Способ получения 1-(2,6-диметилфенокси)-2-аминопропана или его кислотно-аддитивных солей

Способ получения 1-(2,6-диметилфенокси)-2-аминопропана или его кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАН.ИЕ

ИЗОВРЕТЕ Н Ия

Союз Советских

Социалистических

Республик

<1 1.980614

4(,г (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 26. 04. 79 (И) 2760454/23-От (51) М. Кл;

С 07 С 93/14

С 07 C 85/11

//А 61 K 31/14 (23) Приоритет — (32) 28. 04. 78

Гвсударетвеииый квинтет

СССР яо делам кзобретеиий к открытии (31) 60-1401 (33т BHP

Опубликовано 07. 12.82.Бюллетень № 45 (58) УДК 547.27. . 07(088. 8 ) Дата опубликования описания 07 12 82

Иностранцы

Йожеф Райтер, Лайош Тольдь и Янош Борвенде? (ВНР ) )

Иностранное предприятие"Алкалоида Ведьесети Дьяр" (ВНР) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(2,6-ДИИЕТИЛФЕНОКСИ)-2-АМИНОПРОПАНА ИЛИ ЕГО КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

Ф

n-e,- -(н, II

CQj ) 3

/ 1 0(Ц (ц

lI

CHg

Изобретение относится к способу получения 1-(2,6-диметилфенокси)-2-аминопропана или его кислотно-аддитивных солей, которые используют в качестве фармацевтических препаратов.

Известен способ получения 1-(2,6-диметилфенокси)-2-аминопропана взаимодействием кетона формулы с соединением формулы НэИО, где Q - представляет аминогруппу, эамещенную защитной, группой,.например бензильной. ,Взаимодействие осуществляют в условиях восстановления при 80 С и давлении не ниже 5 атм 1.1 ).

Однако согласно этому способу целевой продукт получают с невысоким

Выходом.

Известен способ получения 1-(2,6 диметилфенокси)-2-аминопропана, эа2 .ключающийся в том, что кетон форму= .глы обрабатывают аммиаком, или гидроксилИт амином, или гидразином, образуацийся при этом соответствующий имин оксим или гидраэон подвергают каталитическому гидрированию, например,на никеле Ренея, или с помсицью подходящего

l5 комплексного гидрида металла Г1 ).

Недостаток данного способа состоит в том, что целевой продукт получают с невысоким выходом. В случае восстановления оксима - 51,53, имина "

20 44,33, примеры на восстановление гидраэона отсутствуют. Кроме того, синтез исходного кетона предусматривает использование хлор- или бромацетона, .являющимися очень ядовитыми соедине26,ниями.

Пример 1. 1- (2,6-диметилфенокси )-2-азидопропан.

8,36 г (0,025 моль} сырого 1-(2,6-диметилфенокси )-2- (4-метилфенилсуль- фонилокси)-пропана растворяют в 50 мл монометилового эфира этиленгликоля, после чего к нему добавляют раствор

3,25 г (0,05 моль) азида нат.рия в

15 мл воды и кипятят образующуюся смесь с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь затем охлаждают, смешивают с 100 мл воды и 100 мл хлоро,форма и органическую фазу отделяют.

Хлороформенный раствор промывают

200 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и упаривают на паровой бане досуха в вакууме (40-60 мм рт. ст ).

3 f8061

Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 1-(2,6-диметилфенокси)-2-аминопропана или его кислотно-аддитивных солей путем каталитического гидрирования соответствующего азотсодержащего соединения в присутствии катализатора-металла iTIIT группы периодической системы Мен-10 делеева или путем восстановления комплексным гидридом щелочного металла в среде .органического растворителя, в качестве азотсодержащего соединения используют азид формулы 15

Си;

l h 06- -(н, — н

N3

2О и процесс ведут при 20-50 С с последующим выделением целевого продукта s виде основания или в виде кислотноаддитивных солей.

Предложенный способ позволяет полу- чить целевой продукт с выходом 76- 1003 °

Исходный азид получают путем взаимодействия соединения формулы

\ 3 зо

О- И - Н- М3

®3 Д. где А - ацилокси-, алкилсульфонилокси группа, 35 путем взаимодействия с азидом натрия в присутствии воды и водорастворимого органического растворителя.

Полученный азйд может быть использован в последующем синтезе без очист-,щ ки.

