Способ получения бензофуранбензо( @ )тиофен-или нафталинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей
Иллюстрации
Показать всеРеферат
Способ получения бензофуранбензо(в)тиофенили нафталинкарбоновых кислот общей формулы I .А IB X где У, которьй присоединен к кольцу А, означает СООН или X - О, 5 или ДI присоединен к атомУ углерода кольца В, означает водород, галоид, С|-С4-алкил или 5 (.-алкил); R, который присоединен к атому углерода кольца В, означает - 1 или (3-пиридил)-, где 7, - группа CHj, СО или 5 , или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы П С € (Л где R , R и X имеют указанные значения , а нитрильная группа присоединена к кольцу А соединения формулы 1, подвергают гидролизу с использованием гидроокиси натрия или серной кислоты в виде их водных растворов с выделением целевого продукта, где У-СООН, или с использованием перекиси водорода и гидроокиси натрия с выделением целевого продукта, где y-CONH.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
3 Б — СН "" =3
N(А1 р Я
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3486394/23 — 04 (22) 25,08.82 (31) 8125976 (32) 26.08.81 (33) СВ ,(46) 07.03.86. Бюл. Ф 9 (71) Пфайзер Корпорейшн (PA) (72) Питер Эдвард Кросс и Роджер
Питер Дикинсон (СВ) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. Н, M.: Мир, 1973, с. 228-229. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОФУРАНБЕНЭО (В)ТИОФЕН- ИЛИ НАФТАЛИНКАРБОНОВЫХ
КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения бензофуранбензо(в)тиофен- или нафталинкарбоновых кислот общей формулы I где У, который прнсоединен к кольцу
А, означает СООН или СОМН,»
Х вЂ” О, 5 или СН=СН;
„„SU„„1217256 А (5124 С 07 D 403/06, 405/06, 409/06//
//А 61 К 31/38 присоединен к атому углерода кольца В, означает водород, галоид, С -С -алкил или 5 (С,-С -алкил), Е, который присоединен к атому углерода кольца В, означает или (З-пиридил)-К, где Z — группа
СН, СО или 5, или их фармацевтически йриемлемых солей, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы ll где К, К и Х имеют указанные значения, а нитрильная группа присоединена к кольцу А соединения формулы 1, подвергают гидролизу с использованием .гидроокиси натрия или серной кислоты в виде их водных растворов с выделением целевого продукта, где
У-СООН, или с использованием перекиси водорода и гидроокиси натрия с вьделением целевого продукта, где
У-СОНН .
1217256 2
Изобретение относится к способу получения новых бензофуранбензо-(в) тиофен- или нафталинкарбоновых кислот общей формулы, где У, который присоединен к кольцу
А, означает -СООН или СОИН-, Х вЂ” О, 5 или СН=СН, присоединен к атому углерода кольца В, означает водород, галоид, алкил С -С или — 5 (С -С4 алкил)«
И, который присоединен к атому углерода кольца В, означает
N 5 — CH
) 2 или (3-пиридил) — Z, где Š— группа СР, СО или 5, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в качестве терапевтических агентов, например, при лечении тромбоза, ишемической болезни сердца, сердечных приступов, переходного ишемического приступа, мигрени, заболеваний периферических сосудов, сосудистых осложнений диабета, рака и эндоксинового шока.
Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами.
Получение новых соединений формулы (I) иллюстрируется следующими примео рами. Все температуры указаны в С.
Пример 1. 2-(1-имидазолилметил)-3-метилбензо(в)тиофен-6-карбоновая кислота, (i) 6-бром-2-гидроксиметил-3-метилбензо(в)тиофен
Раствор н-бутил-лития в гексане (!3,2 мл 1,55 М раствора) добавляют каплями к перемешиваемому раствору
2,6-дибром-3-метилбенэо(в)тиофена (6,60 г) в сухом эфире (l50 мл) при
О С в атмосфере сухого азота и смесь а о перемешивают при 0 С в течение 30 мин.
Затем порциями добавляют параформаль дегид (0,71 г) и смесь перемешивают при О С в течение 3 ч. Добавляют воду и разделяют слои, Эфирный слой промывают водой, сушат (Na 504) и упаривают с получением масла, которое хроматографируют на силикагеле.
Элюирование хлороформом дает вначале некоторое количество примесей, а затем чистый продукт. Упаривание
Смесь 6-бром-2-(1-имидазолилметил)-3-метилбенэо(в)тиофена (1,01 г) и цианида меди (f) (1,80 r) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 22 ч, а затем охлаждают и выливают в воду. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, а затем суспендируют в смеси концентрированного водного раствора аммиака (100 мл) и этилацетата (150 мл) и смесь перемешивают, пока не исчезнет твердое вещество., Отделяют органический слой, промывасодержащих продукт фракций дает твер-! дое вещество, которое перекристаллизовывают из этилацетата/бензина о (т.кип. 60-80 С) с получением б-бром2-гидроксилметил-3-метилбензо(в)тиофена (3,20 r), т,пл. 95-96 С.
Найдено, Е: С 46,97, Н 3,49 ю э
Рассчитано, 7.г С 46 70; Н 3 53. !
О (1l)6-бром-2-хлорметил-3-метчлбензо(в)тиофен
Тионилхлорид (2,0 мл) добавляют каппями к перемешиваемому раствору
6-бром-2-гидроксиметил-3-метилбенэо-!
5 (в)тиофена (3,60 г) и пиридина
° (3 капли) в хлороформе (80 мл).
Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем промывают водой, раствором бикарбона20 та натрия и сушат (Na
Найдено, Ж: С 43,51, Н 3,00
С, Н ВгСР5
Рассчитано, 7: С 43,58, Н 2,92 (l< )6-бром-2-(1-имидазолилметил)-3-метилбензо(в)тиофен
Обработка 6-бром-2-хлорметил-3метилбензо(в)тиофена имидазолом и бикарбонатом натрия по методике примера 4 (ii )дает 6-бром-2-(1-имидазолилметил)-3-метилбенэо(в)тиофен.
