Способ получения сложных эфиров замещенного фенилэтиламина или его соли

Патент 974935

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

«iy974935

Союз Советских

Соцкалистическмх

Республнк

К ПАвЕИТУ (61) Дополнительное к патенту (51) М. Кл.

С 07 С 103/85

С 07 С 102/00 (22) Заявлено 18. 06. 79(21) 2553500/ 2776609/23-04 (23) Приоритет 16. 12. 77 (32) 16.12 76

30.09.77 (31) 52553/76 (33) Великобритания

40 7-73/77

Опубликовано 15. 11. 82.Бюллетень № 42

Госудерствеииый комитет (53) УДК 547.29. 26.07 (088.0) ео дейам изобретеиий к открытий

Дата опубликования описания 15.11.82

Иностранцы

Джерейнт Джоунз, Джон Престон и Дэвид Саммерс Томсон (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Имперал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великобритания) (7 l) Заявитель,54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЛ СЛ01КНЫХ ЭФИРОВ ЗАИЕЦЕННОГО

ОЕНИЛЭТИЛЛИИНА ИЛИ ЕГО СОЛИ

ВАС 00

Изобретение относится к способу получения новых сложных эфиров загде А - прямая связь или метиленовый ради кал;

R - -С - С - алкил или С -С

Л а 3 6 циклоалкил, С С> алкилили фенил, которые могут быть замещены в ядре метильным или метоксильным радикалом; одинодин из R и"К вЂ” водород,а другой из R и R - радикал формулы

R СОО-, в котором R имеет указанное значение; й4 и R вЂ” водород или метил;

Z вЂ” водород или хлор;

Q - радикал формулы мещенного фенилэтиламина общей формулы

0Н

/ 1

ezвЂ” - н вЂ” жк вЂ” c-ea ->HO

Ъ Ъ 5 или формулы С0 /у1

I I I

Р где R вЂ” водород или метильный радикал;

Х вЂ” прямая связь или кислород;

1а Y в бейзольном ядре может быть фтором, хлором, бромом, трифторметилом, метилом или метоксильным радикалом в 3 или 4 положении, оо или его соли, которые обладают проти"

1 вовоспалительным действием при местном нанесении на воспаленный участок.

Целью изобретения является способ получения соединений, позволяющий

2S расширить арсенал соединений, обла3 97493 дающих местными противовоспалительными свойствами, Поставленная цель достигаетсяспособом получения соединения форму. лы I или его соли, основанном на известном способе конденсации (1).

Способ получения соединения форму лы 1 ипи его соли заключается в том, .что карбонилпроизводное формулы

Я СОЩ

З где R R, R, А, Z имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы в !

Я20-(.- CH -NH0, V

Ф 5 где R, Й и О имеют указанные значения, в присутствии боргидрида щелочного металла или цианоборгидрида в инертном растворителе при температуре (-20) - (+) 30 С с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.

Процесс желательно вести в присут. Зо ствии цианоборгидрида в среде уксусной кислоты в качестве растворителя.

Наиболее предпочтительны из сложных эфироЪ формулы I 1-(3,4-бис (пивалоилокси)фенил)-2-(2-(2-фенил- 3$ ацетамидо)этиламино)-этанол.; 1-(3,4.-Бис(пивалоилокси)фенил1-2- Е1,1-диметил-2;(2-фенилацетамидо)этиламино)-этанол 1- 3,4-бис(пивалоилокси)фенил) -2-(1,1-диметил-2-(2-феноксиацет- З амидо) этиламино)-этанол; 1-(3,4-бис . пивалоилокси) фенил3-2- 2-Феноксиацет. амидо) этиламино".1-этанол;, 1- 3,4-бис 5 (изовалерилокси)фенил1-2-Р-(2-фенилацетамидо)этиламино)-этанол; 1-(3,.4- бЗ

-бис(3,3-диметилбутирилокси)фенил)-2(2-(2-фенилацетамидо)этиламино)-этанол и фармацевтически допустимые соли присоединения их с кислотой.

Изобретение иллюстрируется примерами, в которых, если не оговорено иначе, все процедуры проводят при комнатной температуре (в диапазоне

18-26OC) и при атмосферном давлении„ и все выпаривания осуществляют с помощью роторного испарителя при пониженном давлении.

Пример 1. Раствор 3, 4 -бис-(пивалоилокси)фенилглиоксаля (0,68 г, 0,002 моль) и й-(2-амино-2-метилпропил) -2-Фенилацетамида (0,41 г, 0,002 моль) в метаноле (15 мл ; перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь перемешивают и охлаждают до -l(P, С и по частям добавляют боро16 гидрид натрия (0,23 г, 0,003 моль).

Затем смесь еще перемешивают при о

-10 С в течение 45 мин после окончания добавления. Затем добавляют рассол (100 мл) и смесь экстрагируют при комнатной температуре эфиром (3 60 мл).После промывки рассолом (50 мл) и сушки (ISO„) эфирные экстракты выпаривают, получив 1-1.3,4-бис(пивалоилокси) фенил ) -2- (1 1-диметил-2(2-фенила цетамидо) этиламино)-этанол в виде масла (0,64 r). раствор этого масла s этаноле (15 мл) гидрогенизуют бромистым бензилом (148 микролитров, 0,0012 моль) в присутствии 10Ф палладированного углерода (0,3 г) при атмосферном давлении и при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор затем отделяют фильтрованием, промывают этанолом (5 мл) и фильтрат и промывки выпаривают. Растирание остатка с эфиром (300 мл) при О C дает 1-1.3,4-бис(пивалоилокси)фенил1 -2- (1,1-диметил"2-(2-фенилацетамидо)этиламино) -этанолбромгидрат с выходом 483.

