Способ получения амидов 1,2,3,4,6,7,12,12 @ - октагидроиндоло(2,3- @ )-хинолизин-1-ил-алканкарбоновых кислот или их физиологически совместимых солей присоединения кислот

Способ получения амидов 1,2,3,4,6,7,12,12 @ - октагидроиндоло(2,3- @ )-хинолизин-1-ил-алканкарбоновых кислот или их физиологически совместимых солей присоединения кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению амидов 1,2,3,4,6,7,12, -октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1- -ил-алканкарбоновых кислот фор-лы С2Н5 где R., - С -С4-алкил; RI. - фенил; G - линейная С ,-С -алкиленовая группа , или их физиологически совместимьк солей присоединения кислот, которые обладают спазмолитическим, сосудорасширяющим , антиаритмическим и гастроцитозащитным действием. Цель - вьшвление новых соединений указанного класса, обладающих указанной активностью. Получение их ведут взаимодействием 1,2,3,4,6,7,12,12t-OK- тагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1-ил- -алканкарбоновой кислоты или ее низшего С -С4-алкилового эфира с амином фор-лы R R-iNH, где R, и R-i-указаны выше. Процесс ведут с выделением це--., левогсз продукта в свободном виде или в виде физиологически совместимой соли присоединения кислоты. 4 табл. § СП | со со

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК ав al>

0193 А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

R1

К tt 25

:N-С-б с н

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3964106/23-04 (22) 04. 10.85 (31) 3776/84 (32) 05.10.84 (33) HU (46) 30.03.89. Бюл. Р 12 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (Hu) (72) Ференц Шоти, Чаба Сантаи, Мария Инце, Жужанна Балог, Элемер

Эзер1 Юдит Иатуэ, Ласло Спорни, Дьердь Хайош и Чаба Кути (Hu) (53) 547.781.785.07(088.8} (56) Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 2. M.: Мир, 1973, с. 384. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ 1,2,3, . 4, б, 7, 12, 12 -ОКТАГИДРОИНДОЛО(2,3 a)

ХИНОЛИЗИН-1-ИЛ-АЛКАНКАРБОНОВЫХ КИС ЛОТ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВИЕСТИИЫХ

СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению амидов 1,2,3,4,6,7,12, 12 Ь-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1-ил-алканкарбоновых кислот фор-лы

Изобретение относится к способу получения амидов 1,2,3,4,6,7,12,12Ь-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1-ил-алканкарбоновых кислот.

Полученные амидные производные

1,2,3,4,6,7,12,12 Ъ-октагидроиндоло (2,3-a}хинолиэин- 1-ил-алканкарбоновых кислот и их соли присоединения кислот обладают спаэмолитическим,сосудорас- .(51)4 С 07 D 487/14, А 61 К 31/345// (С 07 D 487/14> 209/04, 221/00)

//А 61,К 31/435 где R „— С;С -алкил; R — фенил;

G — линейная С „-С -алкиленовая группа, или их физиологически совместимых солей присоединения кислот, которые обладают спазмолитическим, сосудорасширяющим, антиаритмическим и гастроцитоэащитным действием. Цель— выявление новых соединений указанного класса, обладающих указанной активностью. Получение их ведут взаимодействием 1, 2,3,4,6, 7, 12, 12Ь=октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1-ил-алканкарбоновой кислоты или ее низшего С„-С -алкилового эфира с амином фор-лы R,R

2 ширяющим, антиаритмическим и гастроцитозащитным действием (особенно зна- ®, ;чительным}.

Цель изобретения — синтез новых

:соединений, обладающих активностью, не характерной для данного ряда соединений.

Пример 1. (-)-(1S:12bS)-этил-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12Ъ-октагидроин14701 доло- (2, 3-а) хинолизин-1-ил-пропионовая кислота- (R) -1-фенилэтиламид.

3,26 r (0,01 моль) (-) — (1S:12bS)-1-этил-1,2,3,4,6,7,12,12b-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты в атмосфере азота и при постоянном перемешивании добавляют к приготовленному с 20 мл безводного тетрагидрофурана раствору 2,04 r (0,02 моль) перегнанного над натрием

N-метилморфолина. Раствор охлаждают до

-5 С, и затем при сильном перемешивании по каплям однако непрерывно, смешивают с 1,10 г (0,01 моль) этило- )g вого эфира хлормуравьиной кислоты, причем внутренняя температура не должна превышать 0 С. Реакционную смесь перемешивают при О С в течение 30мин.

