Способ получения производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей

Способ получения производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных аминов, в частности попучення производных З-феНил-2-пропенамина (ПАМ) общей ф-лы : R-C6H4-CZ CR,,R,, где Z-Y-A; R-H, галоген, С,-С«- апкил или апкоксил; R,-H или СН,; RJ и RJ (одинаковые или разные)-Н, С,-С -алкнп (он может быть замещен Cj-Сц-алкенилом) или R,RjN вместе - 1-пиррол идинил9 пиперидин; А - С,-С алкил или фенил (он может быть замещен галогеном или С)-С4-алкилом) или пиридил, бензил, С,--С -11Иклос-и1Кил; Y - сера ,-OR5; R, - Н или Rj - Н или ацетил. ПАМ получают в виде геометрических размеров или их смесей или фармакологически приемлемых солей, проявляющих антидепрес- : сантные свойства. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ПАМ ведут реакцией соответствующего амина с производным фенилбутана общих формул JI и 111: NHR,R2 (и) и R - CR,-CHjX . (iIt) , где R; R,-Rj - см. выше; a) X - хлор, когда Y - сера .-OR5 с Н или СН и Ry - ацетил; 6} X - бром, когда Y - сера, причем соединение ф-лы tI1 находится в виде Е- или Z- конфигурации. Процесс ведут в среде этанола или метанола при комнатной температуре. Далее при необходимости полученный продукт гидролизуют с получением соединения, в котором Y - Н, а остальные указанны выше. Пелевой продукт выделяют или превращают в необходимую соль. Новые вещества проявляют активность в дозе 1-21 мг/кг при токсичности LD5o 100-300 мг/кг. 1 табл. СО с ю ND СП

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027084/23-04 (62) 3857486/23-04 (22) 14.03.86 (23) 15.02.85 (3l) 8402338 (32) 26.02.84 (33) FR (46) 07.06.88. Бюл. У 22 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (?2) Жан-Клод Баррьер, Жан-Пьер Корбэ, Клод Котрель, Даниель Фарж и Жан-Марк

Пари (FR) (S3) 547.253.07(088.8) (56) Патент Бельгии 21 781105, кл. А 6! К, 2972. (54) СПОСОБ ПОЛуЧЕНИ 2 ПРОИЗВОДНЫХ

3-ФЕНИЛ-2-ПРОПЕНАМИНА В ВИДЕ ГЕОМЕТРИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ИХ СМЕСЕЙ, А

ТАКЖЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных аминов, в частности получения производных 3-фенил-2-пропенамина (ПАМ) общей Ф-лы 1: R-С Н -CZ--CR -СН.„-NR,R, где Z - Y " А; R - Н„ галоген, С,-С алкил или алкоксил, R -Н или CH, й, и и (одинаковые или разные)-Н, С,-С,!-алкил (он может быть замещен

С -С -алкенилом) или R, R М вместе—

I1-пирролидинил, пиперидин; А — С,-С „,SUÄÄ 24022 щ) 4 С 07 С 91/!6, 149/Z67, С 07 0 295/08, А 6! К 31/!3 алкил или фенил (он может быть эамещен галогеHQM или С -С,-алкином) или пиридил, бензин, С„-С -циклоалкил;

Y - сера или > СК -ОК ; К - Н или

СН; R> - Н или ацетил. LIAM получают в виде геометрических размеров или их смесей или фармакологически приемлемых солей, проявляющих антидепрес-: сантные свойства. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ПАМ ведут реакцией соответствующего амина с производным фенилбутана общих формул 11 и 111:

NHR Rg (1 1) н R СЬН4 CZ С! э СНуХ (1! !), где Й; R,-R - см. выше, а)

Х - хлор, когда Y — сера или >CR -OR> с В - Н или СН1 и R -; б) Х бром, когда Y - сера, причем соединение ф-лы 1!1 находится в виде Е- или

Z" конфигурации. Процесс ведут в среде этанола или метанола при.комнатной температуре. Далее при необходимости полученный продукт гидролиэуют с получением соединения, в котором Y - Н, а остальные указанны выше. Целевой продукт выделяют или превращают в необходимую соль. Новые вещества проявляют активность в дозе 1-21 мг/кг при токсичности L0q = 100-300 мг/кг.