Аналитически чистый образец получают кристаллизацией бромгидрата из воды, он имеет точку плавления 134-136 С.

Исходное фенилглиоксальное производное получают следующим образом..

Раст.вор 2-бром-3, 4 -бис(пивалоил» окси) ацетофенона (2 г) в диметилсульфоксиде (10 мл) оставляют стоять на 18 ч при комнатной температуре, затем его выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром (Зх60 мл).

Эфирный раствор промывают водой (50 мл) и рассолом <50 .мл),высушивают (NgS0@) и выпаривают, получив 3, 4 -бис (пивалоилокси)фенилглиоксаль в виде масла (1,8 г).

Исходный N-,2-амино-2-метилпропил)"2-фенилацетамид получают следующим путем.

Раствор 1,1-диметилэтилендиамина

:(8,8 г) в эфире (250 мл) добавляют в течение 2 ч к перемешиваемому раствору хлористого фенилацетила (15,4 г) 35 6 ,, 75 г) и смесь выпаривают под ваку= умом. Остаточное твердое вещество добавляют.к верхней части колонки сухого хроматографического силикагеля (1 кг предварительно деактивированного добавлением 104 вес/вес воды, а затем уравновешенного 104 объем/вес 53-ro объем/объем раствора этилацетата в толуоле). Колонку про- . являют элюированием 54 объем/объем раствора,1,1 л) этилацетата в толуоле. Затем колонку элюируют этилацетатом (2<500 ????) ?? ?????????????????? ?????????????? ???????????????????????? ???????????????????????? ???????????????????????????? (???? ?????????????????? ????????????????????, ??????????. ???????????? ?? 501 ??????????>

Пример 2. Способом, аналогичным тому который описан в примере

У fuf r

1 для получения 1- 3 4 -бис(пивалоилокси)фенил)-2 (-2(2 фенилацетамидо)этиламино)-этанола получают из

3-пивалоилоксиметил-4"пивалоилоксифенилглиоксаля и из 11;(2-аминоэтил-2 -фенилацетамида 1-(2-пивалоилокси фенил-4-пивалоилоксифенил .1-2"(2(2 -фенилацетамидо)-этиламино) -этанол в виде соли метансульфокислоты, точка плавления 105-107 С.

Пример 3. Раствор 3 -ацетоксиметил-4 -ацетоксифенилглиоксальt гидрата (1,45 г) и й-(2-амино-2-метилпропил) -2-фенилацетамида (1,04 r) в ацетонитриле (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин. К интенсивно перемешиваемой смеси добавляют уксусную кислоту (2 мл ), а затем цианоборогидрид натрия (0,64 г). Перемешивание продолжа-. ют при комнатной температуре в тече". ние 16 ч. Затем смесь выпаривают.

Полутвердый осадок разделяют между этилацетатом (100 мл ) и 103 объем/

/объем водной уксусной кислотой (100 мл ). Органическую фазу отделяют высушивают (HgSQ ), отфильтровывают и выпаривают. Оставшееся масло очищают на колонке хроматографического силикагеля (150 г), используя 10ь объем/объем этанол/хлороформ в ка" честве элюента. Соответствующие фракции из колонки (определенньк. тонкослойной хроматографией SiOg.103

5 9749 в простом эфире <250 ????). ?????????? ??????????. ???????????????????????? ?????? ?????????????????? ?????????????????????? ?? ?????????????? 2 ??. ?????????????? ???????????????? ???????????????? ?????????????????????????? ?? ???????????????????? ???????????? ???????? (150 ???????????????????? ?????????????? ??????????????????????????????. ????????????????. ?????????????????????????? ?????????????????????? ?????????????? ?????????????????????? ?????????????? ???????????????? ?????????????????? ???????????? (50 ????), ?? ?????????? ???????????????????????? ?????????????????????? (????250 ?????????????????? ???????????????????? (mgso<),????????????????????, ?????????????? ??????????, ?????????????? ?????????????????????????????? ???????????????????? 1:1 ??????????>

Суспензию 3,4"диоксиацетофенона (13,1 r 0,08 моль) в хлороформе (320 мл) охлаждают в ледяной бане до 0"5 С. Раствор хлористого пивало(ила (19,2 мл, 0,16 моль) в хлорофор- 25 ме (80 мл1 и раствор триэтиламина (22,2 мл, 0,16 моль) в хлороформе (80 мл) одновременно добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии Втечение 10 мин. Реакционную смесь 50 перемешивают при 0-5ОС в течение еще ч, а затем выливают смесь 2N соляной кислоты (100 мл ) и льда (200 r).

Смесь экстрагируют хлороформом (3 150 мл), а экстракты последовательно промывают водой (100 мл), 103 вес/объем раствором карбоната натрия (100 мл), водой (1000 мл) и рассолом (100 мл). После сушки (MgS0 ) смешанные экстракты выпари- ip

Д. вают, получают неочищенный 3,4-бис (пивалоилокси)ацетофенон в виде масла (23,1 r), которое используют без последующей очистки.