Затем при (-5) С вЂ” 0 С в течение-при- ZO мерно 10 мин прикапывают приготовленный с 10 мл безводного тетрагидрофурана раствор 1,33 г (0,011 моль) (R)-1-фенилэтиламина при сохранении внутренней температуры ниже 0 С. Ре- Б акционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0 С и затем еще следующие 4 ч, причем температуре дают подняться до.комнатной. Смесь выпаривают на ротационном испарителе, остаток 30 смешивают с 50 мл дихлорметане и

20 мл воды и после тщательного встряхивания осуществляют разделение фаз.

Органическую фазу промывают 20 мл

5%-ного раствора соды, затем трехкратно по 20 мл водой, сушат над. сульфатом магния и после этого выпаривают. Сырой продукт очищают пере" кристаллизацией иэ изопропанола. Выход 2,92 r (68%), т.пл. 154-156 С, 40

td) = -50,4 (с = 2,0, этанол).

Рассчитано; %: С 78,28; Н 8,21;

N 9,78.

С,,Н,Р,О (М = 429,Ы)

Найдено, %: С 78,05; H 8,40;

N 9,77.

Н -mV (СВС1 ) d = 1 05 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, Сl-CН q-СН q);

1,37 (ЗН, дублет, У сн,сн3 7 Г

NH-СН-СНз ); 3, 33 (1Н, Cl 2b-н); 5,00 (1Н, -СН-СН ); 5,40 (1Н, шир. дублет, „> сн = 7 Гц CO-NH); 7,0-7,50 (9Н, мультиплет, ароматические протоны);

8,0 (1Н, шир. синглет, индол-NH) м.д.

Соль фосфорной кислоты: т.пл.

198-204 С (из изопропанола),(d)". = о

-32, 4 (с 1, О, вода) У g

93 4

Гидробромид: т. пл. 185-192 С (изопропанол), Соль этансульфокислоты: т.пл.

143-150 С (из смеси изопропанола и диизопропилового эфира) °

Соль метансульфокислоты: т.пл.

155-165 С (из смеси изопропанола и диизопропилового эфира.

Гидрохлориц: т.пл, 195-200 С (изопропанол), (d3 > = -2,6 (c =

= 2,0, этанол}.

Рассчитано, %: С 72,16; Н 7,79;

N; Clнон 7 61 °

С Р C1N@0 (N 466,04)

Найдено, %: С 72,01; Н 7,57;

N 8,87; Cl „„„7,53.

П р и м в р 2. (-)-Бензиламид (1 S: 12b S) -1-этил-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12Ь-октагидроиндоло(2, 3-а) хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты.

3,26 r (0,01 моль) (-)-(1S,12ЪБ)— 12-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ь-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты в атмосфере азота и при постоянном перемешивании добавляют к приготовленному с 20 мл безводного тетрагидрофурана раствору 2,04 r (0,02 моль) перегнанного над натрием N-метилморфолина. Раствор охлаждают до -5 C и затем при сильном перемешивании, однако непрерывно, по каплям смешивают с

1,10 г (0,01 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, причем внутренняя температура не должна превышать 0 С. Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин, за.— тем при (-5 - 0 С в течение примерно 10 мин прикапывают приготовленный с 10 мл безводного тетрагидрофурана раствор 1„18 г (0,011 моль) бензиламина при сохранении внутренней температуры ниже 0 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0 С и затем еще следующие 4 ч, причем температуре позволяют подняться до комнатной. Смесь выпаривают на ротационном испарителе, остаток смешивают с 50 мл дихлорметана и

20 мл воды и после тщательного встряхивания осуществляют разделение фаз.

Органическую фазу промывают 20 мл

5%-ного раствора соды, затем трехкратно по 20 мл водой, сушат над сульфатом магния и после этого выпаривают.,Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (с помощью содержащего 10% диэтиламина то6 1470193 луола на силикагеле), Выход 2,35 г (57 ); можно очищать далее путем перекристаллиэации иэ толуола. Т.пл.

