Способ получения производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей

Способ получения производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных изохинолина (ПХ), в частности соединений формулы R2 NH-C(0)-HN N-СНз где И, низший алкил или галоген; RJ - низший алкил, или их Фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей , обладающих антидепрессивным и антипаркинсонным действием. Для усиления указанной активности получены новые ПХ. Их синтез ведут из соответствующего изохинолина и изоцианата , где R указан выше, при кипении реакционной массы в среде бензола с вьщелением целевого продукта в свободном виде или фармацевтически пригодной аддитивной кислой соли. Испьггани ; показывают, что ПХ активнее известного 8-амино-4-фенил-2-метил- 1,2,3,4,-тетрагидроизохинолина. 2 табл. (У) со ND СО О5 ю

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

c6H%-В1

R AH-с (0) — HN

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3713729/23-04 (62) 3604150/04 (22) 22.03.84 (23) 03.06.83 (31) 1797/82; 1798/82; 1799/82 (32) 04.06.82 (33) HU (46) 07.08.87. Бюл. М 29 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (72) Дьюла Деак, Эржебет Зара, Лайош

Дьйрди, Мартон Фекете, Маргит Дода, Андраш Шереги, Бела Каньичка, Эржебет Тот, Мариа Хорват, Шандор Маньаи, Фридьеш Гергень и Дьердьи Васович (HU) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — M.:

Химия, 1968, с.377. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЫХ АДЦИТИВНЫХ КИСЛЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных изохинолина (ПХ 1, в частности соединений формулы

„.SU „„1329620 А 3 (АР 4 С 07 D 217/04, А 61 К 31/47 где К, — Н, низший алкил или галоген;

R z — низший алкил, или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей, обладающих антидепрессивным и антипаркинсонным действием. Для усиления указанной активности получены новые ПХ. Их синтез ведут из соответствующего изохинолина и изоцианата

R<-N=C=0, где R> — указан выше, при кипении реакционной массы в среде бензола с выделением пелевого продукта в свободном виде или

-фармацевтически пригодной аддитивной кислой соли. Испытания. показывают, что ПХ активнее известного 8-амино-4-фенил-2 -метилl„2„3„4„ — тетрагидроизохинолина.

2 табл.

) 329620

Изобретение относится к способу получения новых производных изохинолина, обладающих ценными фармацевтическими свойствами. (Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих улучшенными свойствами по сравнению с известным обладающим тем же видом биологической активности. 10

Пример l. Получение малеата

8-(этилкарбамоиламино)-4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолина.

Смесь 3,6 r (0,015 моль) 8-амино4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро- )5 изохинолина, 1,17 г (0,0165 моль) этилиэоцианата и 40 мл безводного бензола нагревают 2 ч до температуры кипения флегмы. Реакционную смесь при пониженном давлении испаряют. Оста- 20 ток растворяют в 40 мл хлороформа, раствор хроматографируют через колонку с силикагелем н последовательно элюйруют хлороформом (250 мл), содержащим 10Х этанола, и хлороформом (250 мл), содержащим 207 этанола. Соединенные элюаты испаряют, остаток обрабатывают (3,8 r) гетролейным эфиром. Твердый продукт (3,8 г) смешивают с раствором 3,5 г (0,029 моль) ма- З0 леиновой кислоты и 60 мл этанола. Реакционную смесь разбавляют 200 мл этанола и охлаждают. Выпавший продукт (5,0 г) отфильтровывают и перекристаллизовывают иэ смеси этанола и эфира.

Получают 4,5 г целевого соединения.

T.пл. I40 С (разлагается).

Рассчитано, 7.: С 64,93; Н 6,40;

N 9,88.

С2зН гйьО (M=425,49) .

Найдено,X: С 65,13; Н 6,49; N 9,92.

Пример 2. Получение малеата

4-фенил-2-метил-8-(н-пропилкарбамоиламино)-1,2,3,4 — тетрагидроизохинолина. 4>

Поступают аналогично примеру 1, однако вместо этилизоцианата применяют н-пропилизоцианат. Целевое соединение получают в виде желтовато-белых кристаллов (3,5 г). Т.пл. 149150 С. Выход 53,07.

Рассчитано,X: С 65,59; H 6,65;

N 9,56.

С24Н I N)0 (M=439,515) .

Найдено, 7.: С 65, 80; Н 7, 08;

N 9,48.

