Способ получения производных 3-пропенил-7- @ 2-(2- аминотиазолил-4)-2-гидроксииминоацетамидо @ -3-цефем-4- карбоновой кислоты или ее сложных эфиров в виде z- или е- изомеров или их смесей

Способ получения производных 3-пропенил-7- @ 2-(2- аминотиазолил-4)-2-гидроксииминоацетамидо @ -3-цефем-4- карбоновой кислоты или ее сложных эфиров в виде z- или е- изомеров или их смесей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных З-пропенил-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ВСЕМЪ »;«1.:,„

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027736/23-04 (22) 23.06,86 (31) 748359 (32) 24.06.85 (33) П8 (46) 30.09,88. Бюл. (< 36 (71) Бристоль-Мейерз Компани (11Б) (72) Сеидзи Иимура, Есио Абе, Юн Окумура, Такаюки Наито и Хайме Камати ((Р) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патентная заявка Великобритании

Р 2134522А, кл. С 2 С, опублик. 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-ПРОПЕНИЛ-7- (2- (2-АМИНОТИАЗОЛИЛ-4)—

-2-PHgPOKCHHMHHOAgETAMHQOj -3-ЦЕФЕМ-4 -КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СЛОЖНЫХ

ЭФИРОВ В ВИДЕ 7. — ИЛИ Е-ИЗОМЕРОВ

ИЛИ ИХ СМЕСЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 3-пропенил-7-(2-(2-аминотиазолил-4)-2-гидроксииминоацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров в виде

Z- или Е-изомеров или их смесей форI мулы Х-NH-Y где Х = СО-C(N-ORg.)=сн-нс(нн-н,)=N; Y = сй,с(о7-н-CH-S-CH,-C (CH=CH-CHI(-Е, ) = (СООТГ,)

-R(— Н или тритил, R — Н, прямои или разветвленный С<-С -алкил, С -алкенил, С -алкинил, С -циклоалкил, С циклоалкилметил или ацетил, Н вЂ” Н, С<-С -алкил, метокси- или ацетоксигруппа, R — Н, ацетоксиметил, ацетоксиэтил, пивалоилоксиметил, 4-(11†(трет-бутилоксикарбонил)-глицилок си бензоилоксиметил, 4-глицилоксибензоилоксиметил, этоксикарбонилоксиэтил или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4„„SU„„142 204 АЗ (5ц 4 С 07 D 501/24 //Л 61 К 31/545

-ил-метил, которые могут найти применение в медицине в качестве противомикробных веществ. Цель изобретения разработка способа получения новых соединений, обладающих повьппенной активностью. Получение целевых соединений ведут из соединения формулы

К вЂ” У, где Y указано, но в положеI нии 3 и 4 находятся группы

-СН=Р(С Н ) и -СООСН(С Н ) соответ ственно, а R< — соединение формулы

X-NH, где Х указано, но вместо R(! трифенилметил, à Rg — тритил, прямой или разветвленный С< -С -алкил, С -алкенил, C -алкинил, С -циклоалкил, С -циклоалкилметил или ацети(, и альдегйда формулы Н,СН СНО, где -Н указано, в среде инертного органического растворителя, выбранного из дихлорметана, диметилформамида и изопропилового спирта или их смеси, возможно в присутствии хлорида лития, бромида лития или йодида лития при о

0-25 С, и в случае, когда R< — бензилиденаминогруппа, в образующемся продукте удаляют бензилиденовую группу обработкой смесью реактива Жирара, и уксусной кислоты или водной НС1 с последующим возможным превращением . образующегося соединения формулы

Н И-У, где Y указано, à R4 CH(C HP, 1

R5 указано, в виде 3(Z)-изомера, в соединение формулы Н N-Y в виде

3 (Е) -изомера фотохимическим облучением в среде метанола в присутствии бензофенона, .и соединенйе формулы

Н ((-Y в виде 3(Z)- или 3(Е)-изомера или их смеси подвергают ацилированию кислотой формулы Х-ОН, где Х указано, в присутствии 1-оксибензотриазола и ,дициклогексилкарбодиимида, или ее

14 сложным эфиром с 1-оксибе нз отриаз олом в среде инертного органического растворителя при (-20 С) до комнатной . 7 удаляют сложноэфирную дифенилметильную защитную группу и в случае наличия — тритильные группы, защищающие амино- и/или оксигруппы, кислотным гидролизом. Выделяют целевой продукт, где R< — Н, в виде смеси 3(Z)- и

3(Е)-изомеров или разделяют ее на отдельные 3(Z)- и 3(Е)-изомеры и целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты или ее переводят в соль щелочного металла или аммония, которую подвергают взаимодействию с соедине28204 кием формулы К1 — М, где R — ацетоксиметил, ацетоксиэтил, пивалоилоксиметил, 4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-глицилокси)-бензоилоксиметил, этоксикарбонилоксиэтил или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил и M-Cl, Br, I, в среде инертного органическо0 го растворителя при 0-10 С и выделяют целевой продукт или соединение, в котором R - 4-(И-(трет-бутоксикарбонил)-глицилокси)-бензоилоксиметил, подвергают кислотному гидролизу с получением целевого продукта, где

К вЂ” 4-глицилоксибензоилоксиметил.

4 табл.

I

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производньм 3-пропенил-7- 12-(2-аминотиазо-.. лил-4)-?-гидроксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров, в виде Z- или Е-изомеров или их смесей, которые могут найти применение в медицине в качестве противомикробных веществ.

Цель изобретения — создание новых цефалоспориновых антибиотиков, содержащих в своей. структуре возможно замещенную 3-пропенильную группировку, обладающих низкими значениями минимальных ингибирующих концентраций против широкого спектра бактерий.

Пример 1. Дифенилметил 7-амино-3-(1-пропенил)-3-цефем-4-карбоксилат.