Раствор брома (3,15 мл, 0,061 моль) и хлороформе (50 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре к

I 6 перемешиваемому раствору 3, 4 -бис (пивалоилокси)-ацетофенону (19,5 г, 50

0,061 моль) и трет.бутилацетата (8,2 мл,,0,06 моль) в хлороформе (150 мл), содержащему каталитическое количество безводного хлористого алюминия (0,2 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатнои температу55 ре в течение. 1 ч после того, как заканчивают добавление, затем добавляют хроматографический силикагель

35 8

9749 объем/объем этанол/хлороформ1смешивают и выпаривают, получив 1(-3-ацет:оксиметил-4-ацетоксифенил) -2-11,1-диметил-2-(2-фенилацетамидо) этил" амино) этанол в виде масла,(0,9 r

364 выход) и чистое, согласно результатам тонкослойной хроматографии (Si0> ..10 или 20/ объем/объем этанол7хлороформ), Исходный замещенный фенилглиок- 10 саль получают следующим образом.

3-Хлорфенил-4"-оксиацетоФенон (108 г) добавляют к смеси безводного .ацетата натрия (54 r), ледяной ук сусной кислоты (500 мл) и уксусного 13 ангидрида (250 мл). Смесь нагревают при 95оС в течение 4 ч, затем концентрируют перегонкой йри пониженном давлении. Клейкий осадок растворяют в воде (500 мл) и водный рас-.вор экс-20 трагируют хлороформом (Зл300 мл) .

Смешанные экстракты высушивают

kNgSO@) отфильтровывают и выпаривают, получая желтое масло. Его отГоняют под высоким вакуумом, получая

3-ацетоксиметил-4 -ацетоксиацето-, фенон в виде бесцветной вязко" жид"кости (108 г), имеющий точку кипения 143-147 Ñ (О, 3 мм рт. ст. ), которая кристаллизуется при охлаждении, 30 давая твердое вещество, точка плав7 48о

Раствор брома (7,1 г) в хлороформе (20 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 3-ацетоксиметил-:3

4-ацетоксиацетофенона (11.,0 r) в хлороформе (150 мл) при комнатной температуре. После. окончания добавления раствор промывают водой (2.Х150 мл) и рассолом (100 мл). Органическую, gp фазу высушивают { Ng SOp), отфильтровывают и выпаривают получив 3 -ацет-!

Ф оксиметил-4-ацетокси-2-бромацетофенон (10,0 г), который оказывается достаточно чистым согласно результатам ИК-спектроскопии и тонкослойной хроматографии (SiO . 1:1 объем/объем

EtOAc/áåHçèH, 60-80 С) для использования без последующей очистки или определения примесей. Раствор 3 -ацет с t оксиметил-4-ацетокси-2-бромацетофенона (10,0 г) в диметилсульфоксиде (150 мл ) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч.

Затем раствор выливают в ледяную воду (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (Зх200 мл). Органические слои смешивают, высушивают (МАЗО ), отфильтровывают. Растворитель удаляют выпариванием, получив 3 -ацетФ оксиметил-4.-ацетоксифенилглиоксальгидрат в виде желтого масла (6,5 г

813). Глиоксальное производное имеет удовлетворительный ИК-спектр и является чистым согласно результатам тонкослойной хроматографии (SiO .

EtOAc),ïîàYîìó его используют без подробной характеристики или очистки.

Пример 4-5. Используя способ, аналогичный тому, который опи:сан в примере 3, получают следующие сложные эфиры с двумя Функциональными группами, с выходами 50-704, в .виде масел, чистые согласно результатам тонкослойной хроматографии (SiO : 10 или 20х; объем/объем эта Е нол/хлороформ): 1- (3 изовалерилоксиметил-4-изовалерилоксифенил) -2- (1, 1-диметил-2- .(2-фенилацетамидо) этил-! амуно)-этанол; 1(3-валерилоксиметил° -4-валерилоксифенил)-2-(1,1-диметил-2-(2-фенила цетамидо) этиламино -этанол.

Исходные замещенные фенилглиоксаЭ

:ли получают способом, аналогичным то" му, который описан для получения. Фенилглиоксального производного в примере 3, исходя из соответствующего

2-бромацетофенона. Их получают в виде их гидратов; являющихся маслаб ми достаточной чистоты, что подтверждается результатамй тонкослойной хроматографии;{Ей ОАС : Sip) и ИК-спектроскопии. Их можно использовать в указанных способах без очистки и полного определения.

Нужные 2-бромацетофеноны получают следующим образом.

3-Валерилоксиметил-4-валерилокси-2-бромацетофенон (для примера 4).

Гидрид натрия (2,0 г) добавляют по частям к перемешиваемой валериановой кислоте (150 мл) в течение

15 мин. Затем добавляют 3-ацетоксиметил-4-ацетокси-ацетофенон (40 г), смесь нагревают до 160ОС и поддерживают при этой температуре при перемешивании в течение 15 ч . Затеи смесь концентрируют перегонкой при пониженном давлении, поддерживая в то we время температуру 160 С. Клейкий осадок охлаждают и растворяют в прос" том эфире (500 мл). Этот раствор"промывают 103 объем/объем раствором карбоната натрия (3"250 мл), водой (2л500 мл) и насыщенным рассолом (250 мл). Органическую фазу высушивают (NgSOg), отфильтровывают и выпари9 97493 вают, получая коричневое масло. Его „ отгоняют под высоким вакуумом, полу( чая 3-валерилоксиметил-4-валерилоксиацетофенон в виде бесцветной вязкой жидкости (16,0 г 303).