4 4

В результате получают 4,6 г (89,6i ) сырого 1- (2, 6-диметилфенокси ) -2-азидопропана, который можно непосредственно, без предварительной очистки использовать для осуществления способа, описанного в примере 4. При необходимости продукт может быть очищен дистилляцией. Темп. кип. 106 С при

0,7 мм рт. ст. R =0,75 (хроматография на слое силикагеля марки Merck толщиной О, 1-0,3 мм с помощью смеси бензола и пиридина в соотношении,5:1, проявление д-толуидином после хлорирования ).

Результаты анализа, Рассчитано (исходя из формулы

С„1 Н„ МЗО; мол. вес =, 205,25), С 64,37; Н 7,37; N 20,47

Найдено, Ф С 64,65; Н 7,48; и 20 30.

Пример 2. 1-(2,6-диметилфенокси )-2-азидопропан.

Процесс проводят так же, как и в случае примера 1, с той разницей, что в качестве исходного вещества вместо

1-(2,6.-диметилфенокси)-Z-(4-метилфенилсульфонилокси}-пропана используют

6,46 г (0,025 моль) сырого 1-(2,6-диметилфенокси)-2-метансульфонилоксипропана. Реакционную смесь обрабатывают так же, как и в примере 1. В результате получают 4,3 r (83,83) сырого

1 (2,6-диметилфенокси)-2-азидопропана, идентичного продукту, полученному в соответствии с примером 1.

Пример 3. 1-(2,6-диметилфенокси )-2-азидопропан.

Проводят те же операции, что и в примере 1, с той лишь разницей, что в качестве исходного соединения вместо 1-(2,6-диметилфенокси }-2-(4-метилфенилсульфонилокси )-пропана используют 8,14 г (0,025 моль) сырого 1-(2,6-диметилфенокси )-2-трихлорацетилпропана. Реакционную смесь обрабатывают так же, как и в примере 1. В результате получают 4,5 г (87 7б ) сырого

1-(2,6-диметилфенокси )-2-азидопропана, идентичного продукту, пол ченному в соответствии с примером 1.

Пример 4. 1;(2 6-диметилфен" окси )-2-аминопропангидрохлорид.

1 г палладиевого катализатора на древесном угле добавляли к раствору

4,1 г (0,02 моль } сырого 1-(2,6-диметилфенокси }-2-азидопропана, полученного по способу в соответствии с одним из примеров 1-3, в 100 мл этанола. Гидрирование осуществляли путем лянокислым изопропаном до рН=1. После охлаждения осадившийся 1-(2,6-диметилфенокси )-2-аминопропан-гидрохлорид отфильтровывают и промывают хлорбен- . золом. После перекристаллизации из хлорбензола продукт плавится при 2012030С.

Пример 6. Проводят те же операции, что и в примере 5, но растворяют полученные 3,4 г основания не в хлорбензоле, а в 15 мл этилацетата и добавляют вместо солянокислого изопро" панола раствор 2,32 г малеиновой кислоты в 5 мл изопропанола. После охлаждения выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством этилацетата. Получают

4,5 r (76,3Ж 1-(2,б-диметилфенокси ):-2-аминопропанмалеината, который плавится при 114-117ОС.

Пример7. Тоже, чтоивпримере 5, но растворяют полученные 3,4 r основания в 5 мл изопропанола и к раствору добавляют раствор 2,32 г фумаровой кислоты в 30 мл кипящего изопропанола. После охлаждения кристалли" ческий продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством изопро, панола. Получают 5,2 г (88,13 ) 1-(2,6-диметилфенокси)-2-аминопропанфурмарата, который плавится при 192-195 С.

Пример 8. То же, что и в примере 5, но растворяют полчченные 3,4 г основания в 3 мл изопропанола и к раствору добавляют раствор 3,0 r винной кислоты в 7 мл кипящего изопропанола. После охлаждения кристаллический продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством изопропанола. Получают 5,55 r (84,33) 1-(2,6-диметилфенокси )-2-аминопропантартрата, который плавится при 171- 174 С.