Т,пл. 138-139 (из этилацетата) бено зина, т.пл. 60-80
Найдено, 7: С 50,49, Н 3,57;
М 9,19
40 С1 НпВ И «5
Рассчитано, Х: С 50,82, Н 3,61, N 9, 12 (1 )2-(1-имидазолилметил)-3-метилбензо(в)тиофен-6-карбонитрил
17256
5 !
О !
50
55 водой, oc+tUBloT (Na S04) вают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата/бензина (т ° кип, 6080 С) с получением 2-(1-имидазолилметил)-3-метилбензо(в)тиофен-6-карбонитрила (0,58), т.пл. 154-155
Найдено, %: С 66,04; Н 4,50;
N 16,61
Рассчитано, %: С 66,37; Н 4,38;
N 16,59 (V)2-(1-имидазолилметил)-3-метилбензо(в)тиофен-6-карбоновая кислота
Смесь 2-(1-имидазолилметил)-3метилбензо(в)тиофен-карбонитрила (0,40 г), гидроокиси натрия (0,20 r) этанола (2 мл) и воды (20 мл) на.гревают при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. Раствор упаривают и остаток растворяют в воде и раствор подкисляют уксусной кислотой. Твердое вещество отфильтровывают и очищают повторным растворением в разбавленном растворе гидроокиси натрия, фильтрованием и подкислением фильтрата уксусной кислотой. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 2-(i-имидазолилметил)-3-метилбензо(в)-тиофен-6-карбоновой кислоты (0,35 г) т.пл. 254-255
Найдено, %: С 61,37, Н 4,60
К 10, 19
Рассчитано, %: С 61,74; Н 4,44;
N 10,20
Пример 2. 3-метил-2-(3-пиридилметил/бензо(в)тиофен-6-карбоновая кислота ()6-бром-3-метилбензо (в)тиен-2-ил-пирид-3-ил-кетон.
Раствор н-бутил-лития в гексане (16,3 мл 1,55 M раствора) добавляют к перемешиваемому раствору 2,6 †дибром-3-метилбензотиофена (7,65 г) в сухом эфире (159 мл) при -70 в атО мосфере сухого азота. Смесь перемес шивают в течение 30 мин при -70 после чего на протяжении 5 мин каплями добавляют 3-циано-пиридин (2,60 г) в сухом эфире (50 мл). Результирующую смесь перемешивают при о
-70 в течение 3 ч, а затем при комнатной температуре в течение еще 2 ч.
Каплями добавляют при перемешивании концентрированную хлористоводородную кислоту (40 мл) и слои разделяют.
Эфирный слой экстрагируют концентрированной хлористоводородной кислотой (20 мл), кислотные экстракты комбинируют и подогревают для завершения гидролиза промежуточной кетиминовой соли. Раствор охлаждают и подщелачивают раствором гидроокиси натрия, Смесь несколько раз экстрагируют этилацетатом и скомбинированные экстракты промывают водой и.осушают (Na S0„). Отгонка растворителя дает твердое вещество, которое хроматографирует на силикагеле. Элюирование о хлороформом бензином (т ° кип. 40-60 (2:1) дает твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этилацетас та/бензина (т,кип.40-60 ) с получением 6-бром-3-метилбензо(в)тиен-2ил-пирид-3 — ил-кетона (4,70 г); т.пл.
110-111
Найдено, %: С 53,93, Н 3,17;
N 4,,29
С, Н H>N05
Рассчитано, %: С 54,22 Н 3,03; 4,22 (i)6-бром-3-метил-3-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен
Смесь 6-бром-3-метилбензо(в)тиен2-ил-пирид-3-ил-кетона (4,30 r) и гидразин-гидрата (2,60 r) в этиленгликоле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем охлаждают. Добавляют гидроокись калия (2,80 r) и температуру постепенно повышают до кипения с обратным холодильником. После нагревания с обратным холодильником в течение еще 3 ч раствор охлаждают и выливают в воду. Смесь несколько раз экстрагируют этилацетатом и комбинированные экстракты промывают водой и осушают (Na>S04). Отгонка растворителя дает твердое вещество, которое хроматографируют на силикагеле. Элюирование хлороформом/бензином (т.кип. 40-60 ) (3:1) дает 6бром-3-метил-2-(3-пиридилметил)бензо (в)тиофен (3,20 г). Проба, перекристаллизованная из бензина (т.кип. 4060 ). имеет т.пл. 69-70
Найдено, %: С 56,65, Н 3,86, N 4,48.
С Н В! NS.
Рассчитано, %: С 56,61, Н 3,80, Й 4,40 (ill )3-метил-2-(3-пиридилметил) бензо(в)тиофен-6-карбонитрил
Обработка 6-бром-3-метил-2-(3пиридилметил)бенэо(в)тиофен цианидом меди (1) в Л,Н -диметилформамиде
5 12 по методике примера 1 (1ч)дает 3метил-2-(3-пиридилметил)-бензо в) тиофен-б-карбонитрила, т.пл. 115116 (из этилацетата/бензина, т.кип. 40-60 ).