К раствору дифенилметил 7-бензилиденамино-3((трифенилфосфоанилиден)метил|-3-цефем-4-карбоксилата (соединение формулы II) (2,9 r, 4 ммоль) в дихлорметане (16 мл) добавляют 907, ацетальдегид (10 мл, 0,2 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме ° Остаток растворяют в этилацетате (80 мл). К раствору добавляют изопропиловый эфир (160 мл) и затем силикагель (25 r) ° Смесь слабо перемешивают и отфильтровывают для удаления твердого вещества. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме. К раствору остатка в этилацетатв (48 мл) добавляют смесь реактива Жирарда (1,34 r, 8 ммоль), метанола (40 мл) и уксусной кислоты (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрируют до 10 мл. Остаток растворяют в этилацетате (100 мл).

Раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (50 r), которую элюируют 1Е-ным метанолом в хлоро15 форме. Элюат отбирают в 18 мл фракции. Фракции 22-40 объединяют и концентрируют с получением 718 мг целевого 3-пропенилового производного.

Выход 447, Е/Z = 1/3.

Тонкослойная хроматография. Rf

0,56 (силикагель, этилацетат). Высокоэффективная жидкостная хроматография. Твердая фаза: Lichrosorb RP-18 (4 х 300 мм). Подвижная фаза ацетонитрил-вода (1: 1).. Скорость потока

2,5 мп/мин: время удержания (мин) t3,2 и 15,6 (относительная интенсивность = 3,1)

ИК-спектр, 1,„„„ (KBr), см : 1770, 30 1720

УФ-спектр, \ „о„ (C H ÎÍ), нм (E):

214 (20500), 266 (4200), 273 (4200), 292 (3800) °

Спектр ЯИР (смесь 1:3 Е- и Z-изо35 меров), У (CDCl ), ч/мин: 1,42 и 1,72 (относительная интенсивность = 3:1), 14282 (оба являются двойными дублетами, .1 = 2 и 7 Гц, С1(); 3,37 (АВ квадруплет J = 18 Гц, 2-Н) и 3,52 (синглет, 2-Н), 4,72 (дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н);

4,97 (дублет, J = 4,5 Гц, 7-Н), 5,50 (двойной кнадруплет, 3 = 7 и 11 Гц, =СН-), 6,06 (двойной дублет, J = 2 и 1 1 Гц, З-СН=), 6, 96 и 7,00 (3: 1) (синглет, -OCHPh ); 7,35 (синглет, !р фенил-Н) .

Пример 2. Дифенилметил

7- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(1-пропенил)-З-цефем-4-карбоксилат. 15

Смесь дифенилметил 7-амино-3-(1-пропенил)-3-цефем-4-карбоксилата (3,37 г, 8,3 ммоль) и 1- ((Z)-2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетокси1бенэотриаэола (2,64 r, 20

8,3 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем выпаривают в вакууме. Раствор остатка в этилацетате последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта, который растворяют в хлороформе и 30 хроматографируют на силикагелевой колонке (150 г силикагеля) 2 -ным метанолом в хлороформе. Целевые фракции (тонкослойная хроматография: силикагель, Rf 0,49, Т:2 толуолэтилацетат) объединяют и концентрируют с получением 1,95 r (40 ) целевого соединения (смесь i:2 Е- и Z-изомеров по отношению к 3-(1-пропенил)конфигурации) .

ЯМР-спектр (смесь 1:2 Е- и Z-изомеров): 8 (CDC1>), ч/мин: i 45 и

1,75 (относительная интенсивность

2:1, оба являются дублетами, J = 7 Гц, С-СН ), 3,42 и 3,53 (2:1) (синглет, 45

2-Н), 4,02 (синглет, ОСН ), 5,13 (дублет, J = 4„5 Гц); 5,2-6,3 (мультиплет, 7-Н и винил-Н); 6,73 (синглет, тиазол-Н), 6,93 . (синглет, 0CHPh<); 7,30 (синглет, фенил-Н). 5О

Пример 3. 7- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-(1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Соединение примера 2 обрабатывают трифторуксусной кислотой (5 мл) при комнатной температуре в течение

40 мин. Смесь разбавляют изопропиловым эфиром. Полученный осадок отде04 4 ляют фильтрованием, растворяют в муравьиной кислоте и пропускают через колонку с набивкой (50 мл) из гильзы

Prep PAK (водный), которую промывают водой и элюируют 15 .-ным и 20 .-ным метанолом поспедовательно. Выпаривание и лиофилизация 15 -ного метаноль ного элюата приводит к получению

206 мг (15 ) целевого соединения (E/Z = 1/17). Определенная чистота

90 (с помощью высокоэффективной жида костной хроматографии) . Т.пл. 180 С (медленное разложение) .

ИК-спектр 4 мокс (КВг), см : 1770, 1660, 1630, 1530.

УФ-спектр, h„окс (рН 7, фосфатный буфер), нм (j) 228 (17400), 283 (16200).

ЯМР-спектр, 3 (CDC1>) ч/мин:

1,70 (ЗН, дублет, J = 6 Гцю С СНз)

3,52 (2Н, AB квадруплет, J = 18 Гц, 2-Н), 4,03 (ЗН, синглет, ОСНэ); 5,28 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н); 5,66,2 (ЗН, мультиплет, 7-Н и винил-Н);

7,30 (1Н, тиаэол-Н) .

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 6,8 мин (1:3 метанол, рН 7, фосфатный буфер, 1,5 мл/мин) .

Рассчитано, %: С 44,44 Н 4,20;

N 16,19; S 14,83

С (Н,7 NQ Sg.1/2Н О

Найдено, %: С 44,37 Н 3,94

N 16,18; S 14,53.

Пример 4. Пивалоилоксиметил

7- $(Z)-2-(2-аминотиазол 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- ((Е)-1-пропенил) -З-цефем-4-карбоксилат.