2 табл.

1402251

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-фенил-2-пропенамина общей формулы

В

СН2 2 Bq

©>-с= с2 у водород или галоген, или

С -C -алкил или алкоксил, Ф водород или метил; одинаковые или разные и во- ° дород или С1-С -ал- 15 кил, который может быть замещен С -С -алкенилом, или

В и R вместе с азотом, с которым они связаны, образуют l-пирролидинильный или пи- 20 перидиновый радикал;

С -С -алкил или фенил, неза! 4 мещенный или замещенный атомом галогена или С,-С -алки" лом, или А обозначает пиридильный, беязильный или С -С— циклоалкил, сера или радикал формулы и з

2 гд;-. В - во,цород или метил;

85- в дар д или ацетил.

Соединения формулы (I) получают в виде геометрических иэомерон или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей.

Соединения формулы (I) обладают свойствами антидепрессантов. 4G

Целью изобретения является способ получения новых производных н ряду

2-пропенамина, обладающих более вы:сокой антидепрессивной активностью.

Приме р 1. К 150 см 4,2 н. аммиачного раствора этаяола, охлажденного до О С, прикапывают раствор

17,2 г 3-хлор-1-фенил-1-фенилтио-13

-пропена (1) в 68 см этанола. После . перемешивания в течение 14 ч при ком-

50 натной температуре реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Таким образом получают паСту светло-желтого цвета, которую обрабатывают 100 см

55 зтилацетата. Твердое вещество белого цвета, которое обраэуется, отделяют фильтрацией и перекристаллиэовывают иэ 250 сМ метилэтилкетона. TBKHN

3 образом получают 3,5 г смеси: 752 хлоргидрат» 3-амина-l-фенин †!-фениптио-1-пропена (Z)и 257. хлоргидрата

3-амино-I-фенил-1-фенилтио-1-пропена (Г) в виде твердо .о в щества белого цвета, плавящегося при 184 С.

3-Хлор-I-фенил-1-фенилтио-!-пропен (Z) может быть получен следующим образом ° К 17,6 г раствора диметил-1-амин-3-фенил-3-фенилтио-2-пропена (Z) в 230 см толуола добавляют

9,4 см этилхлорформиата. Смесь на J

О гревают до 90 С в течение 2 ч 30 мин, затем выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПА) при 30 С. Таким образом получают 21,8 r масла бледно-желтого цвета, содержащего целевой 3-хлор-I-фенил-1-фенилтио-1—

-пропен (Z) в смеси с диметилэтилкарбоматом, образовавшимся в ходе реакции. Это масло беэ дополнительной очистки используется в последующих синтезах.

Спектр SIMP (60 млн Гц, СОС1 ), ч. на.млн: 4,5, 2H: -СН вЂ”; 6,5, IH: -СН-, 6,9 — 7,5, 10 Н: ароматические.

П р H м е р 2. K раствору 9,5 г

4-хлор-1-этоксикарбонилокси-1 †(3-фторфенил)-2-фенил-2-бутена (Л) в 3

50 см этанола добавляют 100 см этаяольного 337.-ного раствора метиламина. После перемешивания н течение 2ч в темном месте реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном дано ленин (2,7 кПа) при 30 С с получением э масла. Это масло растворяют в 50 см дистиллированной воды, и полученный раствор пбдщелачинают до рН 11 добавлением 4 н. раствора гидроксида нат9 рия, затем экстрагируют 3 раза 100 см диэтилового эфира. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем ныпаривают досуха при пониженном давлении(2,7 кйа) о при 30 С с получением масла оранжеваФ го цвета. Зто масло растворяют в 40 см этилацетата, после чего добавляют

5 см 5,/ н. раствора гаэообра=.нс."o хлороводорода н дизтиловом эфире. Образовавшееся твердое вещество отделяю:" фильтрацией, затем перекристалли3 занывают из 20 см ацетонитрила. Получают таким образом 3 г хлоргидрата

1 †(З.-фторфенил)-4-метиламин-2-фенил-2-бутен-1-ола (Z) н виде твердого вещества белого цвет, плавящегося

:1ри 167 С.!