Пример 3. Получение малеата

8-(н-бутилкарбамоиламино) -2-метил-4фенил-l,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Поступают аналогично примеру ), однако вместо этилизоцианата применяют н-бутилизоцианата. Получают

1,9 r целевого соединения в виде белого порошка. Выход 427.. Т.пл.)45 С (разлагается).

Рассчитано, X.: С 66,20; Н 6 89;

N 9,26.

Сг Н g N 0 (М=453,54).

Найдено,7: С 66,32; Н 6,37;

N 9,44.

Пример 4. Получение малеата

8-(н-бутилкарбамоиламино)-4-(n-хлорфенил)-?-метил-I 2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Поступают аналогично примеру I, однако в качестве исходного вещества применяют 8-айино-4-(n-хлорфенил)-2метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и н-бутилизоцианат. Целевое соединение получают в виде желтовато-белого порошка (7,8 r). Выход 327.. Т.пл.)34 С (разлагается).

Рассчитано. Х: С 61,53; H 6,20;

N 8,6); С1 7,27.

С г Н оC1N зО (М=487, 99) .

Найдено,Х: С 60,97; Н 6,30;

N 8,64; С1 7,51.

Пример 5. Получение малеата

8-(н-бутилкарбамоиламино) -4-(и толил)—

2-метил-),2,3,4-тетрагидроиэохинолина.

Поступают аналогично примеру 1, однако в качестве исходного вещества применяют 8-амино-2-метил-4-(и-толил) — I 2,3,4-тетрагидроиэохинолин и н-бутилизоцианат. Получают 8,4 г целевого соединения. Выход 41,5Х. Т.пл.

189 С (разлагается), желтовато-белый порошок.

Рассчитано,X С 66,79; Н 7,11;

N 8,99.

Сг ь N O((М=487,99)

Найдено,X: С 66,30; Н 7,30;

N 8,89.

Пример 6. Получение малеата

8-(н-бутилкарбамоиламино)-4-фенил-2метил-l,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Смесь 5,2 r (0,02 моль) N-(2-аминобензил)-1-фенил-2-метиламино-1-этанола, 2,2 г (0,022 моль) н-бутилиэоцианата и IO мл безводного бенэола 2 ч нагревают до температуры кипения флегмы, после чего реакционную смесь испаряют при пониженном давлении. Полученное масло (7,2 г) при стоянии твердеет. Продукт состоит из К-(2-(бу-. з )3296 тилкарбамоиламино)-бенэил) — 1-фенил-2метиламино — I — ýòàíoëà.

7,2 г указанного сырого продукта растворяют в 100 мл метиленхлорида, 5 раствор добавляют медленно в течение

45 мин к 4,4 мл концентрированной серной кислоты, после чего реакционную смесь перемешивают при 6 С 30 мин, выливают в IOO г льда и псдщелачивают 0

307.-ным водным растворов гидроокиси натрия. Смесь четыре раза экстрагируют хлороформом порциями по 100 мл.

Соединенные растворы хлороформа высушивают безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении.

Полученный желтовато-белый порошок (5,4 г) растворяют в 30 мл этанола и добавляют 2,75 г (0,0235 моль) малеиновой кислоты. Реакционную смесь разбавляют 300 мл эфира порциями, охлаждают и выпавший остаток отфильтровывают, после чего перекристаллизовывают иэ смеси этанола и эфира. Получают 6,0 г целевого соединения. Выход 25

61,67. Т.пл. 145 С. Продукт идентичен продукту, полученному по примеру 3.

Фармакологическая активность новых соединений доказана следующими опытами. 30

1. Акутная токсичность. S.ñ. после

96-часового периода наблюдения, измеренное LDso значение.

Доза Б.с. которая тормозит ка- 35 талепсию у 507 мышей, вызванную дозой 13 моль/кг галоперидола.

3. Наименьшая доза i.ï., которая увеличивает или снижает смертность мьппей. 40

4. Доза S.ñ., которая у 50Х. мышей тормозит каталепсию, вызванную дозой

110 моль/кг тетрабеназина.

5. Доза S.ñ., которая у 507 мьппей предотвращает птоз, вызванный дозой 45

79 yмоль/кг тетрабенаэина.

6. Наименьшая доза S.ñ., которая тормозит у мьппей снижение ректальной температуры, вызванной дозой

1,6 смоль/кг резерпина.

7. Наименьшая доза i.v. для кошек, которая повьппает действием допамина, действующего на кровяное давление и мигательную перепонку.

8. Наименьшая доза i.ñ. у крыс, вызывающая стереотипность.

9. Доза для крыс, вызывающая после электролитического поражения Substantia nigra характерное поведение.