Найдено, 7: С 72,66; Н 4,60;
N 10,80
Рассчитано, 7: С 82,69 Н 4,58;
N 10,60 (ay)3 — метил — 2-(3 — пиридилметил) (бензо(в)тиофен-6-карбоновая кислота
Гидролиз 3-метил(2) 3-пиридилметил/бензо(в)тиофен-6-карбонитрила по методике примера 1 (V) дает 3метил-2-(3-пиридилметил)бензо(в) тиофен-6-карбоновую кислоту, т,пл. 248-249
Найдено, 7: С 68, 12, Н 4,65, 4,96
Рассчитано, 7: С 67,82, Н 4,62;
N 4,94 Пример 3. 2-метил-2-(3-пиридилметил) бензо (в) тиофен-5-карбоновая кислота. (1)2,5-дибром-3-метилбензо(в)тиофен
Раствор брома (3,20 r). в хлороформе (10 мл) добавляют каплями к перемешиваемому раствору 5-бром-3метилбензо(в)тиофена (4,54 г) в хлороформе (40 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем его промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия, водой и осушают (Na
Отгонка растворителя дает твердое вещество, которое перекристаллизоО вывают из бензина (т.кип. 80-100 ) с получением 2,5-дибром-3-метилбензо(в)тиофена (5,45 г), т.пл, 118122, Найдено, %: С 35,53, Н 1,91
С Н, В,5
Рассчитано, : С 35,32, Н 1,98 (ii)5-бром-3-метилбензо(в)тиен2-ил-пирид-3-ил-кетон
Последовательная обработка 2,5дибром-3-метилбензо(в)тиофена н-бутил-литием и 3-цианопиридином по методике примера 2 ()дает 5 бром-3метилбензо(в)тиен-2-ил-пирид-3-илкетон, характеризуемый в виде хло1 ристоводородной соли, т.пл. 193195
17256
Найдено,7: С 48,50 Н 3,00;
N 3,94 (. Н Br J@5HCE . Рассчитано, 7.: С 48,86, Н 3,01;
" 3,80 (iii ) 5-бром-3-метил-Z-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен
Последовательная обработка 5-бром10 метилбензо(в)тиен-2-ил-пирид-3-илкетон гидразин-гидратом и гидроокисью калия в этиленгликоле по методике примера 2 (3r) дает 5-бром-3-метил2-(3-пиридилметил)бекзо(в)тиофен, 15 характеризуемый в виде хлористоводородной соли, т.пл. 201-203 о
Найдено, 7: С 60,89 Н 3,46;
М 4,23
C15HQB046 1С(20 Рассчитано, %: С 50,79, Н 3,69;
Н 3,95 (v) 3-метил-2-(3-пиридилметил) бензо(в)тиофен-5-карбонитрил
Обработка 5-бром-3-метил-2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофена цианидом меди (1) в Д,Ц-диметилформамиде по методике примера 1(у )дает 3-метил-2(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен-5-карбонитрил т.пл. 149-152 из этилаце9 ° ° о
30 тата/бензина, т.кип, 60-80
Найдено, 7.: С 72,56; Н 4,52
10,61
С,ьНlz Nz 5
Рассчитано, 7: С 72,69 Н 4,58;
10,60 (у) 3-метил-2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен-5-карбоновая кислота
Гидролиз 3-метил-2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен-5-карбонитрила по методике примера 1 (V.) дает 3-метил-2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен-5-карбоновую кислоту, т,пл. 230232
Найдено, 7.: С 67,69, Н 4,62, N 4,90
Рассчитано, 7: С 67,82, Н 4,62
1 4,94
Пример 4. 2-(3-пиридилметил)
50 бензо(в)тиофен-5-карбоновая кислота (i)5-бромбензо(в)тиен-2-ил-пирид3-ил-кетон
Раствор н-бутиллития в гексане (25 8 мл 1,55 М раствора) добавляют каплями к перемешиваемому раствору
3-бромбенэо(в) тиофена (8,50 r) в сухом эфире (120 мл) при -20 в атмосфере азота и смесь перемешивают при
1217256
Пример 5. 3-метил-2-(3-пиримедилметил)бензо(в)тиофен-5-карбоновая кислота. () 5-бром-3-метил-2-(3)-пиридилтио)бензо(в)тиофен
0 " в течение 30 мин. Обработка результирующего соединения лития 3-цианопиридином (4,50 г) при -70 по мео тодике примера 2 (1)дает 5-бромбензо(в)тиен-2-ил-пирид-3-ил-кетон (4,73 r) т.пл. 147-148 (из этилацетата) бензина, т.кип. 60-80
Найдено, 7: С 53,07 Н 2,55, N. 4,49
С Н Br МОэ
Рассчитано, %: С 52,84; H 2,53, М 4,40 (11)5-áðoì-2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен !5
Последовательная обработка 5-бромбензо (B) тиен-2-ил-пирид-3-ил кетона гидразин-гидратом и гидроокисью калия в этиленгликоле по методике примера 2 () дает 5-бром-2-(3-пи- 20 ридилметил) бензо(в)тиофен, т.пл. 102-103 (из этилацетата/бензина„ т.кип. 60 — 80 ).
Найдено, 7: С 55,61; Н 3,25, 8 4,75
С НюВ 8 . Рассчитано, 7: С 55,27 Н 3,31, 4,60 (11 ) 2-(3-пиридилметил)бензо(в) тиофен-5-карбонитрил 30
Обработка 5-бром-2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофена цианидом меди (1) в N,N-диметилформамиде по методике примера 1 (
Найдено, %: С 71,54 Н 3,99; и 10,65
Рассчитано, 7: С 71,97; Н 4,03, 40
N 11, 197 (у } 2- (3-пиридилметил) бензо (в) тиофен-5-кар боковая кислота
Гидролиз 2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен-5-карбонитрила по мето- 45 дике примера 1 (V) дает 2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен-.5-карбоновую кислоту, т.пл. 246-249 (из этанола).
Найдено, 7: С 66,84; Н 4,24, М 5, 13
С„ню Н О,Б
Рассчитано, %: С 66,89, Н 4, 12;
Й 5,20
Раствор н-бутиллития в гексане (10,3 мл 1,55 И раствора) добавляют каплями к перемешиваемому раствору
2,5-дибром-3-метилбензо(в)тиофена (продукт примера 3 (a) (4,90 r) в о сухом эфире (175 мл} при 0 в атмосфере азота. Смесь перемешивают при
0 в течение 30 мин, а затем охлажо дают до -70 . Ha протяжении 3 мин при перемешивании добавляют раствор
3,3-дипиридил-дисульфида (3,50 г) в сухом эфире (25 мл). Охлаждающую ванну удаляют и смеси дают возможность. прогреваться до комнатной температуры при перемешивании, Затем добавляют избыток воды и разделяют слои. Водньгй слой несколько раз экстрагируют эфиром и комбинированные органический слой и экстракты промывают водой и осушают (Na $0 ). Отгон2 4 ка растворителя дает масло, которое хроматографируют на силикагеле. Элюирование толуолом дает вначале некоторое количество примесей, а затем чистый продукт, Упаривание содержащих продукт фракций дает 5бром-3-метил-2-(3-пиридилтио}-бензо(в)тиофен (1,80 г}, достаточно чистый для последующей реакции, Перекристаллизованная из бензина (т.кип,4060 } проба имеет т.кип. 86-87
Найдено, %: С 49 96; Н 2,92;
N 4,03
С Н, В К 5
Рассчитано, %: С 50,01, Н 3,00, N 4,17 (11) 3-метил-2-(3-пиридилтио)бензо(в)тиофен-5-карбонитрил
Обработка 5-бром-3-метил-2-(3-пиридилтио)бензо(в)тиофена цианидом меди (1) в N,É -диметилформамиде по методике примера 1 (1y) дает 3-метил2-(3-пиридилтил)бензо(в)тиофен-5карбонитрил, т,пл, 125-128 (из
МеОН/Н О).