4 ноле медленно нрн 0 (, дг блт ляют 45 r

3-хлор-1-феннл-1-феннлтно — 1 -пропана

Ъ (Z) н ниде рлстнорл н 40 см этянола и прододжлют перемсшинлйне н течение

„о

14 ч прн комнлтной темпе!,лтуре (22 С).

Реакционную смесь ныплрнялют под поо ниженным давлением (2,7 кПл) при 30 С.

Получают н остатке продукт н виде масла оранжевого цветл, которое растворяют н !50 см этиллцетятя. К этому з рястнору добавляют 18,5 ем 5,6 н. раствора газообрлзного хлоронодорода в диэтилоном эфире. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией, затем э перекристяллизуют из 70 см изопро" панола. Таким образом получают

12,8 г хлоргидрята 1-метиллмино"3-фенил-3-фенилтио-2-пропеня (Z) н виде тнердого вещества белого цвета, о плавящегося при 141 С.

По методике, описанной н примере

1, но исходя из соответствующих исходных веществ, можно получить следу-. ющие продукты.

Пример 4. 4-Диметиламино-1,2-дифенил — 2-бутен"1-ол (2),хлоргидрат которого получают в виде бело о го порошка с т.пл. 178 С.

Пример 5. 1-Биклогексил-4-диметиламино-2-фенил-2-бутеи-1-ол (2), хлоргидрят которого получают в о виде белого порошка с т.пл. 222 С.

Пример 6. †(4-Хлор-1-фенил)-4-диметилямино-2-фенил-2-бутен-1-ол (Z), хлоргидрат которого получают в виде белого порошка с т. пл.

170 С.

Пример 7; 4-Диметиламино-1,2-дифенил-l-метил-2-бутен-1-ол (2), хпоргидрат которого получают н,виде о белого порошка с т.пл. 160 С.

Пример 8. 4-Диметиламино-2-фенил-1-(3-пиридил)-2-бутен-1-ол (2), сесквиоксалат которого получают в вио де белого порошка с т.пл. 195 С.

Пример 9 ° 4-Диметиламино-2"фенил-1-(2"пиридил)-2-бутен-I-ол (2), сесквиоксалат которого получают в вио де белых кристаллов с т. пл. 152 С.

Пример 10. 4-Диметиламино-1-(4-фторфенил) -2-фенил"2-бутен-1-ол (Z), кислый оксялят которого получают в виде белых кристаллов с т. пл. 125 С.

Пример 11. 1,2-Дифенил-4-пиперидино-2-бутен-1-ол (2), хлоргидрат которого получают B виде белых о кристаллов с т. л. 195-!96 С.

3 !

4-Хлор-1-этоксикарбонилокси-1-(3-фторфениг)-?-фенил-2-бутен (Z) может быть полу н следующим образом, К

26,2 г раствора 1-диметилямин-4-этоксикярбонилокси-4-(3-фторфенил)-3-фенил — 2-бутена (Z) н 200 см толуола э добавляют 10,6 см этилхлорформиата.

Ъ

Смесь перемешивают н течение 1 ч 30 мин о при 90 С, затем выпаривают досуха при 1р пониженном давлении (2,7 кПя) при

l б

30 C. Получают осадок, который очищают импульсной хроматографией (элюент " циклогексан-нтилацетат 90-10 по объе" му). Фракции 12-18 объединяют затем выпаривают досуха при пониженном дано ленин (2,7 кПа) при 30 С. Таким образом получают 21,1 r 4-хлор-1-этаксикярбонилокси-1-(3--фторфенил)-2-фенил-2-бутена (2) н. виде масла бледно- 2Р желтого цвета (Rf = 0,5; элюент циклогексан:этилацетат 50:50 по объему) .

1-Диметиламино-4"этоксикарбонилок си-4-(3-фторфенил)-3-фенил-2-бутен (Z) может быть получен следующим обI разом. К 12,6 r раствора 4"диметил- . амино-4-(3-фторфенил)-3-фенил-2-бутен-1-ола (Z) в виде свободного основания н 100 см толуола добавляют Зр

5,1 см зтилхпорформиата. Смесь перемешивают при температуре 90-95 С н течение 4 ч, затем охлаждают до тем пературы окружающей среды. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, затем промывают в окиси изопропила.