Раствор брома (4,,2 г) в хлороформе (20 мл) добавляют по каплям к охлажденному перемешиваемому раствору

I (. 3-валерилоксиметил-4-валерилоксиацетофенона(8,5 г) в хлороформе . 1о (100 мл). Во время добавления темпе ратуру поддерживают 0-5(С посредством добавления небольших кусочков твердой углекислоты. Затем раствор промывают

104 вес/объем раствором карбоната t5 натрия (Зх100 мл), водой {2 (100 мл ) и насыщенным рассолом (100 мл). Органическую фазу высушивают (МуЬОд), отфильтровывают, выпаривают, получая

I (3-валерилоксиметил-4-валерилокси-2- 2о бромацетофенон (6 г, 57 p), который оказывается достаточно чистым согласно результатам ИК-спектроскопии и тонкослойной хроматографии {5(0,.

:50 объем/объем Et OAc/бензил, 60- 25

80 С, чтобы его можно было использовать без последуюцей очистки или, определения примесей.

3 -Изовалерилоксиметил-4 -изовалерилокси-2-бромацетофенон (для. при" 5О . мера 15).

Это соединение получают, используя способ, аналогичный описанному, но используя изовалериановую кислоту вместо валериановой кислоты на первой стадии. 2-Бромацетофеноновое производное выделяют в виде масла, имеющего удовлетворительный ИК-спектр и чистое согласно результатам тонкослойной хроматографии (5(Оо: 50" 4о объем/объем Ft0Ac/бензил,, 60-80 С).

Промежуточное вецество, 3-иэовалерилоксиметил-4 изовалерилоксиацетофенон также выделяют в виде жид-. кости. 45

Пример 6. Способом, аналогичным тому, который описан в примере 3 для получения 1-(3.-ацетоксиметил-4-ацетоксифенил)-2-(1,1-диметил-2-(2-фенилацетамидо) этиламино)( этанола, здесь исходя иэ 3-ацетокси(, метил-4- ацетэксифенилглиоксаля и иэ й-{2-анино-2-метилпропил)-2-феноксиацетамида получают 1-(3-ацетоксиме тил- 4-ацетоксифенил)-2-1.1,1-диметил- 55

-2-(2-феноксиацетамидо) этиламино j-этанол в виде масла, с выходом

423, которое является чистым соглас5 10 но результатам тонкослойной хромато-, графии (Si0 : 10 или 203 объем/объем этанол/хлороформ).

Il р и м е р 7. Смесь й-(2-амино-2-метилпропил)-2-феноксивцетамида (5,56г) и уксусной кислоты (10 мл) добавляют к перемешиваемому раствору ((3, 4 -бис{пивалоилокси)-фенилглиэксальгидрата {10,4 г) в ацетонитри-.

Jl& (100 мл). По прошествии 30 мин к перемешиваемому раствору добавляют цианоборгидрид натрия при комнатной температуре (3,15 г). По прошествии 6 ч дальнейшего перемешивания добавляют воду (500 мл) и смесь экстрагируют зтилацетатом (3((150 мл). Скомбинированные экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, осушают (Мц504) и упаривают. Остаточное масло сус пендируют в сухом эфире (200 мл) и суспензию обрабатывают..эфирным бромистым водородом до появления кис. лоты. Добавляют этанол (10 мл), после чего медленно начинается кристаллизация. Твердое вецество (13,7г/ собирают фильтрованием и перекристаллизовывают растворением в теплом эта. ноле (30 мл) с последующим добавлением сухого эфира 250 мл и охлаждением до 0-5 С в течение 2 ч с получением 1-(3,4-бис(пивалоилокси) фенил|-2-(1,1-диметил-2-(2-феноксиацетамидо)-этиламино1 этанол-гидробромида (10, 1 г), т.пл. 154-157 С (материал с т.пл. 176-178оС получают после двух последующих перекристаллизаций из этанола/э(. (ира).

N-(2-амино-2-метилпропил)-2-феноксиацетамид получают аналогичным путем, как М-(2-амино-2-метилпропил-.

-?-фенилацетамид в.примере 1. Он имеет т.пл. 55-56 после перекристаллизации из водного этанола.

- Пример U. С использованием методики, аналогичной описанной в примере 7, могут быть получены соединения формулы

R, СОО

ОН

СНсн i нсМ) cH NíÑO

А, П(С( в виде их гидробромидов с выходами

30-503. Результаты приведены в табл.1.

974935

Соединение

Т.пл., С

3,4

Трет,бутил

110-115

PhCH

141-142 (полугидрат) PhCH

Масло. PhCH г.

Трет.бутил

3,5

PhCH а

Масло

3,5

РВСН

Масло

3,5 4-F-PhCH г

174-175 (полугидрат) 3,4

Tpet.бутил

Ме

3,4

Пена

Ме

70-75

134-136

3,4

3,4 l0

Ме

105-111

3,4

79-82

PhCH

Ме

3,4

Ме

3,4

РпСН L

PhCH

3,4

1-Метил-2,2-ди метилпропил 3 5

РВСН

Ме

4-Метоксифенил 3,5

Циклопентилметил 3,5

РЬСН

Ме

PhCH

2,2-Дийетилпропил

2,2-Диметилпропил

Циклопенткпметил

Изопропил

1-Этилпропил

Трет.бутил

2,2-Диметилпропил

1-(2-Метилпропил)-3-метилбутил

1-Метил-2,2"ди- метилпропилФенил

4-Метоксифенил

15 Изобутил

16 Трет.бутил

Положение заместителей (кольцо В) PhCH

PhCH

Таблица 1

109-110

113-117

168-170

80-85

173-175

150-152 ..