Найдено, %: С 63,72, Н 3,71;
N 9,64
l5 10 2 2
С Н
Рассчитано, 7: С 63,80; Н 3,57;
11 9,92 (<<) 3-метил-2-(3-пиридилтио) бензо(в)тиофен-5-карбоновая кислота
Гидролиз 3-метил-3-(2-пиридилтио) бензо(в)тиофен-5-карбонитрила по методике примера 1 (v) дает 3-метил-2(3-пиридилтио) бензо(в)тиофен-5-каро боновую кислоту, т.пл. 220-222
1217256
20
Найдено, 7: С 67,91, Н 5,04, Й 9,66
Ни1,05
Рассчитано, i; . С 68, 06", Н 5, 00;
9,22.
Пример 7. 3-метил-2-(3-пиридилметил)бензофуран-5-карбоновая кислота (. ) 5-бром-3-метилбензофуран2-ил пирид-3-ил кетона гидрохлорид, Смесь 3-бромацетилпиридина гидробромида (1,50 г) и тонкопомолотого безводного карбоната калия (2,20 r) добавляют к перемешиваемому раствору
5-бром-2-гидроксиацетофенона (!,10 r) о в сухом ацетоне (50 мл) при 5 .о
Смесь перемешивают при 5 в течение
30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 24 ч. Ее затем фильтруют и твердое вещество промывают ацетоном. Комбинированные фильтрат и смывка упаривают и остаток несколько раз экстрагируют эфиром, Комбинированные эфирные экстракты фильтруют и добавляют избыток эфирного хлористого водорода. Твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и сушат с получением 4-5-бром- 5
3-метилбензофуран-2-ил пирид 3-ил кетона гидрохлорида (1,07 r), т.пл.193197
Найдено, Е: С 59,94, Н 3,83, М 4,80
С„НнН0,5а
Рассчитано, 7.: С 59,78, Н 3,68; 5
4,65
Пример 6, 3-метил-2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен-5-карбоксими.
ffepекись водорода (1,6 мл
30 вес . / об . 7. раствора) добавляют к перемешиваемому раствору 3-метил2-(3-пиридилметил)бензо-тиофен-5карбонитрила (продукт примера 5 (/<<), 0,30 r в этаноле (3,5 мл) с последующим добавлением 6 н.раствора гидроокиси натрия (1,6 мл), Результирующую смесь нагревают при 50-55 с перемешио ванием в течение 2 ч, затем охлаждают и выливают в воду, Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, и перекристаллизовывают из этанола/воды с получением 3-метил2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен5-карбоксимида Э (0,21 г), т,пл.
194-195
Найдено, X: С 50, 99; H 3, 09, Й 4,22
С Н BiHO НС1 1 . Рассчитано, Х: С 51,09; Н 3, 15;
3,97 (ii ) 5-бром-3-метил-2- (3-пиридилметил)бензофуран
Смесь 5-бром-3-метилбензофуран2-ил пирид-3-ил-кетона в виде свободного основания (2,67 г) и гидразин- гидрата (1,80 г) в этиленгликоле (30 мл) нагревают при 120 в течение
2,5 ч. Смесь охлаждают, добавляют гидроокись калия (1 80 г) темпера о .туру повышают до 120 вновь, сохраняя ее на этом уровне в течение 1 ч.
Разбавление водой и экстрагирование эфиром дает масло, которое хроматографируют на силикагеле. Элюирование хлороформом дает твердое вещество, которое перекристаллизовывают из бензина (т.кип. 80-100 ) с получением о
6-бром-3-метил-2-(3-пиридилметил) бензофурана (2,00 г), т,пл. 57-58
Найдено, Е: С 59,81, Н 4,01;
N 4 74 /
У
С Н К КО
17
Рассчитано, 7.: С 59,62, Н 4,00;
Н 4,64 (il l ) 3-метил-2-(3-пиридилметил) бензофуран-5-карбонитрил
Обработка 5-бром-3-метил-2-(3-пиридилметил)бензофурана цианидом меди(1) по методике примера 1 (iy ) дает 3метил-2-(3-пиридилметил) бензофуран5-карбонитрил, который непосредственно используют на следующей ста- дии °
Точное измерение массы: найдено
248,0960, рассчитано 248,09489 . (iv) 3-метил-2-(3-пиридилметил) бензофуран-5-карбоновая кислота
Гидролиз 3-метил-2-(3-пиридилметил)бензофуран-5-карбонитрила по методике примера 1 (ч) дает Ъ-метил-2(3-пиридилметил)бензофуран-5-карбоновую кислоту, т.пл. 219-221о, Найдено, 7: С 71,61; Н 4,65;
5, 12
С1 Нц НОз
Рассчитано, 7: С 71,90; Н 4,90;
И 5,24
Пример 8. 3-хлор-2-(1-имидазолилметил)бензофуран-5-карбоновая кислота (<) 3-хлор-2-метилбензофуран-5-карбонитрил.
1217256
12!
С 11 ВгС МО
Рассчитано, %: С 44,40, Н 1,86;
5,18
35 (ii i ) 3-хлор-2-(1-имидазолилметил) бензофуран-5 — карбонитрил
Обработка 2-бромметил-3-хлорбензофуран-5-карбонитрила имидазолом и бикарбонатом натрия по методике приме40 ра 4 (s y ) дает. 3-хлор-2-(1-имидаз олилметил(бензофуран-5-карбонитрил о
У т.пл. 231-233 (из этилацетата/бензина, т.кип. 60-80 ).