К смеси 7- j(Z) -2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3.-(1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (Е/Z = 1/17, 90 мг, 0,21 ммоль) и карбоната калия (44 мг, 0,32 ммоль) в диметилформамиде (3 мп) добавляют при О С пивалоилоксиметил йодид (77 мг, 0,32 ммоль). Смесь перемешивают при ОоС в течение 40 мин, разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют э хлороформе и хроматографируют на колонке с силикагелем (силикагель 3 г) с использованием элюирования 1 -ным метанолом в хлороформе с получением 85 мг (выход 75 ) целевого соединения, Т.пл. 100-104 С. Определенная чисто4 6

= 4,5 Гц, 6-Н); 5,5-6,0 (2Н, мультиплет, 7-Н и =CFI-CH ); 6,12 (1Н, дублет, J = 12 Гц, З-CH=), 6,83 (1H, синглет, тиазол-Н); 6, 98 (1Н, квадруплет, J =- 6 Гц, ОСНО) .

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 7,5 мин (1:1 СН. CN -H О, 1 мл/мин) °

Пример б. Дифенилметил 7-амино-3- f(Z)-1-бутенил)-3-цефем-4-кар боксилат гидрохлорид.

К раствору пропиональдегида (10,7 r, 18 ммоль) и йодида лития (13,4 r 10 ммоль) в смеси диметилформамид/дихлорметан (50 мл/150 мл) добавляют соединение формулы II (7,3 г, 10 ммоль) при 0 С. Смесь оставляют при 5 С в течение 2 дней и концентрируют в вакууме. Раствор ос татка в этилацетате (200 мл) промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают,в вакууме до сиропа, который обрабатывают четыреххлористым углеродом (200 мл), и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до 50 мл и концентрат перемешивают с 6 н. соляной кислотой (4 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Получающийся осадок отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси хлороформ-этилацетат с получением 1,49 r (выход 38%) целевого соединения.

Т.пл. 120-127 С.

ИК-спектр макс КВг), см : 1780, 1710.

УФ-спектр,Ъ„,с,„с(метанол), нм (Е):

217 (13900), 286 (7400).

SIMP-спектр, О (ДМСО-d6), ч/млн:

0,93 (ÇH, триплет, J.= 7 Гц, СНz)

2,00 (2Н, мультиплет, СН СНз), 3,75 (2Н, АВ квадруплет, J = 16 Гц, 2-Н)

5,1-5,9 (ЗН, мультиплет, б-Н и 7-Н, =СЙ-СН -) 6, 33 (1Н, дублет, J = 12 Гц, 3-СН=); 6,97 (1Н синглет, -СНРЬ );

7,40 (10Н, синглет, фенил-Н) .

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 10,4 и 12,0 мин (относительная интенсивность = 8:1) (4:1 метанол — рН 7 фосфатный буфер, 1 мл/мин).

Пример 7. Дифенилметил

7-f(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-f(Z)-1-бутенил -З-цефем-4-карбоксилат.

Суспензию дифенилметил 7-амино-3- ((Е)-1-бутенил) -3-цефем-4-карбоксилата гидрохлорида (1,41 г, 3,1ммоль) в этилацетате (20 мл) встряхивают с

5 142820 та 90% (с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии).

-1

ИК-спектр, макс (KBr) см: 1 780, 1760, 1680, 1620.

УФ-спектр, Ъ „ „. (метанол), нм (Г):

232 (17800), 287 (13500), ЯМР"спектр, F (CDCl >), ч/мин: 1,23 (9Н, синглет, С(СН ) ), 2, 15 (ÇH, дублет, J = 7 Гц, ССНПЛ); 3,45 (2Н, синглет, 2-Н), 4,05 (ÇH, синглет, ОСН ), 5, 12 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н), 5,6-6,2 (5H, мультиплет, 7-Н, винил-Н и ОСН О-), 6,85 (1Н, синглет, тиаэол-Н). 15

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 8, 1 мин (1:1 СН CN -Н,О, 2 мл/мин).

Пример 5. 1-. Ацетоксиэтил

7- f(Z) 2-,(2-аминотиазол.-4-ил)-2-ме- 20 токсииминоацетамидо)-3-f(Z) 1-пропенил)-3-цефем-4-карбоксилат °

К смеси 7- f(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-(1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (190 мг, 0,45 ммоль) и карбоната калия (75 мг, 0,54 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляют при 5 С 1-бромэтилацетат (90 мг, 0,54 ммоль).. 30

Смесь перемешивают при 5 С в течение 1,5 ч и разбавляют этилацетатом (20 мл) . Раствор последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на колонке с силикагелем (5 r) 1%-ным метанолом в хлороформе. Целевые фрак- 4р ции объединяют и концентрируют. Остаток растворяют в диоксане и лиофилизируют с получением 103 мг (выход

45%) целевого соединения в виде его диоксанового сольвата. T.ïë. 105110 С. Чистота, оцененная высокоэффективной жидкостной хроматографией, составляет 85%.

ИК-спектр, 1,„а„с (КВг), см : 1760 (уширенный), 1670, 1610.

УФ-спектр, Ъ „а с (этанол), нм (с):

?33 (15700), 292 (12800).

ЯМР-спектр, Р (CDCl ), ч/млн: 1,50 (3H, дублет, J = 6 Гц, ОСНСН ), 1,65 (ЗН, дублет, J = 7 Гц, =CH-СН ),, 2,07 (ÇH, синглет, СООСН>), 3,43 (2Н, синглет, 2-Н), 3,68 (4Н, синглет, 1/2 диоксан), 4,05 (ÇH, синглет, OCH,); 5,10 (1Н, дублет, 1

7 1428? водным бикарбонатом натрия с получением двухслойного прозрачного раствор ра. Органический слой отделяют, промывают водой и затем насыщенным вод5 ным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. К высушенному фильтрату добавляют 1 †(Z) -2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетокси) -бензотриазол (1,27 г, 10

4,0 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч °

Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (40 г) с элюатом 3: 1 хлороформ-этилацетат с получением 1,7 г (выход 91X) целевого соединения.

Тонкослойная хроматография (силикагель): Rf 0,25 (1:1 хлороформ-этилацетат). 25

HK-спектр, 4 „ (KBr), см :

1780, 1720, 1680, 1620, УФ-спектр, 1 „ (этанол), нм (Е):

288 (12400).