140-145

160-162

974935 ((,Продолжение табл. 1

124-127

106«110

102 104

3,5

Ме

21 Изопропил

3,5

Ме

22 н-Пропил

3,4

23 Изопропиа

3,4

Гептил 3,4

3,4

Изобутил

1-Этилпропил

3,4

1-(2-Иетилпропил)-3-метилбутил

3,4

98-105

РЬСН

PhCH

111«114

1-Метил-2" 2-диметилпропил

1-Этил-2,2-диметилпропил

PhCH

РЬСН

PhCH

Масло

1,1-Диэтилпропил

3,4

Пена

Масло

3,4

31 фенил

4-Иетилфенил

PhCH L

3,4

Пена

PhCH

4-Сl-Ph

3,4

4-Метоксифенил

Трет.бутил

Масло

102-104

Пена(К) 3,4

3,4

4-ИеО-Ph

105-108

4-ИеО-PhCH .

4-Cl-PhCHPhCHMe

3,4

156-158

«I!

79-86

3,4

38!!»

162-165

РЬОСН

3,4

«!!»

3-CF PhOCH

80-81

3,4

166-169

Иасло, 3,4

-Ph,41

«!!»

4-MeO-PhCH й

«I!»

-3,5 но методике примера 1 путем окисления в диметилсульфоксиде соответству«

Требуемые глиоксальпроизводные формулы могут быть получены аналогич20 2,2-Диметилпропил

РЬСН д

PhCH

РЬСН

PhCH

РЬСН

116-117

Иасло

124-128

102-105

15 974935 16 ющего 2-бром-3,4 - (или 3,5) -бис-(ацил-. 1,1-диметилэтилендиамина или этилен-, окси) ацетофенона и используются без диамина с одним моль-эквивалентом .выделения или идентификации методами, подходящего бромангидрида или хлоротличными от ИК спектроскопии.2-Бром" ангидрида кислоты с использованием

-ацетофеноновые производные сами мо " 5 методики, аналогичной описанной в

-гут быть получены ацилированием 3,4 : примере 1.

-или 3,5-дигидроксиацетофенона подходящим ацилхпоридом формулы R ÑÎÑ1 . Пример 9. Аналогично методис последующим бромированием в боковой, ке примера 7 получают сложные эфиры цепи Гпо аналогии с примером 1). или >O . формулы трансацилированием из 2 бром-3,4 (или 3, 5-)-бис(ацетокси) -ацетофе- . 1 -оо д нона (по аналогии с примером 4).Боль" ОН шинство этих производных представ- снсн НАС(СН ) СН HsMA. ляют собой масла .или низкоплавкие

sa x твердые вещества и не идентифициру-. ются. с выходами 30-504 в виде их гидроТребуемые исходные аминовые мате- бромидных солей. Результаты приведе. риалы могут быть получены по реакции ; ны в табл.2., Та.блица 2

Т. пл.," С ((R

Соединение

139-142

128-131

163-164

176-179

Трет.бутил

PhCH

Изобутил

Ph0CH

Трет бутил

Изобутил

Последнее дибензилоксипроизводное может быть получено следующим путем.

Эфирный раствор диазометана непосредственно перегоняют. в смесь хлористого 3,4-.6ис(бензипокси) -2-хлорбензоила (25,0 r) в эфире (200 мл), поддерживаем при -25 С. Реакционной

Кеобходимые глиюксальпроизводные могут быть получены путем окисления в димехилсульфоксиде соответствующих

2-6ромацетофенонов, как это описано в примере 1, их. используют без выделения или идентификации, кроме сня-. тия ИК-спектров. Требуемые 2-бромацетофеноновые производные сами могут.быть получены ацияи ованием I

2-бром-3, 4-дигидрокси-2 хлорацетофеяона пивалоил-или изовалерилхлоридом

2-Бром-3,4 -дигидрокси-2-хлорацетофенон может быть пол чйн по реакции соответствующего 3,4 "дибензилоксипроизводного с бромистым водородом в уксусной кислоте. 0 смеси затем дают нагреваться до комнатной температуры, ее перемешивают йри этосй температуре в течение 4 ч.

- л

Затем осторожна добавляют к реакционной смеси эФирный раствор бромистого водорода (приблизительно 150 мл). до тех пор, пока не прекращается вы.д еленйе азота. Затем добавляют хрома. тографический силикагель (125 г) и смесь выпаривают. Остаток добавляют к верхней части колонки сухого хроматографического силикагеля (900 г/ (предварительно деактивированного добав-: лением 103 объем/вес воды, а затем уравновешенного 103 объем/вес 53-ro объем/объем раствора этилацетата в,толуоле). Затем колонку проявляют фракционным элюированием сначала той же самой смесью растворителей (1,1 и) а затем этилацетатом (1,5 и ). Выпаривание соответствующих этилацетатных фракций (определяемых тонкослойной хроматографией дает 2-бром-3,4 -бис (бензилокси)-2-хлорацетофенс(н в ви,Таблица 3

Положение заместителей (кольцо) . 1.0д,, мкг/ухо

Трет.бутил. ф н -СН СО

Фенид-СН

3,4

Трет.бутил-СН

Трет.бутил

Фенил-СН . СО

3,5

17 97 де твердого вещества (2Ы,l r), точка плавления 94-.96О С.