Пример 9. То же, что и в примере 5, но растворяют полученные 8,4 r основания в 3 мл изопройанола и к раствору добавляют раствор 3,84 r лимонной кислоты в 10 мл кипящего изопропанола. После охлаждения кристал5 98о6 медленного, непрерывного пропускания пузырьков водорода через встряхиваемую колбу в течение 5 ч при температуре соаержимого колбы 20-25ОС. Ход реакции контролировали с помощью хро- $ матографии -на слое силикагеля марки

Иегс толщиной О., 1-0,3 мм с использованием смеси бензола и пиридина в соотношении 6:1. Пятна проявляли о-толуидином после хлорирования. о

После окончания реакции катализатор отфильтровывали и промывали небольшим количеством 707, водного раствора этанола. Фильтрат подкисляли ао

pH=l концентрированной соляной .кисло- 1$ той и затем упаривали на паровой бане в вакууме (40 мм рт. ст ) досуха. В результате получают 4,4 r сырого кристаллического 1-(2,6-диметилфенокси)-2-аминопропангидрохлорида (1003 от 2о теоретического выхода ). Сырой продукт может быть подвергнут дальнейшей обработке двумя способами.

l. Гидрохлорид растворяют при нагревании в 10 мл изопропанола и раст- 2$ вор фильтруют. фильтрат обрабатывают при температуре около 40 С при помощи 50 мл диэтилового эфира. После кратковременной выдержки продукт получают в чистой кристаллической фор- $в ме. Раствор охлаждают во льду и после этого фильтруют. Кристаллы промывают небольшим количеством диэтилового эфира и после этого сушат. Выход гидрохлорида составляет 3,4 r (78,83).ТеМ- 3$ пература плавления 201-203ОС.

2. 4,4 r кристаллического сырого продукта растворяют в 10 мл воды. Раствор подщелачивают при помощи 5 н раствора гидрата окиси натрия и встряхи- > вают с двумя порциями бензола по 20мл.

Бензольный раствор сушат и выпаривают . При этом получают 3, 0 г 83,74 ) сырого основания, которое очищают путем дистилляции. Выход чистого основа-4$ ния 2,8 r (78,13 ). Температура кипе80 с при о,2 рт. ст. в д гидрохлорида 3,6 г (83,73), Температура плавления 201-203 С.

Пример 5. 4,1 г (О 02 моль)

1-(2,6-диметилфенокси )-2-азидопропана растворяют в 30 мл этанола. При размешивании при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 1,5 r боргидрида натрия в 40 мл этанола. Реак-5$ ционную смесь размешивают в течение

3 ч, затем подкисляют 20 -ной соляной кислотой и упаривают в вакууме досу14 6ха, Остаток растворяют в воде, раствор экстрагируют встряхиванием с эфиром. Водную фазу доводят 403-ным раствором едкого натрия до щелочной реакции, осадившееся основание растворяют в эфире. Эфирный раствор сушат и затем упаривают. Получают 3,4 r (94,83) 1-(2,6-диметилфенокси )-2-аминопропана. Продукт растворяют в 10 мл хлорбензола и раствор подкисляют созо

1. Патент Рнглии 11 1205958, кл. С 2 С, опублик. l970 (прототип).

Составитель И. Иеркулова

Редактор Н. Воловик Техред И.Коштура Корректор B. Прохненко

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам .изобретений и открытий

113035, Иосква, N-35, Раушская наб., д.. 4/5

Заказ 9395/50

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 9806 лы отфильтровывают и промывают небольшим количеством изопропанола. Получают 6,3 r (84,93 ) 1-(2,6-диметилфенокси )-2 аминопропанцитрата, который плавится при 125-128 С. В

Пример 10. 1-(2,6-диметилфенокси )-2-аминопропан.

Способ реализуют аналогично приме1 у 4, но гидрирование проводят в тече- ние 3 ч при 45-50 С. При этом получа-10 ют 4,4 г (примерно 1003 ) сырого кристаллического гидрохлорида 1- (2,6-диметилфенокси )-2-аминопропана .После обработки согласно примеру 4а полу" чают 3,5 r (81,,13) кристаллического 15 гидрохлорида, плавящегося при 201203 С.

Сырье - свободное основание получают как это описано в примере 4б в количестве 3,0 r (83,/3 ). Продукт, 2о очищенный путем дистилляции получают с выходом 2,85 г (79,53 ) и температурой кипения 80 С при 0,2 мм рт. ст.

Формула изобретения

Способ получения 1-(2,6-диметил- . 25 ,.фенкоси)-2-аминопропана формулы

14 8 или его кислотно-аддитивных солей пу" . тем каталитического гидрирования соответствующего азотсодержащего соединения в присутствии катализатора-металла V (11 группы периодической системы

Иенделеева или путем восстановления комплексным гидридом щелочного метал. ла. в среде органического растворителя, о т л и ч а ю щ и " с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого, продукта, а в качестве азотсодер" жащего соединения используют азид формулы и процесс ведут при 20-50 С с последующим выделением целевого продукта в виде основания или в виде кислотноаддитивных солей.

Источники -информации, принятые во внимание при экспертизе