ЯМР-спектр, О (CDClg), ч/млн: 0,86 30 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, -СН ), 1,90 (2Н, мультиплет, СН,СНэ); 3,45 (2Н, синглет, 2-Н), 4,06 (ЗН, синглет, ОСН ), 5,15 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н), 5,45 (1Н, двойной триплет, 3 = 7 и 11 Гц, =СН-СН -); 6,05 (1Н, двойной дублет, Л = 4,5 и 9- Гц, 7-Н);

6, 16 (1Н, дублет, J = 11 Гц, 3-СН=);

6, 75 (1Н, синглет, тиазол-H), 6, 97 (1Н, синглет, CHPh<); 7,35 (10H, син- 40 глет, фенил-Н) ; 8, 08 (1Н, дублет, J = 9 Гц, CONH) °

Пример 8, 7- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- ((Е)-1-бутенил|-3-цефем-4-кар- 45 боновая кислота.

Смесь дифенилметил 7- P(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамицо)-3- (Z)-1-бутенил)-3-цефем-4-карбоксилата (1,65 г, 2,65 ммоль) 50 и анизола (0,5 моль) обрабатывают трифторуксусной кислотой (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч.

Смесь разбавляют изопропиловым эфиром (rPZ). Получающийся осадок (высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 5,0 и

6,4 мин (относительная интенсивность

= 8:1, 3:7 метанол — рН 7, фосфатный

04

8 буфер, 2 мл/мин), отделяют фильтрованием и хроматографируют на колонке с набивкой (50 мп) из гильзы Prep PAK (водный) с помощью 20-30Х-ного метанола с получением 605 мг (выход 52X) целевого соединения.

Оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии чистота составляет 90Х. Т.пл. --160. C (постепенное разложение).

Пример 9. Пивалоилоксиметип

7- ((Z)-2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- f(Z)-1-бутонил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Пивалоилоксийодид (162 мг, о

0,67 ммоль) добавляют при 0 С к смеси 7- P(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)—

-2-метоксиимионоацетамидо) -3-1(Е)—

-1-бутенил 1-3-цефем-4-карбоновой кислоты (t97 мг, 0,45 ммоль) и карбоната калия (93 мг, 0,67 ммоль) в диметилформамиде (4 мл). Смесь перемео шивают при 0-5 С в течение 1 ч и разбавляют этилацетатом (30 мл) . Разбавленную смесь промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке (5 r) с помощью 17-ного метанола в хлороформе. Целевые фракции объединяют и концентрируют в вакууме. Остаток растворили в диоксане и лиофилизовали с получением 242 мг (выход

977) диоксанового сольвата целевого соединения. Тонкослойная хроматография (силикагель): Rf 0,25 (1:1 хлороформ — этилацетат). Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составила 85X.. Т.пл. 90-95 С.

ИК-спектр, 4 „„, (КВг), см : 1780, 1750, 1670.

УФ-спектр, 71, (этанол), нм (О:

233 (15300), 285 (11300).

ЯМР-спектр, ц (CDClэ), ч/млн: 0,97 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СН СН ), 1, 23 (9Н, синглет, С(СН э) ); 2,03 (2Н, двойной квадруплет, J = 7 и

7 Гц, -СН СН ), 3,43 (2Н, синглет, 2Н), 3,67 (4Й, синглет, 1 2-диоксан);

4,02 (ЗН, синглет, ОСН ); 5,10 (1H, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н); 5,3-6,3 (5H мультиплет, 7-Н-СН=СН- и

-ОСН О-), 6,82 (1Н, синглет, тиазолН); 7,97 (1Н, дублет, J = 8 Гц, CONH).

14282 высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания

17 0 мин (1:1 CH C -H O, 2 мл/мин).

Рассчитано, Х: С 50,41; Н 5,58;

N 11,76; S 10,76.

С< H<>N>OqS< 1/2СдНвО

Найдено, 7: С 49,94; Н 5,57

N ; S 10,76.

H р и м е р 10. 1-Ацетоксиэтил- 10

-7- P(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-((Z)-1-бутенил -3-цефем-4-карбоксилат.

К смеси 7-((Z)-2-(2-аминотиазол"4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)15

-3- ((Е)-1-бутенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,55 r, 3,54 ммоль) и карбоната калия (636 мг, 4,6 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) добавляют при 5 С 1-бромэтилацетат (769 мг, 4,6 ммоль). Смесь перемешивают при

5 С в течение 1 ч, разбавляют этилацетатом (300 мл), промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток 25 растворяют в хлороформе и хроматографируют на колонке с силикагелем (50 r) с помощью 17-ного метанола в хлороформе. Целевые фракции объединяют и концентрируют до,небольшого объема. 30

Остаток растирают с изопропиловым эфиром с получением 1,29 г (выход

70 ) целевого соединения в виде сольвата изопропилового эфира. Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 907.. Т.пл. 103-110 С (разложение).

ИК-спектр, „„„ с(КВг), см : 1770. (уширенный), 1670, 1620.

45

55

УФ-спектр, ф м „ (этанол), нм (Е):.

233 (14300) ) 288 (11000) .

ЯМР-спектр, 8 (CDC1 ), ч/млн: 1,00 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, -СН СН ), 1, 12 (12H, дублет, J = 6 Гц, изопропиловый эфир СН ); 1,53 (ЗН, дублет, 1 = 5 Гц, ОСНСН ), 1,95 (2Н, мультиплет, СН СН ); 2,08 (ЗН, синглет, COCH ); 3,43 (2Н, синглет, 2Н); 3,62 (2Н, мультиплет, изопропиловый эфир

СН); 4,08 (3H, синглет, OCH ), 5,13 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н); 5,26,2 (ЗН, мультиплет, 7-Н и -СН=СН-.);

6,87 (1H, синглет, тиазол-Н) 7,00 (1Н, квадруплет, 3 = 5 Гц, -СНСН>).

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 10,8 мин (1:1 СН СИ -Н О 1 мл/мин), 04 10

Рассчитано, 7.: С 51 83; Н 6,28

N 11,19; S 10,25.

