Способ получения ампициллина тригидрата
Патент 1139144
Авторы
Способ получения ампициллина тригидрата
Реферат
(19)SU(11)1139144(13)A1(51) МПК 6 C07D499/68A61K31/43(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 17.01.2013 - прекратил действиеПошлина: учтена за 1 год с 31.07.1993 по 30.07.1994
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМПИЦИЛЛИНА ТРИГИДРАТА
Предлагается усовершенствованный способ получения полусинтетических пенициллиновых антибиотиков, а именно ампициллина тригидрата 6-[D(-)- -аминофенилацетамидо] пенициллановой кислоты тригидрата, который находит применение как антибактериальное средство в медицине. Впервые ампициллин был получен способом, который заключается в том, что натриевую соль 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК) ацилируют смешанным ангидридом -карбобензилоксиаминофенилуксусной кислоты и этоксимуравьиной кислоты в среде ацетона в присутствии основания при охлаждении до -50оС в последующим выдерживанием реакционной смеси при комнатной температуре, натриевую соль -карбобензилоксиаминобензилпенициллина выделяют экстракцией, удаляют защитную карбобензилоксигруппу гидрогенолизом в водной среде и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты доведением рН водного раствора до 7,0 и выпариванием его. Выход ампициллина составляет 48,1% содержание основного продукта 48% Известен способ получения ампициллина ацилированием 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК) гидрохлоридом хлорангидрида D(-)-фенилглицина (ГХДФГ) в водно-органической среде при температуре от -10 до 10оС и рН 1,5-5,5 с последующим выделением целевого продукта из реакционной среды. Выход ампициллина составляет до 75% Кроме того, известен способ получения ампициллина взаимодействием 6-АПК с триметилхлорсиланом в среде метиленхлорида в присутствии органического основания при кипячении реакционной смеси в атмосфере азота, ацилированием образующегося силильного производного 6-АПК в реакционной смеси гидрохлоридом хлорангидрида D(-)-фенилглицина при температуре от -10 до 10оС с последующим выделением целевого продукта с выходом до 85% Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения ампициллина тригидрата, заключающийся в том, что 6-АПК подвергают взаимодействию с триметилхлорсиланом в среде метиленхлорида в присутствии триэтиламина и мочевины последовательно при комнатной температуре и затем при нагревании, образующееся в реакционной смеси силильное производное 6-АПК подвергают ацилированию гидрохлоридом хлорангидрида D(-)-фенилглицина при охлаждении и целевой продукт выделяют. Обычно целевой продукт выделяют следующим образом. Реакционную смесь разбавляют водой, доводят рН водного слоя до 4,5 при помощи водного аммиака и отфильтровывают выделившийся в виде осадка ампициллин тригидрат. Ампициллин тригидрат получают с выходом до 87,4% содержанием основного вещества 97,9% содержанием воды 13,7% и с [] D +293о. При этом выход и качество целевого продукта недостаточно высокие. Целью изобретения является повышение выхода и качества ампициллина тригидрата. Эта цель достигается настоящим способом получения ампициллина тригидрата, который заключается в том, что 6-АПК подвергают взаимодействию с триметилхлорсиланом (ТМС) в среде метиленхлорида в присутствии триэтиламина, мочевины и катализатора диметилсульфоксида (ДМСО) или гексаметилтриамида фосфорной кислоты (гексаметапола), взятого в количестве 0,005-0,001 моль на 1 моль 6-АПК, при комнатной температуре с последующим нагреванием реакционной смеси, образующееся в реакционной смеси силильное производное 6-АПК подвергают ацилированию ГХДФГ при охлаждении и целевой продукт выделяют. Обычно целевой продукт выделяют добавлением к реакционной массе водного раствора основания до значения рН 1,3-1,5, отделением водного слоя, доведением значения рН водного слоя до 5,0-5,5 основанием и фильтрацией выделившегося в виде осадка ампициллина тригидрата. Отличительным признаком способа является проведение взаимодействия 6-АПК с триметилхлорсиланом в присутствии катализатора диметилсульфоксида или гексаметилтриамида фосфорной кислоты, взятого в количестве 0,005-0,01 моль на 1 моль 6-АПК. Это отличие позволяет повысить выход ампициллина тригидрата до 93-96% и содержание основного вещества в целевом продукте до 99,0% Способ осуществляют следующим образом. Смесь 6-АПК, мочевины и триэтиламина в хлористом метилене перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем реакционную массу охлаждают и прибавляют ТМС с такой скоростью, чтобы температура в реакционной массе была не выше 22оС. После окончания прибавления ТМС к реакционной