ЭФирный раствор диазометана получают, используя стандартный способ, посредством добавления по каплям раствора N-метил-N-нитрозотолуолсульф амида (45,0 г) в эфире (300 ил) к перемешиваемому раствору гидоата окиси калия (12,9 ", ) в виде (21 мл) при поддержании реакционной температуры 50-55оС и при нужной скорости добавления, чтобы сбалансировать потерю эфирного диазометана при перегонке.

Исходный хлористый бензоил полу- чают с выходом 90 из(2-хлор 3,4-бис (бензоилокси)бензоййой кислоты пос, редством реакции с хлористым тионилом обычным образом, он имеет точку плавления 124-126оС 2-Хлоро-3,4-бис-(бензилокси) бензойную кислоту получают с выходом 303 в виде твердого вещества, имеющего точку плавления 159-162 С, посредством окисления 2-хлор-3,4-бис(бейзоилокси) бензальдегида под действием трехокиси хрома в растворе серной кислоты.

Действие соединений, полученных согласно предлагаемому;способу. в ка честве местных противовоспалительных агентов может быть продемонстрировано следующим образом.

Готовят 44-ный (объем/объем) раствор кротонового масла в ацетоне.

Часть (10 мкл) этого раствора заливают в правое ухо белой мыши (разновидность Олдерли парк, без специфи- ческих патогенов). Немедленно после этого используют порцию (10 мкл) раствора испытываемого соединения в этаноле, который заливают в то же

4935 18 самое ухо мыши. Эту процедуру в общей сложности повторяют на-десяти особях мышей.

llo истечении 4 ч мышей убивают

s ампутируют у каждой мыши оба уха и взвешивают их. Затем определяют увеличение веса правого уха по сравнению с весом левого у каждой мы" ши и вычисляют среднее увеличение веса для группы животных в целом.

Это значение далее сопоставляют с увеличением веса правого уха в срав.нении с весом левого уха у 10 животных контрольной группы, которых обрабатывают кротоновым маслом и этанолом, не содержащим испытываемого соединения. После этого для испытываемого соединения рассчитыва" ют в процентах степень подавления воспалительного процесса, вызванного кротоновым маслом.

Затем описанную процедуру повторяют с использованием испытываемо25 го соединения в виде его растворов различной концентрации с целью. определить количество испытываемого соединения, которое необходимо залить в ухо,обеспечивающее 50 ь-ное подав

30 ление процесса воспаления (LD <).

В соответствии с этой процедурой с использованием соединений формулы

Rk Cop OE зз-

В QKEPHe3 (-"и,БН-%

R СОО в форме их гидробромидных солей по р лучают результаты, которые приведе-. " ны в табл.3.

974935

Фенил-СН СО

Фенил-СН С0 к

Фенил-СО

4г-р- сн сО

100-200

3,5

60, 3,5

3„4

20 50

3,4

Фенил-СН СО

3,4

Метил

3,4

Фенил-СН СО

3,4

Фенил-Cfi СО

Метил

Трет.бутил

Фенил-СН СО

3,"

100

3,4

Метил . Фенил-СН СО

Фенил-СН С0

Метил

3,4

Метил

Фенил-СН СО

3,4

Фенил-СН СО

Метил

3,5

Фенил-СН СО

50-100

Метил

Фенил-СН СО ?

3,5

Фенил-СН СО 2.

Метил

3,5.

143 н-Пропил

Изопропил н-Гептил

Фенил-СН СО

Фенил-СН СО ?.

Фенил-СН СО

3,4

Н,3,6

3,4

6,8

3,4

2,5

3,4

2.5

3,4

100

Фенил-СН СО

H фенил-СН СО

Фенил-СН СО ?.

Фенил-СК СО

250 Н

3,4

Н.3,4

3,4

Трет.бутил-СН

Циклопентил-СН

Трет.бутил

Изопропил

1-Зтилпропил

2,2-Диметилпропил

1-(2-Метилпропил)вЂ”

-3-метилбутил

Фенил

4-о-Метилфенил

Изобутил

Трет.бутил

4-Метилфенил

Циклопентил-CH

2,2-Диметилпропил

Изобутил

1-Этилпропил

1 (2-Метилпропил)3-метилбутил

1-Этил-2,2-диметил-пропил фенил

4-Метилфенил

4-о-Метилфенил

Фенил-СН СО

Продолжение, табл. 3

974935

Продолжение табл. 3

190

3,4

4-С1-Фенил-СН СО и

4-о-Метилфенил-CH СО

4-F-фенил-СН СО

4-о-Метилфенил-СН СО

4-С1-фенил-СН СО

Трет.бутил

3,4

240

3,4

Трет.бутил

3,4

6 0

3, 4

Трет.бутил

3,4

Фенил-СН-метил-СО . 10

3,4

Фенил-ОСН СО

3-CF -Фенил-ОСН СО

Фенил-СО

4-о"Метилфейил-СН СО

1 5

Трет.бутил

3,4

20-50

100

Трет.бутид

3,5

Трет.бутил

Фенил-ОСН СО

200

Трет.бутил

3 5

4-С1-РНСО

3,4

150

Подобным образом с использовани- зв ем соединений формулы

Z СООТГ ОН нсн,р ась склон

ФЭ г в форме их гидробромидных солей получа- ют результаты, приведенные в табл. 4. Таблица 4

L0a) мкг/ухо

Фенил-СН СО 50

СН

Трет.бутил

Прямая связь фенил-СН СО 80

Изобутил

Прямая связь

Фенил- СН2

Прямая связь

Трет.бутил

Метил

Фенил-СН СО 11

Фенил-ОСН СО 5

Прямая связь

Трет.бутил

Метил

974935

Продолжение табл. Ч

Трет.бутил рямая связь, С1 фенил-ОСН СО 50

Метил

Прямая связь

Изобутил

Фенил-ОСН СО 50

Метил

5 10 фенил-СН СО

Фенил-СН СО

Фенил-СН СО.Метил

Метил

Иэобутил н-Бутил

Метил

5 10

Метил

СН.