Найдено, 7: С 60 65," Н 3,11, 16,42
СФВСР N ЪО
Рассчитано, Е:. С 60,59; Н 3,13;
16,31 (iv ) 3-хлор-2-(1-имидазолилметил)
50 бензофуран-5-карбоновая кислота
Раствор 3-хлор-2-(1-имидазолилметил)бензофуран-5-карбонитрила (0,35 r) в концентрированной серной кислоте (5 мл) и воде (5 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем охлаждают. Раствор разбавляют 5 мл воды и
Раствор 2-метилбензофуран-5-кар-. бонитрила (1,52 г) и сульфурилхлорида (1,49 г) в хлороформе (25 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 9 ч, затем охлаждают. Раствор последовательно промывают водой, разбавленным раствором гидроокиси натрия, водой, а затем осушают (NazSO<), Упаривание растворителя дает твердое вещество, которое дважды перекристаллизовывают из метанола с получением 3-хлор2-метилбензофуран-5-карбонитрила (0,45 г), т.пл ° 131,5-133,5 15
Найдено, Е: С 62,82; H 3,17, 7,34
С Н Сг110
Рассчитано, Е: С 62,68, Н 3, 16, 7, 3.1 20 (ii) 2-бромметил-3-хлорфензофуран5-карбонитрил
Обработка 3-хлор-2-метилбензофуран-5-карбонитрила-бромсукцинимидом и азобисизобутиронитрилом в четырех- 25 хлористом углероде по методике примера 3( ) дает 2-бромметил-3-хлорбензофуран-5-карбонитрил, т,пл. 124127 (из этилацетата/бензина, о т.кип. 80-100 ).
Найдено, 7: С 44, 71; Н 1, 94;
N 5,49 подшелачивают добавлением 5 н.раствором гидроокиси натрия. Раствор фильтруют и подкисляют добавлением уксусной кислоты. Твердое вещество, выкристаллизовывающееся при стоянии, отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 3-хлор-2-(l èìèдазолилметил)бензофуран-5-карбоновой о кислоты (О, 20 r) т ° пл. 248-250
Найдено, X: С 56,27; Н 3,35;
N 10,24
С„Н,СЕК,О, Рассчитано, Е: С 56,43; Н 3,28;
Ч 10,13
Пример 9. 3-бром-2-(1-имидазолилметил) бензофуран-5- карбоновая кислота (t ) 3-бром-2-метилбензофуран-5карбонитрил
Бром (3,20 r) каплями добавляют к перемешиваемой смеси 2-метилбензофуран-5-карбонитрила (3,04 г) и безводного ацетата натрия (2,0 г) в уксусной кислоте (30 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем выпивают в воду (около 200 мл). Смесь несколько раз экстрагируют хлороформом и скомбинированные экстракты промывают последовательно водой, разбавленным раствором гидроокиси натрия, водой и осушают (Ма 804 ).
Отгонка растворителя дает резиноподобное твердое вещество, которое растирают с несколькими миллилитрами метанола и фильтруют. Твердое вещество промывают небольшим количеством метанола и сушат с получением 3-бром3 — метилбензофуран — 5-карбонитрила о (3,44 r), т.пл. 163-165, повышающаяся до 164-166 после перекристало лизации из изопропанола/бензина (т.кип. 60-80 ).
Найдено, Х: С 50,98; Н 2,62„
1 1 б, 09
С Н В N О
Рассчитано, 7: С 50,87; Н 2,56
N 5,93 () 3-бром-2-бромметилбензофуран-5-карбонитрил
Обработка 3-бром-2-метипбензофуран-5-карбонитрила — бромсукцинимидом и азобисбутиронитрилом в четыреххло-. ристом углероде по методике примера
3 (il< ) дает 3-бром-2-бромметилбензофуран-5-карбонитрил, т.пл. 129131 (из этилацетата)бензина, т.кип. 80-100 .
1217256
20
С1 Н!9Вг К z O
Рассчитано, 7: С 48у61, Н 2у839
N,8,72
Пример 10, 1-метил-2-(3-пи- 35 ридилметил)нафталин-7-карбоновая кислота. (j ) /-бром-2-(3-пиридилметилен)1-тетралон
Смесь 7-бром †-тетралон(11,25 r), 40 пиридин-3-карбоксальдегида(5,35 г), уксусной кислоты (5 мл) и пиперидина (6 мл) нагревают на паровой бане
6 ч, а затем оставляют стоять 18 ч.
Отгоняют летучий материал и остаток 45 растворяют в этилацетате. Раствор несколько раз экстрагируют разбавленной соляной кислотой и комбинированные экстракты подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия. 50
Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из метанола с получением 7-бром-
2-(3-пиридилметилен)-1-тетралона (12,8 г), т.пл. 124-125
Найдено, X: С 60,87; Н 3,86, 4,46
С,Н,В Н О
Найдено, 7: С 38,31; Н 1,57, 4,60
С Н Вг NO
Рассчитано, 7: С 38,13; Н 1,60;
4,45 (i3j) 3-бром-2-(1гимидазолилметил)бензофуран-5-карбонитрил
Обработка 3-бром-2-бромметилбензофуран-5-карбонитрила имидазолом и бикарбонатом натрия по методике примера. 4 (iу) дает 3-бром-2-(1-имидазолилметил)бензофуран-5-карбонитрил, т.пл. 119-122 (из этилацетата/бензина, т.кип. 80-100 ). !
Найдено, 7: С 51,59; Н 2,69;
N 14,09.
C„Hâ"" " зО
Рассчитайо, X: С 51,68, Н 2,67, 13,91 (iv ) 3-бром-2-(1-имидазолилметил)бензофуран-5-карбоновая кислота.