С,Нq N OqS С Н, О

Найдено, Ж: С 51,62 Н 6,07;

N 11,16; 5 10,05.

Пример 11. Дифенилметил

7- P(Z)-2-метоксиимино-2 (2-тритиламинотиазол-4-ил)-ацетамидо)-3-((Е)—

-3-метокси-1-пропенил1-3-цефем-4-карбоксилат.

Раствор дифенилметил 7- ((Е)-2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)ацетамидо) -3-трифенилфосфониоиетил-3-цефем-4-карбоксилат йодида (1, 19 г, 1 ммоль) в хлористом метилене -(30 мл) встряхивают с 1 н. гидроокисью натрия (5 мл) в течение 2 мин.

Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и отфильтровывают. К фильтрату добавляют изопропиловый спирт (15 мп) и метоксиацетальдегид (7,41 мг, 10 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на колонке с силикагелем (20 r) с помощью элюента в виде смеси этилацетата и толуо" ла 1:20 с получением 570 мг (выход

66Ж) целевого соединения.

ИК-спектр,1„ „, (КВг), см : 1775, 1720, 1670, 1525, 1175.

ЯМР-спектр, 4 (CDC1) + D 0), ч/млн: 3, 24 (3Н, синглет, ОСН ), 3, 33,8 (4Н, мультиплет, S-CHg и ОСН ).

4 13 (3Н синглет NOCH ); 5,15 (1Н дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н), 5 98 (1Н, дублет,,Х = 4,5 Гц, 7-Н), 6,3 (1Н, дублет, J = 11 Гц, винил-Н); 6,8 (1Н, синглет, тиазол-Н);. 6,98 (1Н, синглет СН-Pb ); 7,1-7,5 (25H, фенил-Н).

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 13,6 мин (3е1 СН CNH O» 1 мл/мин)а

Пример 12. 7-((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- (Z)-3-метокси-1-пропенил)—

-З-цефем-4-карбоновая.кислота.

Раствор дифенилметил .7- ((Z)-2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)ацетамидо -3- ((Z)-3-метокси-1-пропенил) -3-цефем-4-карбоксилата (550 мг, 0,64 ммоль) в смеси анизол— трифторуксусная кислота (0,5 мп/5 мп) оставляют стоять при комнатной тем-, пературе в течение 50 мин и разбавля1! 14282 ют изопропиловым эфиром с получением осадка, который отбирают фильтрованием и промывают иэопропиловым эфиром (IPE). Твердое вещество растворя5 ют в метаноле и хроматографируют на колонке с набивкой (40 ) из гильзы

Prep PAK (водный) с помощью ЗО -ного метанола в качестве элюента с получением 104 мг (36 ) целевого соединения . Т.пл . I55-159 С (разложение) .

Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 90%.

ИК-спектр, макс (KBr), см : 1765, 15

1660, 1630, 1530, I040.

УФ-спектр, %„„,„с(метанол), нм (с):

234 (16600)э 276 (14500).

SIMP-спектр, в (DMSO-dg + D O), ч/млн: 3, 19 (ЗН, синглет, ОСН y) 3,83 (3H, синглет, ОСН ); 3,83 (3H, син глет, ОСН ); 5, 17 (1Н, дублет, J =

5 Гц, Ь-Н); 5,4-5,8 (1Н, мультиплет, винил-Н); 5,72 (1Н, дублет, J = 5 Гц, 7-Н); 6,27 (fH, дублет, 25

J = 12 Гц, винил-Н), 6,72 (1H синглет, тиазол-Н) °

Высокоэффективная жидкостная хро- .матография: время удерживания 9,6 мин (1:3 метанол — рН 7, фосфатный буфер, 30

1 мп/мин).

Рассчитано, : С 43,30; Н 4,49;

N 14,85; S 13,60.

C. H„N,O, Н,О

Найдено, : С 43 04; Н 4,09; 35

N 14,59; S 13,89.

Пример 13. Пивалоилоксиметил

7-j(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил-2-метоксииминоацетамидо)-3-f(Z)-3-метокси-1-пропенил) -3-цефем-4-карбоксилат. 40

Этерификация 7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1—

-3- (Z)-3-метокси-1-пропенил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (226 мг, 0,5 ммоль) способом, описанным в при- 45 мере 9, приводит к получения целевого соединения (97 мг,-34 ). Т.пл. 100о

102 С» Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 90 (1:1 50 метанол — рН 7, фосфатный буфер)..

ИК-спектр,1„,д (КВг), см : 1775, 1750, 1670, 1530, 1370, 1120.

УФ-спектр, Э „ „ (метанол), нм (Е)4 232 (16600), 289 (13500), 55

SIMP-спектр, 3 (DMSO-d t, + D O), ч/млн: 1,18 (9Н, синглет, 3 х СН ), 3,19 (3H, синглет, OCH ); 3,57 (2Н, широкий, СН ), 3, 85 (3H, синглет, 04 12

ОСН ); 5, 23 (дублет, J = 5 Гц, 6-Н), 5 4-5 9 (4Н мультиплет, 7-Н ОСН О и винил-Н), 6, 24 (f Н, дублет, J =

12 Гц, винил-Н); 6, 74 (1Н, синглет, тиазол-Н).

Пример 14. 1-Ацетоксиэтил

7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-((Z) 3-метокси-1-пропенил) -3-цефем -4-карбоксилат.

Этерификация 7-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)—

-3- j(Z)-3-метокси-1-пропенил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (300 мг, 0,66 ммоль) с использованием 1-бромэтилацетата таким же способом, как описано в примере 10, приводит к получению целевого соединения (154 мг, выход 43 ). Т.пл. 102- I05 С (разло- жение). Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 95 (1:1 СН CN -рН 7, фосфатный буфер).

ИК-спектр, ахе (КВг), см : 17751760, 1670, 1630, 1375.

УФ-спектр, Ъ„,„ (метанол), щч (E):

232 (15900), 288 (13000).