Фенил-ОСН С0

5-10

Метил

СН, Микроаналитические данные для j, описанных в примерах 1-9, приведе вердых конечных продуктов Формулы, ны в табл.5.

Таблица 5

Вычислено с f н .) и

Эмпирическая формула

Пример н J u

С Н О N НВг Н О.

4 5

7,2 4,2 57,6

58,0

7,2

59,2 7,2, 4,6

Я 40 6

3,7

2О

6,9 4,4 55,4 6,9

4 3

55,2

6,8 4,7 57,1

6,8. 4,8 56.8

7,5

7,0 ",9

8- (2) 57,4

4,5

57,4

8-(e) 55,3

6.3 4,3 - 55,4

7,4 4.3 58,0

6,4

4,6

8-(8) 58,2. 7,6

8-(9) 580 . 72 42

57,6 ° 7,2

4,5

7,4 4,i 57,2

7,6

4,1

57,7,7 4,7 58,8 8,2

3,8

58,3

4,1

7,8

4,1

59 1

59,2

4,!

5,8

58,9

5,9 4,0 59,0

58,3

57 2

5.8 4,5

58,2

5,8 3,8

7,2 . 4,5

6,8 4,4 57,6

7,1

55,5

7,1

55,9

56.5 7,S S,О

4,0

58.3

7,8

57.6

58,0 5,8

5,3 3,9

3>7

8-(10)

8-(11)

8-(12) 8"(13)

8-(14)

8-(!5)

8 - (16)

8-(17)

8-(18) С Н ON НВг 1,5Н О.

Э941т 2

С Н О ! -HBr0 ° 5H О

2Е ЭВ 6 2

С H О М2HBr Í О зо 446 2

С Н О N,F HSr.0,5 Н,О

1В 67 6 2

С Н ОМ,.НВг.15НО

Э2466х

Н 0 N . HBr H 0 зо 426 2

С Н О Н . НВг ° 2Н О

С Н О Ч - НВг . 2 5 Н 0

Ъ6 Ь4 6

С Н О Ч - HSr . 1,5 Н 0

Э4,4f 6

С H ON НВг 2 5 H O

34 ЭЬ 6 2

С Н О Н . HBr 2 Í O

36 ЗВ Ь

С Н О Н HBr Н О

30 42 6

С Н 0 N HBr г Н 0

ЭО 42

С Н ON -HBr ° гНО

Э440 6

С Н О Н HBr. H

974935

Продолжение таблицы 5

Вычислено

ФФФа

С Н а е» ье еаза атее Вва(аeeee.

Эмпирическая формула.Пример

Ф и Ь °

8(19) С Н4 06Н . НВг 2 НО

7,2 . 4,0

5,3 58,7

58,3 7,3

65,4 7,4 4,3 57,1 7.55 4 2

8-(20)

8-(21)

8-,22)

8-(23) С Н 0 Н HBr 2 Н 0 62 46 6 2.

С Ц 0 N HBr 2 Н 0

С Н 0 М НВг. H O 6,8 4,6

6;5 4 9

6,4 5,1

6,8 4,8

54,5 6.8 4,8 54,6

54,7 6,1 4,5 54.9

56,0 6,4 5,0

55,9

8-!25) 57,1

572 69 47

7,2 4,5

576,0 48 576

4,6 61,5

7э7 . "12

7,5 4,3

4,1 53,8

6,0 4,7

6,2 4,5 54,0

52,5

55,5

6,9 4,3

55,5

6,9 4,5

6,3 4,5

54,0

6,3 4.2 54,0

58,0 6,9 4,3 57,8 7,0 4i7

55,5

5,8 4.1

51,4 5,8 4,1 51 еЯ

6.3 4,8

6>3 " 5

63 4е7 553

6,2 Я,г 54,0

55,0

9" (1) 53,6

9"(2) 55,0 - . 6,3 4,5 54,8 6,2 4.6

4,3

54,0 6,4, 4,2

53,4

6,3

9-(3) 6,4

53,8

9- (4) Пример 10. Процедуру, описанную в примере 1, повторяют полностью, за исключением того, что в данном случае реакционную смесь ох" о лаждают до температуры (-20 ) вЂ” (-10) С, а затем в нее добавляют боргидрид натрия и перемешивают в указанном температурном интервале в течение 1 ч. 0

В результате с достижением 406-го выхода получают гидробромид 1-(3,4-бис(пивалоилокси)фенил|- 2- 1,1-диметил-2- (2-фенилацетамидо) этиламино1

-этанола идентичного тому который

1 получают согласно примеру 1.