10. Доза, которая вызывает у крыс после четырехдневной обработки

0,073 моль/кг сестрадиола, свериэктомиэированных за три недели до этого, сигнификантное снижение профилактического отражения.

Применяют испытуемые соединения:

А — дималеат 4-фенил-2-метил-8(пирролидиноацетиламина)-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолина;

 — малеат 4-фенил-8- ((3 -иэопропиламино)-пропиониламино)-2-метил1,2,3,4-тетрагидроиэохинолина;

С вЂ” малеат 8-(этиламиноацетиламино)-4-(п-хлорфенил)-2-метио-1,2,3,4тетрагидроизохинолина;

D — малеат 8-(бутиламиноацетиламино)-4-(п-хлорфенил)-2-метил-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолина;

Š— малеат 8-(н-бутилкарбамоиламино) -4-(и-хлорфенил) -2-метил-1,2, 3,4-тетрагидроизохинолина;

F — малеат 8-(н-бутилкарбамоиламино)-4-(п-толуол)-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолина, G — малеат 8-(бутиламиноацетиламино)-2-метил-4-(и-толуол) — 1,2,3,4-тетрагидроиэохинолина;

Н вЂ” малеат 8-(этиламиноацетиламино)-2-метил-5-(и-толуол) — 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина„ вЂ” 8-(этоксикарбониламино)-4-(ихлорфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Номифензин (сравнительное соединение) — 8-амино-4-фенил-2-метил-1,2, 3,4-тетрагидроиэохинолина.

Результаты испытаний даны в табл.1 и 2.

Акутную токсичность определяют на мышах. Опыты 2-6 также проводят на мышах, опыты 7-10 — на крысах. Терапев" тический индекс — отношение LIED.

В опыте 3 приняты следующие обозначения: + — повьппение моторики, снижение моторики. Знак ) указывает на то, что испытуемое соединение в этой дозе неактивно.

Соединения В, Н и I пригодны для оценки свойств испытуемых соединений по стимулированию допаминерга (потенциально — средство для лечения болезни Паркинсона). Соединения D, Е, F и С показывают, в какой степени соединения тормозят действие катехоламина, т.е. потенциальное антидепрессивное действие.

10

15 ну где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с иэоцианатом общей формулы

Rg — NC0

Снь ны-со w-в>

Таблица 1

3 4

Испытуемое I

ED> соединение

TI ED ТТ ED +/- TI ED TI ED

TI ED

Номифензин 1128 56 20

28 + 40 37 30 4,2 268 28 40 1,6

206 — 3 62 Il 43 15 86 8 1,4

342 — 6 321 6 267 7 428 5 1,3

653 86 8

1925 428 5

686 53 13 42 - - )6 51 13 14 49 Il 62 1,0

637 48 13 40 16 27 24 7,8 82 10 64 l 8

)33 2) 32 0,4

664 29 23 10 — 66 71 9 5

22 — 32 99 7 12 59 44 )6 0,3

706 33 2) П р н м е ч а н и е. TI — терапевтический индекс; Е) /Е0 частное от деления индекса ED, представленного в колонке 2 на индекс ED из колонки 4.

5 I

Спектр действия предлагаемых соединений отличается от спектра действия номифензина. Предлагаемые соединения не повышают спонтанную моторику мьппей в отличие от номифенэина. Отсутствие этого амфитаминарного, психомоторного стимулирующего действия с точки зрения терапии является благоприятным, При сравнении действия антигалоперидола типа допаминерга и действия антитетрабеназина, указывающего на антидепрессивное действие, можно установить следующее: частное значение

ED столбца 2 и 4 в случае номифензина (1,6), соединения А (2,?) и В (1,7) является большим. Это означает, что антидепрессивное действие этих соединений сильнее, чем антипаркинсонное.

Формула и э о б р е т е н и я

Способ получения производных изохинолина общей формулы

329620 6 где R — водород, низший алкил или атом галогена;

R — низший алкил, или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R> имеет указанные значения, 25 при температуре кипения реакционной массы в среде бензола с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фарма цев тически пригодной аддитивной кислой соли.

1329620

Т а б л и ц а 2

Доза, мкмоль/кг, в опыте

Испытуемое соединение

7 8 9 10

Номифенэин 1,4

23 42 28

89 144

5,2

4,3

) 178

68

1,0

2,1

108

183

2,2

Составитель Г.Жукова редактор И.Горная Техред M.Ходанич Корректор В.Бутяга

Закаэ 3499/58 Тирах 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.ухгород,ул.Проектная,4