ЯМР-спектр, (CDC1 + D O), ч/млн: 1,5 1 (ÇH, дублет, J = 5 Гц, CE3CH; ) 2, 07 (ЗН, синглет, COCH 3);

3, 29 (3H, синглет, СН ОСН y)",3,45 (2Н, широкий, S -СН ); 3,87 (2Н, дублет, J = 7 Гц, =СНСН О), 4,04 (ЗН, синглет, NOCH ); 5, 09 (I Н, мультиплет, винил-Н), 5, 97 (1Н, дублет, J = 5 Гц, 7-Н); 6,8 (1Н, дублет, J = 12 Гц, винил-Н), 6,83 (1Н, синглет, тиазол-Н); 6,97 (1Н, квадруплет, J = 5 Гц, ОСНСН ) °

Пример 15. 7- j(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до)-3- ((Е)-1-бутенил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (Е-изомер) .

Смесь дифенилметил 7-((Е) -2-(2-аминотиаз ол-4-ил) -2-метоксииминоацетамццо) -3 — ((Z) -1-бутенил -3-цефем-4-карбоксилата, который получают в примере 7 (7,6 r 1,3 ммоль), трифторуксусной кислоты (25 мл) и анизола (5 мл) перемешивают при 5 С в о течение 1 ч и разбавляют изопропиловым эфиром. Полученный осадок собирают фильтрованием, растворяют в муравьиной кислоте и очищают препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Иа егз, System 500, Prep РАХ-500/С, ) с использованием

40 -ного метанола. Элюат контролируют аналитической высокоэффективной

13 14282 жидкостной хроматографией и группируют в две фракции, которые выпаривают в вакууме с получением 0,94 г

Z-изомера и 1,65 г смеси Z-изомера и соответствующего Е-изомера целевого продукта. Смесь растворяют в муравьиной кислоте и хроматографируют на колонке с набивкой (50 мл) PrepPAK (Waters) с использованием 20-ЗОЖ-ного метанола, с получением 0,22 г (выход 4_#_) Е-изомера вместе с 0,9 г

Z-изомера. Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет

907.. Т.пл, 170 С (постепенное разложение).

HK-спектр, 4 „ (КВг)., см : 1760, 1660.

УФ-спектр, %макс (рН 7 фосфатный 2р .буфер),, нм (г.): 232 (15400), 292 (19400).

ЯМР-спектр, 6" (D 0 + NaHCO>), ч/млн: 1, 18 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СН СН. ); 2,30 (2Н, мультиплет, 25

СН СН ); 3,83 (2Н, синглет,. 2-Н);

4, 15 (ÇH, синглет, ОСН ), 5,37 (1H, дублет, J = 5 Гц, 6-Н), 5,92 (1Н, дублет, J = 5 Гц, 7-Н), 5 9-6,4 (IH мультиплет, =СНСН ) 5,66 (1H, ру6- 30 лет, J = 16.Гц, З-СН=), 7, 18 (1H, синглет, тиазол-Н).

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 6,4 мин (3:7 метанол — рН 7, фосфатный буфер, 2,0 мл/мин).

Пример 16. 1-Ацетоксиэтил

7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- ((Е)-1-бутонил 1-3-цефем-4-карбоксилат (Е-изомер) °

К смеси 7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3— j(F)-1-бутенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (130 мг, 0,3 ммоль) и карбоната калия (55 мг, 0,4 ммоль) в диметилформамиде (2,5 мл) добавляют при

5 С 1-бромэтилацетат (67 мг, 0,4 ммоль). Смесь перемешивают при

5 С в течение 1 ч, разбавляют этилацетатом (25 мл), промывают последо,вательно водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на колон-. ке с силикагелем с использованием

1 -ного метанола в хлороформе. Целевые фракции объединяют и концентриру04 .I4 ют н вакууме с получением 77 мг (выход 49Õ) целевого соединения. Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 907.. Т.пл. 110-115 С.

ИК-спектр, 4 „(КВг), см . 1760 (широкий), 1670, 1510 °

УФ-спектр, A „ „ (метанол), нм (Е): 232 (15100), 298 (17000) .

ЯМР-спектр, 8 (CDC1 g), ч/млн:

1,05 (ÇH, триплет, J = 7 Гц, СН СН ), 1,54 (ÇH, дублет, J = 6 Гц, СНСН );

2,08 (ЗН, синглет, СОСН ), 2,0-2,4 (2Н, мультиплет, -СН СН.), 3,57 (2Н, синглет, 2-Н); 4,05 (ÇH, синглет, ОСН ); 5,07 (1Н, дублет, 3 = 5 Гц, 6-Н), 5,8-6,3 (2Н, мультиплет, 7-Н и =СН-СН -); 6,86 (1Н, синглет, тиазол-Н); 6,8-7, 1 (2Н, мультиплет, ОСН и 3-СН=) °

Высокоэффективная жидкостная хроматография . время удерживания 7,7 мин (1:1 СН СИ -Н О, 1,5 мл/мин).

H p. и м е р 17. Ацетоксиметил

7- t(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-((Z)-1-бутенил)-3-цефем-3-4-карбоксилат (Z-изомер) .

К смеси 7- ((Z) -2- (2-аминотиаз ол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3— ((Z)-1-бутенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (300 мг, 0,69 ммоль) и карбоната калия (95 мг, 0,69 ммоль) в сухом диметилформамиде (3 мл) добавляа ют по каплям при 0 С раствор бромметилацетата (105 мг, 0,69 ммоль) в сухом диметилформамице (0,25 мл) и смесь перемешивают при 0 С в течение о

15 мин. К смеси снова добавляют раствор бромметилацетата (105 мг, 0,69 ммоль) в сухом диметилформамиде (0,25 мл). Реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 30 мин и разбавляют этилацетатом (20 мл).

Разбавленную смесь промывают водой и насьш енным раствором хлористого натрия, сушат. над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток растворяют в метаноле и пропускают через колонку с набивкой (40 мл)

PrepPAK (Waters), которую промывают водой и затем элюируют 50Х-ным метанолом. Элюат контролируют высокоэффективной жидкостной хроматографией.