Таким образом получают 7,7 r хлоргид-. рата 1-диметиламино-4-этоксикарбонилокси-4-(3-фторфенил)-3-фенил-2-буте-на (Z) в виде твердого вещества беже- 40 о

, ного цвета, плавящегося при 160 С.

Этот продукт растворяют в 100 cM дис" тиллиронанной воды., Добавляют 50 см дихлорметана, затем 10 г бикарбоната натрия и перемешивают смесь.,Органи- 4я ческую фазу отстаивают, затем водную фазу экстрагируют два раза 50 см ди3 хлорметана. Органические фазй объединяют и сушат над сульфатом Магния, фильтруют, выпаривают досуха при по- бр ниженном давлении (2,7 кПа) при 30 С °

Таким образом получают 7,25 r 1;диметиламино- 4-этоксикарбонилокси"4"(3"фторфенил)-3-фенил-2-бутена (Z). в ниде масла оранжевого цвета (М 0,58; элюент - метанол:этилацетат

60:40 по объему).

П р и и е р 3. К раствору 143 см

33%-ного раствора ме."иламина в мета;> Г> 6 !

Е

«- ) е х.<(<> (>1 11(({> IT к < » < {» (<1 11< >;I v I <(<> (R Ряд» бе(1<>1 <> т(<еp/(< (яc (i(< E .т><(1 т. пл. 252 (;.

Пример 27. 4 Димет(<>(ям((н<>" — 1,2-дифенил-2-буте(<с.((Е) в виде

» белых кристаллов с т. пл. 113 С.

П р и и е р 28, 4-Ацеток си- -диметиламино-3,4-фенил-2-бутен (Z), оксалат которого плавится при 156 С.

Пример 29. 4-Диметиламино-1-(2-фторфенил)-2-фенил-2-бутен-!—

-ол (Е) хлоргидрат которого получа<> ют в виде белого порошка ст.пл. !75 С, Пример 30. 4-Диметиламино-2-(3-метоксифенил) — 1-фенил-2-бутен— 1-ол (Е), хлоргидрат которого получают в виде твердого белого вещества с т. пл. !66 С.

Пример 31. 1-Циклопропил-4-диметиламино-2-фенил-2-бутен-1-ол (Е), оксалат которого получают в ви. <> де белого, порошка с т. пл. 12/ С.

Пример 32, 1-Диметиламино-5-метил-3-фенил-2-гексан-4-ол .(Е), хлоргидрат которого получают в виде

<> . белого порошка с т. пл . 163 С .

Пример 33. 4-Диметиламино-1,2-дифенил-3-метил-2-бутен-l-ол (Z), хлоргидрат которого получают в ниде белого порошка с т. пл. 212 С.

Пример 34. 3-(2-Хлорфенилтио)-1-диметнламино-3-фенил-2-пропен (Z), хлоргидрат которого получают в виде твердого белого вещества с т. пл. 162 С.

Пример 35. 3-(3-Хлорфенил.тио) †.1-диметиламино-3-фенил-2-пропен (Z), хлоргидрат которого получают в виде твердого белого вещества с т ° пл. 156-157 С.

II р и м е {> 12, <.-Ли т((л(((<((((<.-I--7-лифенил-2-буте((-1-<»((Z),õë< ргилрат к<> г< р<>г<> п<>лучак т в виде белых

<> крпстлл<(о(> с т. пл. 140 С.

Пример 13. 1,2-Дифенил-4-(1-пирролидииил)-2-бутен-1-ол (Z), хлоргидрат которого получают в виде белых кристаллов с т.пл. 106 С.

Пример 14. 1-(3-Хлорфенил) — !0

-4-диметиламино-2-фенил-.2-бутен-l-ол (Z) хлоргидрат которого плавится при 185 С.

Пример 15. I-(3-Фторфенил)—

-4-диметиламино -2-фенил-2"бутен-1-ол (Z), хлоргидрат которого плавится при !65 C.