Обработка 3-бром-2-(1-имидазолилметил)бензофуран-5-карбонитрила серной кислотой / водой (I) по методике примера 8 (iv) дает 3-бром-2-(1-имидазолилметил)бензофуран-5-карбоновую кислоту, т,пл, 249-251
Найдено, 7.: С 48 58 Н 2,80, М 8 72 30
Рассчитано, X С 61 16; Н 3,85,"
М 4,46 (
Раствор 7-бром-2-(3-пиридилметилен)1-тетралона (13,9 r) в этаноле (150 мл), содержащий 5%-ный палладий на угле (0,50 r), гидрогенизуют при
25 и давлении 4 атм до отбора теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток дистиллируют с получением масла (12,0 г), т ° кип,200240 при 1,0 мм рт.ст., содержащего около 407. дебромированного материала, Продукт очищают .жидкостной хроматографией под высоким давлением, используя колонку с силикагелем и смесь гексан/этилацетат (45:55) в 1 V качестве элюента. Вначале элюируют дебромированный продукт, а затем чистый 7-бром-2-(3-пиридилметил)-1о тетралон, т.пл. 63-67 () 7-бром-1-гидрокси-1-метил2-(З-пиридилметил)-1,2,3,4-тетрагид-. ронафталин
Метилмагнийбромид (15 мл 3М раствора в эфире) добавляют каплями на протяжении 5 мин к перемешиваемому раствору 6-бром-2-(3-пиридилметил)1-тетралона (3,20 r) в сухом тетрагидрофуране (50 мл). Результирующую смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение
10 ч, затем охлаждают. Добавляют избыток водного раствора хлористого аммония и смесь несколько раз экстрагируют эфиром. Комбинированные эфирные экстракты осушают (Na) и упа-, ривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, Элюирование хлороформом дает 7-бром-1-гидрокси-1-метил2-(3-пиридйлметил)-1,2,3,4-тетрагидро. нафталин (2,87 r) в виде смеси изомеров, которую непосредственно используют на следующей стадии. (Y) 7-бром-1-метил-2-(3-пиридилметил)нафталин
7-бром-1-гидрокси-1-метил-2-(3пиридилметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин (2,87 r) растворяют в муравьиной кислоте (30 мл) и раствор оставляют стоять при 25 С в течение 6 ч, после о о чего упаривают при 35, Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают раствором бикарбоната натрия, водой и осушают (NazS04). Упаривание
l6
1217256
35
С„Н„N О, Рассчитано, С 77,96, Н 5,45;
М 5,05
Пример 11. 3-хлор-2-(1-имидазолилметил) бензо (в) тиофен-6-карбоновая кислота.
I (4) Хлорангидрид 6-бром-3-хлорбензо (в) тиофен-2-карбоновой кислоты
Смесь пара-бромкоричной кислоты (49,95 г), тионилхлорида(79,80 мл), пиридина (1,77 мл) и хлорбензола растворителя дает масло, которое хроматографируют на силикагеле. Элюирование хлороформом дает дегидратированный продукт в виде масла (2,11 г).
Смесь масла (2,00 г) и серы о (О, 35 г) нагревают при 200 в течение 2 ч, затем охлаждают. Остаток отбирают в нескольких миллилитрах этилацетата и смесь фильтруют, Фильт- 1О рат упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле. Элюирование хлороформом дает вначале некоторые примеси, а затем чистый продукт. Упаривание содержащих продукт фракций дает твердое вещество, которое перекристаллизовывают иэ бензина о (т.кип. 80-100 ) с получением 7-бром1-метил-2-(3-пиридилметил)нафталина (1,42 г), т.пл, 101-104
Найдено, : С 65,52; Н 4,60;
H 4,42
С,Н, BrN
Рассчйтано, Е: С 65,40; Н 4,52, Я 4,49 (V ) 1-метил-2-(3-пиридилметил) нафталин-7-карбонитрил
Обработка 7-бром-1-метил-2-(3пиридилметил)нафталина цианидом меди (1) по методике примера 1 (iv) дает 1-метил-2-(3-пиридилметил)нао фталин-7-карбонитрил, т. пл. 110-112 (из бензина, т.кип. 80-100 ).
О
Найдено, Е: С 84,05, Н 5,56, N 10,93
СИНИ Hа
Рассчитано, 7: С 83,69; Н 5,46;
И 10,84 (.Щ ) 1-метил-2-(3-пиридилметил) нафталин-7-карбоновая кислота
Гидролиз 1-метил-2-(3-пиридилметил)нафталин-7-карбонитрила по методике примера 1 (v) дает 1-метил-2(3-пиридилметил)нафталин-7-карбоноб вую кислоту, т, пл. 210-.211
Найдено,. Х: С 77,95, Н 5,47;
45 . H 5,38. (220 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 72 ч, затем охлаждают и фильтруют, Фильтрат упарива- ют и остаток растирают с бензином.
Твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из толуола/бензина с получением хлорангидрида 6-бром-3-хлорбензо(в)тиофен2-карбоновой кислоты (26,6 г), т.пл. 126-127
Найдено, 7: С 35,00; Н 1,15
С H В С1 05
Рассчитано, 7.: С 34, 87; Н О, 98 (iI ) 6-бром-3-хлор-2- гидроксиметилбензо(в)тиофен
Раствор хлорангидрида 6-бром3-хлорбензо(в)тиофен-2-карбоновой кислоты (6,20 r) в сухом эфире (50 мл) и сухом тетрагидрофуране (50 мл) каплями добавляют к перемешиваемой суспензии литий-алюминийгидрида (0,58 r) в сухом эфире о (250 мл) при 0 в атмосфере сухого азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин, а затем при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч до охлаждения и оставляют стоять 18 ч. Затем охлаждают и избыток литий-алюминий-гидрида разлагают осторожным добавлением воды (1,0 мм), затем 5 н ° гидроокиси натрия (1 0 мл), воды (2,0 мл) при интенсивном перемешивании. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают с получением твердого вещества, которое хроматографируют на силикагеле. Элюирование хлороформом вначале дает некоторое количество примесей, а затем чистый продукт. Содержащие продукты фракции комбинируют и упаривают с получением твердого вещества, которое перекристаллиэовывают из хлороформа с получением 6-бром3-хлор-2-гидроксиметилбензо(в)тиофена (2,22 г), т.пл. 117-118
Найдено, 7.: С 39,03, Н 2, 18
С НБB t СРО 5
Рассчйтано, 7.: С 38,94 Н 2,19, (1 1;) 6-бром-3-хлор-2-хлорметилбенэо(в)тиофен, Ф
Обработка 6-бром-3-хлор-2-гидроксиметил-бензо(в)тиофена тионилхлоридом и пиридином по методике примера (6() дает 6-бром-3-хлор-2-хлорметилбенэо(в)тиофен, т.пл.95-96 (иэ бензина, т.кип. 40-60 ).