95-99 С, fd) = -128,8 (с = 2,0, хлороформ).

Рассчитано, X: С 78,03; Н 8,00;;

N 10,11 °

С,Н3 30 (М 415,56)

Найдено, : С 77,90; Н 8»49»

N 9,68.

1Н-ЯМР (С С1 ): d - =1,10 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, Cl-СН -СН ); 3,35 (1H, Cl 2б-Н); 4,30 (2Н, дублет, Jc4 „= 6 Гц, фенил-СН ), 5,53 (1Н, уширенный триплет, СО-NH)", 7,0-7,47 (9Н, мультиплет, ароматические протоны); 7,96 (1Н, уширенный синглет, индол-NH) м.д.), м.д.

Этансульфоновокислая соль (этансульфонат): т.пл. 169-171 С (из смеси изопропанола с этилацетатом), (J), = -71,1 /с = 2,0, вода).

Рассчитано, : С 66,25; Н 7,48;

N 7,99; $6, 10.

С H N 04S (М = 525,69)

Найдено, .: С 66,39; H 6,99;

N 7,91; S 6,69.

Пример 3. (-)-R-1-Фенилэтнламид(1S, 12bs)-1-этил-1,2,3,4,6,7, 1 2, 12Ь-окта гидр оиндоло (2, 3-а) хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1, в качестве ацилируемого амина применяют 1,33 г (0,011 моль) (R)-1-фенилвтиламина и очищают сырой продукт пу-! тем перекристаллизации из изопропанола. Выход 2,92 г (68 ), т.пл. 154155 С, Ld1 > = -50,4 (с = 2,0, этанол).

Рассчитано, С 78,28; Н 8,21;

N 9,78.

С Н,Н,O (M = 429,58)

Найдено, : С 78,05, Н 8,40; 9,77.

1Н-ЯМР (CDC11): " = 1,05 (ЗН триплет, J = 7 Гц, Cl — СН -СН ); 1,37 ! сн, сн = 7 I rc»

3,33 (1Н, С12Ь-Н); 5,00 (1Н, мультиплет, NH-CH-СН ); 5, 40 (1Н, уширенный дублет, 3 N с„= 7 Гц, СО-NH); 7,0—

7,50 (9Н, мультиплет, ароматические протоны); 8,0 (1Н, уширенный синглет, индол-NH), м.д.

Фосфорнокислая соль: т.пл. 198204 С (из изопропанола); (фосфат) (dl > = -32,4 (с = 1,0, вода).

Гидробромид: т.пл. 185-192 С (изопропанол), Этансульфоновокислая соль: т.пл.

143-150 С (из смеси изопропанола с диизопропиловым эфиром), Метансульфоновокислая соль: т,пл.

155-165 С (иэ, смеси изопропанола с диизопропиловым эфйром).

Гидрохлорид: т.пл. 195-200 С (изопропанол) jd 3 = -2,6 (с = 2,0, этанол).

Рассчитано, : С 72, 16; Н 7,79;

N 9,02; С1 нон 7»61 °

С„1»,»С1Б О (молекулярный вес = 466,04)

Найдено, : С 72.01; Н 7 57;

N 8,87» Сlион 7,53.

Пример 4. (-)-н-Гексиламид (1 S, 1 2b S) — 1-этил-1, 2, 3, 4, 6, 7, 1 2, 12Ь-октагидроиндоло(2,3-а)хинолиэин20

-1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1, в качестве ацилируемого амина, однако,,применяют 1,10 г (0,011 моль} н-гексиламина, сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии при применении содержащего 5 диэтиламина толуола на силикагеле. Выход

1,88 r (46 ) пенообразного вещества.

1Н-ЯМР (СВС1 ): d = 1,08 (3H, Зо триплет, J = 7 Гц, Сl-CHт СН,); 0,84 (ЗН, триплет, J = 6 Гц, NH-(CHq) -"

-СН); 3 34 (1Н, C12b Í); 5 20 (1Н, уширенный триплет, СО-NH); 7,0-7,50 (4Н, мультиплет, ароматические протоны); 8,06 (1Н, уширенный синглет, индол-NH), м.д.