Пример 16. l-(2-Хлорфенил)—

-4-диметиламино-2-фенил-2-бутен-1-ол (Z) с т.пл. 90 С, 20

Пример 17. 1,2"Дифенил-4(-метиламино-2-бутен-I-ол (Z) который получают в виде белых кристаллов с т. пл . 90 С °

Пример 18. 1 2-Дифенил-4- 25

М

-этиламино-2-бутен-1-ол (Z), который получают в виде белого порошка с т. пл. 82 С, Пример 19. 1,2-Дифенил-4-(2-1(1:.опиламино) -2-бутен-1-ол (Z), хлоргидрат которого получают в виде, белых кристаллов с т. пл. 188 С.

Пример 20. 4-Бутиламино-l,2-дифенил-2-бутен-1-ол (Z) хлоргидрат которого получают в виде белых 35, кристаллов с т. пл. 155 С, Пример 21. 4-Аллиламино-1,2-дифенил-1-бутен"1-ол (Z), хлоргидрат которого получают в виде белого порошка с т.пл. 113 С.

Пример 22. 1-Диметиламино-3-фенил-3-тиофенил-2-пропен (Z), хлоргидрат которого получают в виде белых кристаллов с т.пл. 176 С.

Пример 23. 3-(4-Хлорфенилтио<-I äèèåòèëàìèíî-3-фенилтио-2-про1 пен (Z), хлоргидрат которого получают в виде бело-о порошка с т.пл . 226 С .

Пример 24. 1-Диметиламино-3-фенил-3-(4-пиридилтио) -2-пропен (Е), сесквиоксалат которого получают в виде белых кристаллов с т.пл. 173 С.

Пример 25 . 1-Диметиламино-3-(4-фторфенилтио)-3-фенил-2-пропен (Е) оксалат которого получают в ви" 55 де твердого белого вещества с о т. пл. i 63 С.

Пример 26. 3-(4-Бромфенилтио)-1"диметиламино-3-фенил-2-пропен

Пример 36. I-Диметиламино-3-(4-метилфенилтио)-3-фенил-2-прапен (Z), хлоргидрат которого получают в виде твердого белого вещества с т. пл . 197-198 С.

Пример 37. 2- <.3 — Хлот.фе(- ил()-4-диме тиламино-1- (3- фто рфенил, --2— бутен-1-ол (Z), хлоргидрат к., орого получают в виде твердого белого эещества с т. пл. 200 С.

П: р и м е р 38. 4-Лмино-(,2-дифенил-2-бутен-1-ол (Е), торого получают в виде бел .го ((оpol((О ка с т. пл. 180 С.

ФармакологичесKèñ я пь(TaHè<(.

Токсичность.! (!преп< пя«<т п < 1

Л1«та Г<) нl!с тич Рс ко P. fl <ÐÉo TRH

Г)

ft<?fltpHHf<) к !!е««ре с<. Ии ) Вызнл«1!«О11 тетра бена-«Htfn у крыс.

1!осле подкожного введения крысам (весом 130-170 r) тетрабенаэина в дозе 10 мг/кг наблюдают через 15 мин . 1p состояние покоя с интенсивной прострацией и птоз.

Продукт, подлежащий исследованию, вводят подкожно или орально эа 1 ч до введения тетрабеназина ° Животных помещают изолированно в камеры иэ прозрачного стекла и ведут эа ними наблюдение в течение 30 мин, 1 ч, 1 ч 30 мин и 24 ч после введения тетрабенаэина. Отмечают у каждого жи- 2р нотного состояние глазничной щели: закрыта или открыта (хотя бы наполовину). Открытие глаэничной щели указывает на антитетрабеназиновую актив-. ность исследуемого продукта. 25

Берут 4 крысы на каждую дозу и 3 или 4 дозы для каждого продукта.

ДЕ (эффективная доза 50) продукта это такая доза, которая на пике своего действия подавляет птоэ у 60Х об- 30 работанных тетрабенаэином животных.

Антикаталептическая активность по отношению к прохлорпемазину у крыс.

Раствор прохлорпемазина вводят

ПОдкОжно В дОзе 10 мг/кг (ОднораэОВая доза, содержащаяся нобъеме 5 мп/кг} партиям, состоящим из 5 крыс. При такой дозепрохлорпемазин вызывает, по истечении

5 ч состояние каталепсии у 80-IOOX животных, и это состояние длится бо- 4О .,лее 3 ч.

