перемешивании в течение 30 мин. Затеи смесь перемешивают при постоянной температуре еще

15 мин, В реакционную колбу в течение 15 мин добавляют прЬ перемешивании 76 мл гептана для способство- . вания отгонке оставшегося 5-бромпиримидина. Гептановый дистиллят выпаривают досуха и получают 2,1 г маслянистого твердого вещества, которое по данным ЯИР-анализа по большей части состоит из 5-бромпиримидина.

Смесь в первой приемной колбе разделяют между,50 мл воды и 60 мл дихлорметана и рН водной части уста навливают равным 9 раствором гидроокиси натрия. Водный слой снова экстрагируют 60 мл дихлориетана и обьединенные органические порции упаривают досуха в вакууме, получают 16,7 г сухого 5-бромпиримидина, идентичного полученному по примеру 1 по результатам ЯИР-анализа.

Пример 10. 8 реакционную кол- бу загружают 1,2 r борного ангидрида и 40 мл формамида и нагревают до

180-185 С при перемешивании и постоянной температуре. Добавйяют раствор

"„9,52 r 4-бром-5-окси-3-фенокси-2(5Н) фуранона в 50 мл формамида в течение 25 мин. По завершении добавки реакционную смесь перемешивают еще

21 8

15 мин при постоянной температуре.

Иатериал в приемной колбе разбавляN)T водой и рН смеси устанавливают равным 11 раствором (5 н,) гидроокиси натрия. Щелочную водную смесь затем экстрагируют дважды 40 мл порциями дихлорметана, органические слои объединяют и упаривают в вакууме. Получают 1,51 r 5 -бромпиримидина, идентичного полученному по примеру 1 продукту по результатам ЯИР-анализа °

Пример 11. В реакционную колбу загружают 8,7 г барного ангидрида и 40 мл Формамида и нагревают до

180-183 »С. В колбу по каплям добавляют раствор 42,2 г 3,4-дихлор-5-окси2(5Н)-фуранона в 60 мл Формамида при перемешивании и постоянной температуре в течение 35 мин. Затеи смесь перемешивают еще 15 мин при постоянной температуре и добавляют 50 мл воды в течение 10 мин.

Смесь в приемной колбе обрабатывают 70 мл пентана и нагревают..Слои разделяют и рН водного слоя доводят до 10 503-ным раствором гидроокиси натрия при охлаждении, затем водный раствор снова возвращают в слой пентана. Добавляют дополнительно 15 мл пентана и слои разделяют еще раэ.

Органический слой выдерживают 16 ч при -20ОС, затем фильтруют, твердый остаток сушат и получают 14,2 г продукта. Фильтрат выпаривают досуха и получают дополнительно 2,5 г продукта.

Полученный выше водный слой экстрагируют 50 мл пентана. Растворитель выпаривают в вакууме и получают

1, 1 г продукта. Общий выход 5-хлорпиримидина составляет 633 от теоретического. Т. пл. продукта 36,5-.

38,5 С ЯИР-спектр имеет следующие характеристики пиков: о 9,08.(c, 1Н);

8,71 (с, 2Н).

5-хлорпиримидина в качестве промежуточного продукта для получения

4-алкил- 5-хлордигидропиримидинов используют следующим образом.

28,5 г 5-хлорпиримидина объединяют с 370 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждают до -5 С. Температуру поддерживают постоянной и добавляют тем временем в течение 55 мин 150 мл

15,24-ного раствора н-бутиллития в гексане. Реакционную смесь перемешивают еще 15 мин и нагревают до комнатной температуры. К смеси..добавля-.. ют 150 мл воды .и слои разделяют.

Н

Г х,-1-(,, О 2

II

Составитель Т. Якунина

Техред С,Мигунова Корректор . А. Гриценко

Редактор Н. Кешеля

Заказ 8550/50 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

".-1

Филиал AllA Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 97302 ,Органический слой упаривают до сиропа в вакууме и сироп растворяют в

175 мл толуола. Раствор толуола промывают 200 мл воды, подкисленной до рН 1 хлористОВОДОроднОЙ кислОтОЙ, 5

Кислую водную фазу нейтрализуют

504-ным раствором гидроокиси натрия и двухфазную нейтральную смесь три раза экстрагируют 100 мл порциями хлороформа. 16

Хлороформные слои объединяют, сушат сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают 41,9 г бледноянтарного масла. SIMP-спектр полученного масла показывает, что это 1% б-бутил-5-хлор-1,6"дигидропиримидин.

ЯМР-спектр имеет следующие характеристики пиков: д 8,72 (с, 1Н);

6,54(с, 1Н); 10,63 (широкий инглет, 2Н}; 4,56 (т, 1Н); 1,0-2,0 (ши- 26 рокий мультиплет, Н).

Неочищенный продукт суспендируют в диэтиловом эфире, получая хлористоводородную соль этого соединения в виде кристаллического твердого ве- И щества,которое после перекристаллизации из кипящего толуола превращается в тонкие белые иглы с т.пл. 13914 1ÎÑ

Полученный таким образом продукт 30

° активный как альгицид в эксперименте, в котором соединение в форме хлористоводородной соли вводят в концентрации 10 частей на миллион по весу в воду в кошарой произрастают во- доросли рода Chiot..ellа, Scenedemus, Anacystis. Тест проводят в помещении при интенсивном искусственном

Освещении. Соединение вызывает гибель всех водорослей и сильное пов- 4в реждение СЬХоге22а и Ьсепедевпив . формула изобретения

1. Способ получения 5-галоидпиримидинов общей формулы где Х - хлор или бром, с использованием избытка формамида и проведением процесса при нагревании, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса расширения сырьевой базы, формамид, взятый в количестве 5-12 молей, подвергают взаимодействию с 1 молем

2(5Н)-фуранона общей формулы где Х - хлор или бром, Х - хлор, бром или феноксигруппа, при 150-185ОС в присутствии воды или метанола и в присутствии 0,01-1,0 моля борной кислоты или борного ангидрида.

2. Способ по и. 1, отличаюшийся тем, что используют. 0,5моля борной кислоты или борного ангид-.

pNQe °

Способ по и. 1; о.т л и.ч а ю- шийся тем, что процесс проверят

8 присутствии метанола при 175-185 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США У -3824292, кл. 260-602, опублик. 1974., .2 Bredeteck Н, Effenberger F.

Schwezer F Н,"Neue Syn йЬФзеп

5-monosubstitwierter Pyrimidine .-:

"Ber", 95, 1962. -С803-809.