Зтансульфоновокислая соль: т.пл.

147-150 С (из смеси иэопропанола с диизопропиловым эфиром), 3 = -63,4

40 (с = 2,0, вода).

Рассчитано, %: С 64,70; Н 8,72;

N 8 09; S 6,17, Р4»Х 04 S (молекулярный вес 5l9,73

Найдено, .: С 64,39; H 8,51;

N 7,76; S 6,31.

Пример 5. (-)-N-Метилбензиламид(1S 12ÜЯ)-1-этил-1,2,3,4,6,7,12;

12Ь-октагидроинзоло(2,3-а)хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1, в качестве ацилируемого амина, однако, применяют 1,34 г (О, 011 моль)

N -метилбензиламина. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хрома55 тографии на силикагеле при использовании содержащего 5% диэтиламина толуола. Выход 2,40 r (56 ) пенооб.разного вещества. (2,3-а)хинализин-1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1, в качестве ацилируемого амина, однако, применяют 2,00 г (0,011 моль)

2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина.

Сырой продукт очищают с помощью колонзчной хроматографии на силикагеле при использовании содержащего 5Х дизтиламина толуола. Выход 2,64 г (547} пенообразного вещества.

1Н-ЯМР (СВС1з): с"= 1,09 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, Cl-СН -СН ); 3,34 (2Н, мультиплет, БН-СН ); 3,33 (1Н, C12b-H) 3,78 + 3,80 (6Н, синглет

0GH ); 5,27 (1Н, уширенный триплет, СО-NH); 6,52-6»78 (ÇH, мультиплет, С2 -Н, C5 -Н, Сб -Н); 7,0-7,51 (4Н, мультиплет, ароматические протоны) ;

8,02 (1H, уширенный синглет, индол-NH) м.д.

Этансульфонавокислая соль: т.lIJl °

144-147 С (ацетон) (dj = -60,7 (с = 2,1, вада).

Рассчитано, 7: С 64,08; Н 7,56;

N 7,01.

С р, Õ ÎI Б (молекулярный вес

599,77)

Найдено, 7.: С 63,75; H 8,00;

N 6,78.

Гндрабромид; т.пл. 160-165 С (изопропанол).

H p и и е р 8. (-)-2-Фениламид (1S, 12ЬЯ)-1-этил-1,2,3,4,6,7, 12,12b"октагидроиндола(2,3-а)хинолизин-1, -ил-пропионовай кислоты. .Осуществляют аналогично примеру 1 с тем различием, что в качестве ацилируемого амина применяют 1,34 г (0,01 1 моль) 2-фенилэтиламина. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на снликагеле при применении содержащего 5Х диэтнламина талуала.

Выход 2,41 г (56%) пенообразного вещества.

° 1Н-ЯМР (CDCly): d = 1,08 (ÇH, три плет, J = 7 Гц, Cl-СН -СНэ); 3,32 (1Н, С12Ь-H) 3, 36 (2Н, мультиплет, NH-СН <), 5,20 (1Н, уширенный триплет, СО"NH); 7,0-7,50 (9Н, мультиплет, ароматические протоны); 7,96 (1Н, уширенный синглет, индол-NH), я.д.

Этансульфоновокислая соль: т.пл.

186-191 С (из смеси изопропанола с о диизопропиловым эфиром),id) > = -47,5 (с = 2,0, вода).

7 147019

1Н-ЯМР (CDC1 ) cP = 1,08 (ÇH, три: плет, J = 7 Гц, С1СН -СНз); 2,01 (ЗН, синглет, Б- CH) 3,32 (1Н, -Н); 4,32 (2Н, уширенные, фенил-СН );

6,9-7,4 (4Н, мультиплет, ароматические протоны); 7,96 (1H, уширенный синглет, индол-NH), м.д.

Этансульфоновокислая соль: т.пл.

200-207 С (из смеси изопропанола с диизопропиловым эфиром), jd)

И

= -84,2 (с 2,О, вода).

Рассчитано, Х: С 66,76; Н 7,66;

N 7,79; S 5,94.

QQN>0

539,71).