17 1 217256
Найдено, : С 36,12; Н 1,66
С Н В СО 5
Рассчйтано, : С 36,52; Н 1,70, (tv) б-бром-3-хлор-2-(1-имидазолилметил)бензо(в)тиофен
Обработка 6-бром-3-хлор-2-хлорметилбензо(в)тиофена имидазолом и бикарбонатом натрия по методике примера 4 (v), указанной в Европейской заявке, дает 6-бром-3-хлор2(1-имидазолилметил)бензо(в)тиофен, т.пл. 123-124 (из этилацетата/бено зина) .
Найдено, %: С 43,99; Н 2,46;
1 8, 55
С, Н ВгСИМб
Рассчитано, .: С 44,18; Н 2,47, М 8,72. () 3-хлор-2- (1-имидазолилметил)бег чо(в)тиофен-6-карбонитрил
Обработка 6-бром-3-хлор-2-(1-ймидазолилметил)бензо-тиофена цианидом меди (1) по методике примера 1 (У) дает 3-хлор-2-(1-имидазолилметил) бензо(в)тиофен-б-карбонитрил, т.пл. 158-159
Найдено, %: C 56 63; Н 2,97;
Ч 15,03
С,Н СОМ,5
Рассчитано, %: С 57,04, H 2,95;
15,35 (б ) 3 †хл-2-(1-имидазолилметил) бензо(в)тиофен-6-карбоновая кислота
Гидролиз 3-хлор-2-(1-имидазолил) бензо(в)тиофен-6-карбонитрила по методике примера 8 (IV) дает 3-хлор2-(1-имидазолилметил)бензо(в)тиофен-о
6-карбоновую кислоту, т.пл, 256-257, Найдено, : С 53,24; Н 3,15" и 9,70
С,Н,СЕ И,О,5
Рассчитано, X: С 53,33, Н 3,10у
N 9,57
Пример 12. 2-(3-пиридил° ° етил) бензофуран-5-карбоновая кисло,та. (1) 5-бромбензофуран-2-ил пирид 3-ил кетон
Смесь 5-бромсалицилальдегида (17,7 r), 3-бромацетилпиридина гидробромида (25,3 г) и безводного карбоната калия (60:8 г), в 2-бутаноне (200 мл) нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают 2-бутаноном.
Комбинированные фильтрат и смывки упаривают и остаток перекристаллизовывают из метанола с,получением
5-бром-бензофуран-2-ил пирил-3-илкетона (19,2 г), т.пл, 144-145
Найдено, .: С 55,56, Н 2,79;
М 4,72
С Н В НО, Рассчитано, %: С 56,65; Н 2,67;
10 М 4 63 .(iI) 5-бром-3-(3-пиридилметил) бензофуран
Восстановление 5-бромиберзофуран2-ил пирид-3"-ил кетойа по методике
1S примера 7 (1м) дает 5-бром-2-(3-пи. ридметил)бензофуран, т.пл. 72-74 (из бензина, т,кип. 60-80 -). о, Найдено, X: С 58,01, Н 3,51, N 5,09
20 ClqHloB p и О
Рассчитано, : С 58 35 . Н 3, 50;
4,86 (I
Обработка 5-бром-(3-пиридилметил) бензофурана цианидом меди (I) по методике примера 1 (lv) дает 2-(3пиридилметил)бензофуран-5-карбонитрил, т.пл. 59-61
30 Найдено, : С 76,44 Н 4„27;
12,38
Рассчитано, : С 76,90; Н 4,28;
Й 11,96
З (jy) 2-(3-пиридилметил)бензофуран5-карбоновая кислота
Гидролиз 2-(3-пиридилметил)бензофуран-5-карбонитрила по методике примера 1 (v) дает 2-(3-пиридилметил) щ бензофуран-5-карбоновую кислоту, т.пл. 197-198
Найдено, X: С 71,31, Н 4,51;
Н 5,58
С Н„ИО
Рассчитано, X: С 71,13 ; Н 4,38, 5,52.
Пример 13. 5-карбокси-3-метилбензо(в) тиен-2-ил пирид-3-ил кетон
$0 () 5-циано-3-метилбензо(в)тиен-2-ил-пирид-2-ил кетон
Обработка 5-бром-3-метилбензо(в) тиен-2-ил-пирид-3-ил кетона (продукт примера 2 (q ) цианидом меди (f) по
55 методике примера .1 (Л ) дает 5-циано-, 3-метилбензо(в) тиен-2-ил пирид-3- ил о кетон, т,пл. 138-139 (из этилацетата/бензина, т.кип. 6(1-80 ), 20
19
1217256
Найдено, Е: С 69,08, H 3,70
N 9,87.
С| Н 1о Й 0 5
Рассчитано, 7: С 69 04 ; Н 3,62
Й 10,07 (|| ) 5-карбокси-3-метилбензо(в) тиен-2-ил пирид-3-ил кетон
:Гидролиз 5-циано-3-метилбензо(в) тиен-2-ил пирид-3-ил кетона по методике примера 8 (1Ч ) дает 5-карбокси3-метилбензотиен-2-ил-пирид-3-ил кетон, т.пл. 253-265 .