Пример 11. Процедуру, опи". санную в примере 7,, повторяют пол8-(26)

8-(27)

8-(28)

8-(34)

8-(36)

8-!31)

8-(38)

8-(39)

8-(40)

7-(41) C Н O N HBr 0,5 Н 0

34 6 2

Н 0 М HBr . 0,5-Н 0

В >8

С Н 0N .НВг.НО 3042, 6 2 1

С Н 0 ° HBr

С Н 0 k . НВг Н 0

Ъ2 46 6 2 2

С, Н 0 N Сl НВг.Н, 0

27 ЗВ 6 2

С 7Н 0 N-НВг.Н 0

Н ONCI HBrÍО

S 376 2

-Н 0 И -HBr. 0 5 H O

1;. Н ON HBr 0,5Н 0

ЗВ 7 2

И 0 И F " HBr 0,75- Н 0

Ф 37 72

C7HÇÜ0 На Har Нао

7 .М 6

С H 0 N Cl HBr 0,5 H 0

2037Ь1 2

Ъ з.

Н П Н Cl.НВг 7.6 а

Н 0 Н Cl-HBr. 0,5 Н 0

С Н О.Н.C1;HBr 0,5 Н 0

304 7й

66 49 556 б 6 46

3,0. 54,0 6,4 4,2 .

Ю ностью, за исключением того, что в данном случае реакцию проводят при температуре (+25)-(+30) С. В результате с достижением 526- го выхода получают 1-1 3,4-бис-(пивалоилокси фенил1-2-(1,1-диметил-2-(2 феноксиацетамидо) этиламино) -этанолгидробро" мид, идентичный тому„ который получают согласно примеру 7.

Сложные эфиры формулы I обладают противовоспалительной активностью при местном нанесе4ии на участок воспа ления и в частности, пригодны для лечения воспалительных заболеваний или воспалений коми у теплокровных животных.

5 28 где А - прямая связь или метиленовый радикал;

R - - - алкил или С вЂ” Сь-циклоалкил-С„- С алкил или вменил, которые могут быть замещены .в ядре иетильным или метоксильным радикалом; оцин из R и R - водород,а другой из R&è И радикал формулы R СОО- в котором R

4 имеет указанное значение;

R и Д - водород или метился

2 вЂ” водород или хлор;

Q - радикал формулы }

16 или формулы 9 где R - водород или метильный радикал;

)(- .прямая связь или кислород; -в бензольном ядре может bblTb фтором, хлором, бромом, трифторметилом, метилом или метоксильным радикалом в 3 или

4 положении, или его соли, отличающийся тем, что карбонилпроизводное формулы 1У

ЪСО где R ", R +, R, А, 2 имеют указайные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы У где к., Р и Q имеют указанные зна3 чения,в присутствии боргидрида щелочного металла или цианоборгидрида в инертном растворителе при температуре (-20 )- (+30) C с последующим выделенйем полученного соединения в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут в присутствии цианоборгидрида в среде

27 97493

Противовоспалительные свойства можно наглядно показать в стандартном опыте, включающем подавление воспадения, вызванного кротоновым маслом, на мышином ухе. В этом опы. те определенные сложные эфиры форму. лы 1 дают существенное подавление воспаления при местном нанесении дозы около 0,30 мг на ухо или меньше. 1О

Никаких побочных токсичных явлений не было обнаружено при активных дозах в указанном опыте.

Сложный эфир, формул 7. можно использовать длл лечения воспалитель- 1S ных болезней или воспаления кожи способом, аналогичным тем способам, при которых используют известные местные активные противовоспалитель-. ные средства, например местные актив- рф .ные стероиды.

При использовании для местного лечения участка кожи, пораженного воспалением, у теплокровного животного, например у человека, сложный эфир 2з формулы l можно вводить местно в дозе в пределах 10-15 мг/см, либо в эквивалентной дозе фармацевтически допустимой соли присоединения его с кислотой, а если это необходимо, зф дозу в указанных. пределах, повторяют через промежутки, например через

4-12 ч. Полное ежедневное количество введенного сложного эфира формулы 1 зависит от обширности и от серьезнос- з ти воспаленил, которое нужно вылечить

Например, если 1-13,4-бис пивалоилок" си;фенил)-2-(1,1-диметил-2-(2-феноксиацетамидо) этиламино)-этанол используют для местного лечения воспалительного участка кожи теплокровного животного, например человека, местно вводят дозу в пределах 1-5 мг/см либо эквивалентное количество фарма" цевтически допустимой соли присоединения этого соединения с кислотой.

В случае необходимости дозу вводят повторно через промежутки в пределах

4-12 ч. формула изобретения

1 . Способ получения сложных эфиров замещенного йенилэтиламина, общей формулы

29 974935 30 уксусной кислоты в качестве раствори 30.09.77 -проведение процесса в теля. инертном растворителе при температуП р и о р и т е т и о и р и з н а ре (-20) - (+30)С в присутствии цианкам: боргидрида.

16.12.76 - взаимодействие карбонил вЂ” S Источники информации, производного формулы 1У (2 -водород) принятые во внимание при экспертизе с амином формулы У в присутствии 1. Болер К, Пирсон Д. Органичесборгидрида щелочного металла в инерт- кие синтезы. Ч.l. M., "Мир", 1973, ° ном растворителе при (-20)- (+30) . с.265-270.

Составитель Н. Токарева

Редактор Л.Алексеенко Техред М.Тепер Корректор В.Бутяга

Г:

Заказ 8746/80 .Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская йаб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород. ул. Проектная, 4