Целевые фракции собирают и выпаривают с получением 96 мг (выход 277) це" левого соединения. Чистота продукта,. оцененная с помощью высокоэффективной

28204

14 жидкостной хроматографии, составляет

907. Т.пл. 149-152 С.

ИК-спектр, 4 >„(КВг), см: 1780, 1660, 1535, 1375, 1170, 1045.

УФ-спектр,% „ (метанол), нм (Г):

231 (17000), 289 (13100).

ЯМР-спектр, 3 (CDC1> + DzO), ч/млн: 0,99 (ÇH, триплет, J = 7,2 Гц, CH ) 2,11 (ЗН, синглет, СООСН );

1,75-2,5 (2Н, мультиплет, СН СЙ.)

3,45 (2Н, синглет, S -СН ); 4,05 (ЗН, синглет, OCH1), 5, 11 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н); 5,81 (2Н, синглет, ОСН О); 5,99 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 7-Н) 6, 18 (1H, дублет, J = 12 Гц, 3-CH=); 6,76 (1,Н, синглет, тиазол-Н).

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 6,3 мин (3:2 CH CN — рН 7 фосфатный буфер).

Рассчитано, 7.: С 46,32 Н 4,66, N 13,50; S 12,37.

С Н М О Sg 1/2HzO

Найдено, : С 46,51, Н 4,44;

N 13,34; S 12,25.

Пример 18. 4-fN-(трет-бутоксикарбонил)глиципокси бензоилоксиметил-7-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)—

-2-метоксииминоацетямидоД-3- ((Z)-1-бутенил) -З-цефем-4-карбоксилат.

Раствор хлорметил 4- (N-(трет-бутилоксикарбонил) глицилоксибензоата (584 мг, .1,7 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивают с йодистым натрием (1,28 r, 8,5 ммоль) при комнатной температуре в течение 6 часов. Выделенный хлористый натрий удаляют фильтрованием. Фипьтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в диметилформамиде (10 мл) и добавляют при

-20 С к смеси 7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1—

-3- ((Z)-1-бутенил-3-цефем-4-карбо-, / новой кислоты (437 мг, 1 ммоль) и карбоната калия (207 мг, 1,5 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) . Смесь пео ремешивают при 0 С в течение 1 ч, разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают последовательно водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в -вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (20 г), элюируя смесью 1:1 толуол-этилацетат, с получением 533 мг (выход 767) целевого соединения. Тонкослойная хроматография (силикагель):,10

О, 16 (1: 1 толу-ол-этилацетат). Т.пл.

11О-117 С.

ИК-спектр, )макс (КВг), см : 1770, 1740, 1670.

УФ-спектр„ Л „ „ (метанол), нм (с):

237 (26700), 187 (11800).

ЯМР-спектр, 3 (CDC1 + Drr0), ч/млн: 0,90 (ЗН, триплет, 3 = 7 Гц, СН СН ); 1,48 (9Н, синглет, С (СН ) ), 2,00 (2Н, двойной квадруплет, Л =

7 Гц, СН СН ), 3,43 (2Н, синглет, 2-Н); 3,98 (ÇH, синглет, ОСН ) 4,13 (2Н, синглет CH Н), 5,10 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н); 5,50 (1Н, двойной триплет, J = 11 и 7 Гц), 5,96,3 (4Н, мультиплет, 7-Н, винил-Н и

OCH O); 6,52 (1Н, синглет, тиазол-Н);

7, 17 и 8,06 (2Н, каждый, дублет, J = 8 Гц, бензол-Н).

Пример 19. 4-Глицилоксибензоилоксиметил 7-((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3— j(Z)-1-бутенил) -3-цефем-4-карбоксилат дигидрохлорид.

Смесь N-(трет-бутоксикарбонцл) производного (349 мг, 0,5 ммоль), полученного в примере 18, анизола (3 капли) и 2 н. соляной кислоты в этилацетате (2,5 мл) перемешивают при УС в течение 15 мин. Полученный осадок отделяют фильтрованием и растворяют в метаноле (3 мл). После фильтрования к фильтрату добавляют этилат:;етат (39 мл). Получающийся осадок отделяют фильтрованием с получением

166 мг (выход 467) целевого соединения. Т.пл. 160 С (разложение) . Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 907.

HK-спектр, „„„ (КВг), см : 1780, 1745, 1760, 1630.

УФ-спектр, „„,„, (метанол), нм (Е):

233 (27200)у 287 (12900).

ЯМР-спектр, Ю (DMSO-йь ), ч/млн:

О, 78 (ÇH, триплет, J = 7 Гц, СН СН );

2,00 (2Н, мультиплет, СН СН>); 3,52 (2Н, синглет, 2-Н), 3,90 (ÇH, синглет, ОСН ), 4,05 (2Н, синглет, CH NH); 5,22 (1Н, дублет, J = 5 Гц, 6-Н); 5,5-6,2 (5Н, мультиплет, 7-Н, винил-Н х 2 и ОСН О);,6,88 (1Н, синглет, тиазол-Н); 7, 35 и 8, 00 (2Н каждый, дублет, 3 = 8 Гц, бензол-Н).

Рассчитано, : С 44,63;i H 4,30, N 9 76; N 11 57; $ 8 82а

С H N 0 Sz 1/2Н О

14282

Найдено, %: С 44,60; Н 4,34; Cl 9,18; N 11,13; 8 8,46.

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 5,2 мин . (3:2 CH>CN Н О, 1 мп/мин).

Пример 20. Дифенилметил

7-амино-3- (1-пентенил)-3-цефем-4-карбоксилат.