Найдено, Х: С б4,00; Н 3 81
Ч 4,60
0 5
7.: С 64,63 Н 3,73, С, Н, N
Рассчитано, N 4,71
С,H br КО
Рассчитано, Х: С 52,83, Н 3,22, 5,60
П) 5-бром-3-этилбензофуран-2карбоновая кислота
Смесь 5-бром-3-этилбензофуран-2 карбонитрила (2,00 r), гидроокиси калия (1,00 r), воды (10 мл) и этанола (0,5 мл) нагревали при температу- 55 ре дефлегмации в течение 48 ч и затем выпаривали растворитель. Остаток растворили в воде и раствор профильтПример 14. 3-метил-2-(1-ими20 дазолилметил)бензофурая;,,5-карбоновая кислота 1) 5-бром-3-этилбензофуран2-карбонйтрил.
Смесь 5-бром-2-оксипропиофенона (13,74 г), хлорацетонитрила (4,62 мл) безводного карбоната калия (49,8 г) в безводном диметилформамиде (140 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч при перемешивании.
Растворитель выпарили и остаток раз30 делили между водой и простым диэтиловым эфиром. Слои отделили друг от друга и водный слой несколько раз экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Смесь органического слоя с экстрактом тщательно промыли водой и Высушили (над Na $0 ). После выпаривания растворителя получили твердый остаток, который подвергли хроматографии на силикагеле. В результате элюирования смесью хлороформа с бензином(3:1) получили 5-бром-3-этилбензофуран-2-карбонитрил (8,90 г) с о т.пл. 68-69 после кристаллизации из смеси метанола с водой.
Найдено, 7: С 53, 14; Н 3, 24;
Н 5,71 ровали и подкислили 2 н.соляной кислотой. Твердые частицы отфильтровали, промыли водой, высушили и получили
5-бром-3-этилбензофуран-2-карбоновую кислоту (2,01 г) с т.пл, 240-242 после кристаллизации из смеси метанола с водой.
Найдено, Е: С 49,27; Н 3,51
С|н В| 05
Рассчитано, 7.: С 49,10, Н 3,37 (1I) 5-бром-3-этил-2-оксиметилбензофуран
В перемешиваемый раствор 5-бром3-этилбензофуран-2-карбоновой кислоты (1,91 г) в безводном тетрагидрофурао 1 не (70 мл) при 0 в атмосфере сухого азота по каплям добавили боран-тетрагидрофурановый комплекс (25 мл 1И раствора). Раствор перемешивали при о
0 в течение часа и затем при комнатной температуре в течение 24 ч.
Для того, чтобы разложить избыток боранового комплекса, непрерывно добавляли метанол и затем раствор выпарили. Остаток растворили в простом диэтиловом эфире, раствор промыли водой и высушили (над Na $0 ). Эфир выпарили и получили твердый остаток, который хроматографировали на силикагеле. В результате элюирования хлороформом получили твердое вещество, которое кристаллизовали из смеси этилацетата с бензином и получили
5-бром-3-этил-2-оксиметилбензофуран (1,05 г) т.пл. 93-94
Найдено, 7: С 51,71, Н 4,36
С(1Н«вгОг
Рассчитано, 7.: С 51,79, Н 4,35 !
Ч ) 5-бром-2-хлорметил-3-этилбензофуран
Обработка 5-бром-3-этил-2-оксиметилбензофуран тионилхлоридом и пиридином по способу, описанному в примере 1 (П ), получили 5-бром-2-хлорметил-3-этилбензофуран, т.пл. 58-60 о
Найдено, 7: С 48,41, Н 3,89
С„й„В| СЕО
Рассчитано, 7: С 48 30, Н 3,68
Ч) 5-бром-3-этил-2-(1-имидазолилметил)бензофуран
Обработав 5-бром-3-этил-2-оксиметилбензофуран имидаэолом и бикарбонатом натрия по способу, описанному в примере 4 (Л ) указанной Европейской патентной заявки, получили 5-бром-3 этил-2-(1-имидазолилметил)бензофуран, т. пл. 140-14 1
) 2I 7256
Образец, кристаллизованный из смеси метанола с этилацетатом, имел т.пл. 176-178 о
Найдено, 7.: С 48,99„Н 5,26;
III 4, 72
С Н Вг М ОНС1
Найдено, 7: С 55, 10 H 4, 29;
9,18
С, Н, ВгМО
Рассчитано, 7.: С 55, 12 Н 4,45, N 9,29
НI) 3-этил-2-(1-имидазолипметил) бензофуран-5-карбонитрил
Обработав 5-бром-3-эткл-2--(1-имидазолилметил)бензофуран цианидом меди (1) по способу, описанному в примере 1(i7), получили 3-этил-2 †(1-имидазолил)бензофуран-5-карбонитрил, т.пл. 88-89о.
Найдено, %: С 70,99; Н 5,28, 16„46
СН НО
Рассчитано, Е: С 71, 70, Н 5, 21; 1 6,72
311) 3-этил-2-(1-имидазолилметил) бензофуран-5-карбоновая кислота
Осуществив гидролиз 3-этил-2(1-имидазолилметил)бензофурая-5-карбонитрила по способу,, описанному в примере i(5), получили 3-этил-2-(1имидазолилметил)бензофуран-5-карбоновую кислоту„ т.пл. 215-2t7 о
Найдено, %: С 66,05, Н 5,29;
М 10„31
С Н„g,O„, Рассчйтано, 7: С бб,бб, Н 5,22;
10,36 .
Пример 15,. 2-(1-имицазолилметил)-1-метилнафталин-7-карбоновая кислота. 35
1) 7-бром-2-диметиламинометил-1тетралон
Смесь 7-бром-1-тетралона (4,50 г) хлоргидрата диметиламина (2,50 г). параформальдегида {1,0 г), этанола (6 мл) и концентрированной соляной кислоты (4 капли) нагревали при те»пературе дефлегмации в течение 2 ч и охла кцали. Смесь разбавили несколькими миллилитрами ацетона, отфильтровали твердые частицы, промыли их небольшим количеством ацетона,. высушили и получили хлоргидрат 7-бром-2-диметиламинометил-1-тетралоО на. имеющий т. пл. 169-171 и достаточно чистый для использования в следующей реакции, Рассчитано, X: С 49,00, H 5,38, М 4,40
Хлоргидрат превратили в свободное основание путем растворения в небольшом объеме воды и добавив .- езначительный избыток насыщенного водного раствора бикарбоната нат