массе добавляют катализатор ДМСО или гексаметапол, взятый в количестве 0,005-0,01 моль на 1 моль 6-АПК, и перемешивают при комнатной температуре в течение 20-60 мин, предпочтительно 30 мин. Затем реакционную массу кипятят при температуре 40-60оС в течение 1-2 ч, предпочтительно 1 ч. Реакционную массу охлаждают до температуры (-5)-(-15)оС, предпочтительно до (-8)- (-10)оС, и прибавляют ГХДФГ. Полученную суспензию перемешивают 1-2 ч, предпочтительно 1,5 ч, при температуре от -3 до 5оС и затем добавляют при температуре -3 0оС охлажденный 1-3%-ный водный раствор основания до значения рН 1,3-1,5. В качестве основания используют водный раствор гидроокиси натрия или аммиака. Полученную реакционную массу перемешивают до полного растворения гидрохлорида ампициллина, обычно в течение 5-15 мин. Полученную двухфазную систему, имеющую значение рН водного слоя 1,3-1,5, предпочтительно 1,5, отстаивают при температуре 0-3оС в течение 15 мин до полного разделения слоев. Органический слой сливают, а к водному раствору гидрохлорида ампициллина при интенсивном перемешивании постепенно прибавляют разбавленный водный раствор гидроокиси натрия, предпочтительно 10%-ный, или аммиака, предпочтительно 12,5%-ный раствор, до значения рН 5,0-5,5. Затем реакционную массу, содержащую ампициллин, выдерживают в течение 2-10 ч, предпочтительно 4-6 ч, при температуре 0-5оС, отделяют ампициллин тригидрат, осадок промывают холодной водой с температурой 4оС, затем охлажденным до 0оС ацетоном и сушат. П р и м е р 1. В трехгорлую колбу помещают 92 г (0,4 моль, 94%) 6-АПК, 800 мл хлористого метилена, 36,5 г мочевины и 147,5 мл триэтиламина и полученную смесь перемешивают при температуре не выше 22оС в течение 30 мин. Реакционную массу охлаждают до 10оС и прибавляют 132,8 мл триметилхлорсилана с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 22оС. После окончания прибавления триметилхлорсилана к реакционной массе добавляют 0,16 г (0,002 моль) диметилсульфоксида, перемешивают 30 мин при температуре 18 2оС и затем кипятят в течение 1 ч на масляной бане с температурой 45-50оС. Реакционную массу охлаждают до температуры (-8)-(-12)оС и прибавляют 94 г (0,42 моль) ГХДФГ. Полученную суспензию перемешивают 1,5 ч при температуре -3 0оС и затем прибавляют охлажденный до 0оС 2%-ный раствор аммиака до значения рН водной фазы 1,5 и интенсивно перемешивают при температуре 0 2оС до полного расстворения осадка гидрохлорида ампициллина. Затем реакционную массу отстаивают в течение 10 мин до полного разделения слоев, поддерживая температуру 0-5оС. Органический слой отбрасывают, а к водному раствору гидрохлорида ампициллина при интенсивном перемешивании постепенно в течение 10 мин прибавляют 12%-ный раствор гидрата окиси аммония до значения рН 5,0. После доведения рН реакционную массу выдерживают в течение 6 ч при температуре 0-5оС, отфильтровывают ампициллин тригидрат, промывают осадок 300 мл охлажденной до 4оС дистиллированной воды, 400 мл охлажденного ацетона и сушат. Выход ампициллина тригидрата составляет 96,1% (154,5 г), содержание основного вещества 99,9% (спектрофотометрический метод), влаги 13,9% светопоглощающих примесей 0,07% []D +298о. Тонкослойная хроматография (ТСХ) показывает отсутствие в препарате примеси 6-АПК и D-фенилглицина (только одно пятно, соответствующее ампициллину). П р и м е р 2 (катализатора 0,005 моль/моль 6-АПК). Проводят аналогично примеру 1, исходя из 92 г (0,4 моль, 94%) 6-АПК и используя в качестве катализатора силилирования 0,4 г (0,002 моль) гексаметапола. Выход ампициллина тригидрата составляет 93,4% (151 г), содержание основного вещества 99,4% По данным ТСХ отсутствуют примеси 6-АПК и D-фенилглицина. П р и м е р 3 (катализатора 0,01 моль/моль 6-АПК). Проводят аналогично примеру 1, исходя из 92 г (0,4 моль, 94%) 6-АПК и используя в качестве катализатора силилирования 0,71 г (0,004 моль) гексаметапола. Выход ампициллина тригидрата составляет 92,9% (150 г), содержание основного вещества 99,0% На ТСХ одно пятно, примеси отсутствуют. П р и м е р 4 (катализатора 0,01 моль/моль 6-АПК). Проводят аналогично примеру 1, используя в качестве катализатора силилирования 0,31 г (0,004 моль) ДМСО и исходя из 92 г (0,4 моль, 94%) 6-АПК. Выход ампициллина тригидрата составляет 96,1% (155 г), содержание основного вещества 99,3% На ТСХ одно пятно, примеси отсутствуют. П р и м е р 5 (катализатора 0,008 моль/моль 6-АПК). В трехгорлую колбу помещают 92 г (0,4 моль, 94%) 6-АПК, 800 мл сухого хлористого метилена, 36,5 г мочевины и 147,5 мл триэтиламина и полученную суспензию перемешивают при температуре не выше 22оС в течение 30-35 