К охлаждаемому и перемешиваемому -10 раствору 8,7 r (0,1 ммоль) безводного бромида лития в 50 мл диметилформамида добавляют по одной порции раствора 7.,3 г (0,01 моль) илида формулы II в 250 мл метиленхлорида. К раствору 15 добавляют 30 мп н-бутиральдегида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После концентрирования до 50 мл остаток экстрагируют 300 .мл этилацетата. Эк- 2р стракт промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Добавляют активированный уголь (1 r) и

Wako-gel (С-100, 10 г). Смесь отфиль- 25 тровывают и фильтрат концентрируют до 100 мл. К концентрату добавляют

5 r (0,03 моль) реактива Жирара в

100 мл метанола, содержащего 5 мл уксусной кислоты, и смесь перемешива- gp ют при комнатной температуре в течение 30 мин. После выпаривания досуха остаток экстрагируют 300 мл этилацетата. Экстракт промывают последовательно водой, водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания досуха остаток хромато.графируют на колонке с силикагелем 40 (Merek Kieselgel 60, 120 r), элюируя смесью толуол-этилацетат (5:1). Целевые фракции отбирают, контролируют методом тонкослойной хроматографии и выпаривают досуха с получением 4>

1,78 г (выход 41K) целевого соединения в виде твердой пены.

ЯМР-спектр, 8 (CDCly ), ч/млн: О, 72,0 (7Н, мультиплет СН х 2 и С-СН );

3,28 (1Н, дублет, J = 18 Гц, 2-Н);

3,58 (1Н, дублет, 3 = 18 Гц, 2-н), 4 75 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, б-Н);

5,01 (1H, дублет, J = 4,5 Гц, 7-Н);

5,2-5, 7 (1Н, мультиплет, СН=С); 6, 12 (1Н, дублет J = 11 Гц, 3-СН=С); 7,00 (1 Н, синглет, CHPh z); 7, 2-7, 6 (10H, мультиплет, фенил-H).

Пример 21. Дифенилметил

7- t(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ме04 18 токсиими ноаце т амидо) -3- (1-пе нте нил )—

-2-цефе м-4-к ар бокс ил ат .

Смесь 1,7 r (3,9 ммоль) соединения примера 20 и 1, 24 r (3, 9 ммоль)

1- ((Z) -2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксиминоацетокси1бе нзотриазола в

150 мл этилацетата перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и смесь выпаривают досуха. Остаток хроматографировали на колонке с сйгикагелем (Merek Kieselgel 60,60 г), элюируя хлороформом и 1Х.-ным метанолом в хлороформе последовательно. Целевые фракции, элюированные смесью хлороформ-метанол -и проконтролированные тонкослойной хроматографией на силикагеле (1:1 метанол-хлороформ, Rf 0 50), собирают и выпаривают досуха. Остаток растирают со смесью, эфиризопропиловый эфир с получением

1,94 г (выход 85K) целевого соединения. Т.пл. 115-120 С (разложение). — 1

ИК-спектр, )cage (КВг), см: 1775, 1720, 1670, 1610, 1380, 1530, 1220, 118О, 1030.

УФ-спектр, м „ (метанол), нм (E)

290 (14000).

SIMP-спектр, 8 (CDClg), ч/млн: 0,62,1 (7Н, мультиплет, СН х 2 и СНз);

3,42 (2Н, широкий синглет, 2-Н), 4,04 (ЗН, синглет, ОСН ), 5, 15 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н), .5,3-5,8 (ЗН, мультиплет, СН=С и NHg); 6,02 (1H, двойной дублет, J = 4,5 и 8 Гц, 7-Н);

6, 14 (1Н, дублет, J = 11 Гц, 3-СН=С);

6,80 (1H, синглет, тиазол, Н); 6,98 (1Н синглет, CHPhg) 7р2-7,5 (10Н, мультиплет, фенил-Н) 8,0 (1H дублет, J = 8 Гц, NH).

Пример 22. 7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамиgo(-3- ((Z)-1-пентенил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (Z изомер).

Смесь 2,5 г (4,27 ммоль) соединения примера 21, 2,5 мл анизола и

7,5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и концентрируют до

3 мп. Остаток разбавляют 100 мл изопропилового эфира с получением 2 r трифторацетата целевого соединения (5:1 смесь Z- и Е-изомеров). Сырой продукт растворяют в водном метаноле и раствор хроматографируют на колонке с набивкой РгерРАКС, (Waters, 300 мл), элюируя последовательно водой, 10, 20, 30 и 40 -ным метанолом.

Элюат контролируют с помощью высоко! (1 14 эффективной жидкостной хроматографии.

Фракции, содержащие Z-изомер, в

Э

407.-ном метанольном элюате, собирают и выпаривают досуха, твердый остаток растворяют в метаноле и отфильтровывают. К фильтрату добавляют 200 мл изопропилового эфира и получающееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают изопропиловым эфиром и сушат под вакуумом над Р О с получением 695 мг (39X выход) продукта, который, как оценено высокоэффективной жидкостной хроматографией, имеет

90Х. чистоту. Т.пл. 150-155 С (разложение) .

ИК-спектр, мокс (КВг), см : 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1180, 1040.

УФ-спектр, % „с,„, (рН 7 фосфатный буфер), нм (Я): 229 (16000), 283 (15000) .

ЯМР-спектр, о (D О + Иа СОп), ч/млн: 1,01 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СН СН ); 1,3-1,7 (2Н, мультиплет, СН СН СНз), 2,0-2,3 (2Н, мультиплет, 3 = СН-СН СН ); 3,46 (1Н, дублет, J = 18 Гц, 2-Н); 3,76 (1Н; дублет, 18 Гц, 2-Н); 4,!4 (ЗН, синглет, ОСН .), 5,38 (1Н, дублет, 3 = 4,5 Гц, 6-Н); 5,5-5,9 (1H, мультиплет, СН=С), 5,92 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 7-Н);

6,09 (1Н, дублет, J = 11 Гц, 3-СН=С);

7,16 (1Н, синглет, тиазол-Н).

Рассчитано, Ж: С 46,94 Н 4,82;

N 15,?1; S 13,92.

С 1 Н М 0 $г 1/2HgO

Найдено, 7.: С 46,93; 47,04;

Н 4,66; 4,71 N 15,00; 15,00;

S 13,34; 13,36.

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 9,9 мин (2:3 метанол — рН 7 фосфатный буфер., 1 мл/мин).

Пример 23. 7- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамиgo(-3- ((Е)-1-пентенил)-3-