Через 5,5 ч после введения прохлорпемазина вводят орально физиологическую сыворотку (контрольные жинбтные)«/ ипи исследуемый продукт (3-4 дозы про-45 дукта) одноразовыми дозами,содержащимися в объеме 5 мл/кг.Животных подвергают испытанию "тремя пробками « спустя 30 мин, ч 30 мин и 2 ч 30 мин .после введения физиологического раст.— 5О вора сыворотки или исследуемого продукта. Испытание тремя пробками" заключается в том, что животное стан т на задние лапы, передние лапы ставят на три пробки, положенные ка другую (общая высота 13,5 см). Жинотное в состоянии каталепсии сохраняет положение, в которое его поставили.

Таким образом опрeäfëÿþò дозу продукТс1 ) f«) < (1<«f< 1<;)

Р«<<)«.)<)<«;! у<.тр;)

50 < жия<)т!«л«к) п«тl!< Ittt ftt«t) к t! <) ð Tf«««ì

КО!«ТРО..«Л««ЫК ж«1)«<)Т«!Л!Х.

Рену<«ьта <ы f\< «ftr<«1«1!1< и! . п<..т «иль вы в таблице.

Из приведе!«!<««х данных 1!1!д«1<), чтс поедлагаемые соРдинРния б< л< Р <«кт!!яны, чем зимелидин — известный антидепрессант.

Ф о р и у л а и з о б р е т е н и я где R водород или галоген, или

С, -С -алкил или алкоксил; водород или метил; одинаковые или разные водород или С, -С -алкил, который может быть замещен

С,-С -алкенилом, или R! и

R вместе с азотом, с которым они соединены, образуют 1-пирролидинильный или пиперидиновый радикал;

С,-С -алкил или фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена или С,-С вЂ” алкилом, или А — пиридильный, бензильный или циклоалкильный радикал, содержащий 3-6 атомов углерода; сера или радикал общей формулы

1 а, — с — oR, (и) где R4 - водород или метил;

R - водород или ацетильная группа, в виде геометрических изомеров иди их смесей, а также фармакологически приемлемых солей, о т л и ч а ю-шийся тем, что аммиак или амин общей формулы

/ 1

НК

В2 (111) Способ получения производных 3-фенил-2-пропенамина общей формулы

В

-I

С = С вЂ” СН Х (1У)

Y-А

100-300

Около 135

100-30О

100-300

Около 400

Около 26>

100"300

ЮО-ЗОО

100«309

I ОО-ЗОО

13,5

10

I 00--ЗОО

Около 400

12, ОО-ЗОО

Около 265

I,6

100-300

2,7

16,2

100-300

1ч022

„де в, и R имеют приведенные значения; подвергают взаимодействию с производным фенилбутена формулы.

1 где А и Й имеют приведенные значения;

Х - хлор;

Y - сера или радикал формулы (1), „ где Ае и Re имеют приведенные значе-!

51 l0 нии, эа тем исключением, что Rz н.— водород либо.

Х - бром;

Y — сера, которая находится в ви" де конфигурации Е или 2, причем про" цесс ведут в зтаноле или метаноле при температуре окружающей среды, затем при необходимости, полученный продукт гидролизуют и получают продукт общей формулы (1)> где У вЂ” радикал общей формулы {Il), где Й - водород, а остальные радикалы имеют приведенные значения и полученный продукт выделяют или при не" обходимости превращают в фармакологически приемлемую соль.

1402251

0р< пол ение та Глинн

Т::Л

Е

100-300

4,5

6,7

Около 90

Около 135

2,4

5,3

3, 5

100-300

l 6

100-300

Около 85

Около 90 около 135

Около 135

Около 265

100-300

100-300

100-300

4,7

1,5

2,4

11Ф7

9,2

2,5

16,4

27

l.5

30

11,3

l5 "

100"300

5,3

100-300

I 00-300

100-3ОО

100-300

300-900

33

12

0,75

14

5,9

33-100

9,8

100-300

38

Известный (зииелидин) 100-300

l,6

22,5

Составитель Л. Иоффе редактор О. Юрковецкая Техред А.Кравчук Корректор С. Черни

Заказ 2796/58 Тирам 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Умгород, ул. Проектная, 4