мин. Реакционную массу охлаждают до 5-10оС и прибавляют 133 мл триметилхлорсилана с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 22оС. После прибавления всего триметилхлорсилана к реакционной массе добавляют 0,25 г (0,0032 моль) ДМСО, перемешивают 30 мин при температуре 15-20оС и затем кипятят в течение 50-70 мин на масляной бане с температурой 45-50оС. Реакционную массу затем охлаждают до температуры (-6)-(-10)оС, прибавляют 94 г (0,42 моль) ГХДФГ. Полученную суспензию перемешивают 1,5 ч при температуре 0 2оС и затем прибавляют охлажденную до 4оС обессоленную воду и интенсивно перемешивают до полного растворения осадка гидрохлорида ампициллина. Затем полученную двухфазную систему выдерживают в течение 15-20 мин до полного разделения слоев, органический слой отделяют, а к водному раствору гидрохлорида ампициллина при интенсивном перемешивании добавляют раствор гидроокиси аммония до значения рН 4,9-5,4. После выдерживания реакционной массы в течение нескольких часов при температуре 0-5оС отфильтровывают ампициллин тригидрат, промывают осадок охлажденной обессоленной водой, затем охлажденным до 0оС ацетоном, сушат. Выход ампициллина составляет 153,5 г (95,4%). По данным ТСХ отсутствуют примеси 6-АПК и D-фенилглицина, содержание основного вещества 99,4% П р и м е р 6 (катализатора до 0,011 моль/моль 6-АПК). Проводят аналогично примеру 1, исходя из 92 г (0,4 моль, 94%) 6-АПК и используя в качестве катализатора силилирования 0,35 г (0,0044 моль) ДМСО. Выход ампициллина тригидрата составляет 90,4% (146,0 г). По данным ТСХ отсутствуют примеси 6-АПК и D-фенилглицина, содержание основного вещества 98,3% П р и м е р 7 (увеличение количества катализатора до 0,015 моль/моль 6-АПК). Проводят аналогично примеру 1, исходя из 92 г (0,4 моль, 94%) 6-АПК и используя в качестве катализатора силилирования 0,46 г (0,006 моль) ДМСО. Выход ампициллина тригидрата составляет 93% (150,5 г), содержание основного вещества 98,6% По данным ТСХ отсутствуют примеси 6-АПК и D-фенилглицина. П р и м е р 8 (уменьшение количества катализатора до 0,004 моль/моль 6-АПК). Проводят аналогично примеру 5, исходя из 92 г (0,4 моль, 94%) 6-АПК и используя в качестве катализатора силилирования 0,29 г (0,0016 моль) гексаметапола. Выход ампициллина тригидрата составляет 87,7% (141,5 г), содержание основного вещества 95,4% По данным ТСХ отсутствуют примеси 6-АПК и D-фенилглицина. П р и м е р 9 (без катализатора). Проводят аналогично примеру 1, исходя из 92 г (0,4 моль, 94%) 6-АПК, но не используют катализатор процесса силилирования. Выход ампициллина тригидрата 82,6% (132,0 г), содержание основного вещества 96,8% По данным ТСХ отсутствуют примеси 6-АПК и D-фенилглицина. П р и м е р 10 (увеличение количества катализатора до 0,016 моль/моль 6-АПК). Проводят аналогично примеру 5, исходя из 92 г (0,04 моль, 94%) 6-АПК и используя в качестве катализатора силилирования 1,15 г (0,0064 моль) гексаметапола. Выход ампициллина тригидрата составляет 91,2% (147,0 г), содержание основного вещества 97,3% По данным ТСХ отсутствуют примеси 6-АПК и D-фенилглицина. Таким образом, проведение процесса при использовании концентраций катализатора меньше или больше указанного в формуле интервала (примеры 6-8 и 10) приводит к снижению выхода и качества целевого продукта. Такой же эффект наблюдается при проведении процесса без катализатора (пример 9).
Формула изобретения
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМПИЦИЛЛИНА ТРИГИДРАТА взаимодействием 6-аминопенициллановой кислоты с триметилхлорсиланом в среде метиленхлорида в присутствии триэтиламина и мочевины при комнатной температуре с последующим нагреванием реакционной смеси, ацилированием образующегося в реакционной смеси силильного производного 6-аминопенициллановой кислоты гидрохлоридом хлорангидрида D(-)-фенилглицина при охлаждении с последующим добавлением к реакционной смеси водной фазы и осаждением целевого продукта из водного слоя обработкой его основанием, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и качества целевого продукта, взаимодействие 6-аминопенициллановой кислоты с триметилхлорсиланом ведут в присутствии катализатора диметилсульфоксида или гексаметилтриамида фосфорной кислоты, взятого в количестве 0,005 0,01 моль на 1 моль 6-аминопенициллановой кислоты. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве водной фазы используют 1-3%-ный раствор основания и добавление ее к реакционной смеси ведут до достижения значения pH 1,3 1,5.MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 31.07.1994
Номер и год публикации бюллетеня: 19-2000
Извещение опубликовано: 10.07.2000