Найдено, Х: С 66,11; Н 7,96;

Ы 7,32; S 6,21.

Гидробромид: т.пл. 200-220ОС (ацетан).

Гидрохлорид: т.пл. 175-197 С (ацетон).

Пример 6. (-)-Фурфуриламид (1S, 12bS}-1-этил-1»2,З,4,6,7, 12, 12b-октагидроиидоло(2,З-а)хинолиэин- 25

-1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1 .с тем различием, что в качестве ацилирующего амина применяют 1„08 г (0,011 моль) фурфуриламина. Сырой 30 продукт очищают с помощью колоночной хроматографии при использовании содержащего 5% диэтнламина толуола на силикагеле.

Выход 2, 18 г (547) пенообразного вещества.

1Н-ЯИР (CDCf>): 4 1,08 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, Cl-CH -СН );

3,33 (1Н, С12Ь-Н); 4,27 (2Н„ дублет

» сн и», 5 «» НН СНМ 1 5»34 (1Н 0 уширенный триплет, CG-NH); 6,10 (1H, мультиплат J > 4i 3 1 ц » Б

Гц, С 3 -Н); 6,26 (1H, мультиплет» J g",,4 — 3 Гц, 3 q 2 Гц, С4 -Н); 7,0-7,47 (5И, мультиплет, ароматические протоны с 5 -H), м.д.

Этансульфоновокислая соль: т.пл.

142-146 С (из смеси изопропанола с диизопропиловым эфиром), fd$

= -65,9 (с = 2,0, вода).

Рассчитано, Х: С 62,89; Н 7,23»

N 8,15.

»" Н Ы О 8 (молекулярный вес =

%1 37 3 5

" 515,65).

Найдено, %: С 63 40; Н 7,35;

N 7,93.

Пример 7. (")-2-(3,4-Диметоксифенил)этиламид (1S;12bS)-этил-1 2,3,4,6,7, 12, 12Ь-октагидронндоло

1470193

Рассчитано, X: С 66,76;: Н 7,66;

N 7,79; $ 5,94.

С,Н „И О Я (молекулярный вес =

= 539,71) ,/ Найдено, %: С 66,81; Н 8,05;

N 7,78; S 6,07.

Гидробромид: т.пл. 180-190 С (изопропанал), П р,и м е р 9. (-)-N-Метил-2- 10

-оксиэтиламид(1S,12bS)-1-этил-1,2,3, 4,6, 7, 12, 12Ь-октагидроиндоло(2,3-а) хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру с тем различием, что в качестве ацилируемого амина используют 1,50 г (0,02 моль) Н-метил-2-оксиэтиламина.

Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагвле при использовании содержащего 15% 20 метанола толуола.

Выход 2,20 r (57%) пенообразного вещества.

1Н-ЯМР (С1 С4 ): d = 1, 10 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, Cl-СН -СН ), 2,66 25 (ЗН, синглет, N-СН ); 3,32 (1Н, С12Ь-Н); 3,36 + 3,63 (2Н, мультиплетСН ОН) 6,95-7,48 (4Н, мультиплет, ароматические протоны); 8,02 (1Н, уширенный синглет, индол-NH), м.д. 30

Гидрохлорид: т.пл. 163-169 С (из смеси изопропанола с диизопропиловым эфиром), (43 = -81,2 (с = 1,0, вода).

Рассчитано, : С 65,77; Н 8,16; 35

N 10»00 С ион 8,44 °

C„„R„4ClN О (молекулярный вес

419-98).

Найдено, : С 65,65; Н 8,07;

N 9»87» С1и0.8,64 ° 40

Пример 10. (-)-(S)-Бутан-1-ол-2-амид (1 S, 12Ь S) -1-этил-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12Ь-октагидроиндоло(2,3"а)хинолизин 1 ил прОпионовОЙ кислОтые

Осуществляют аналогично примеру 1, 4> однако в качестве ацилируемого амина применяют 1,79 r (0,02 моль) (S)-бутан-t-ол-2-амина. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании содержащего 10Х диэтиламина толуола.

Выход 2,36 г (59X) кристаллизующего масла.

1Н-ЯМР (CDC1,): д = 1,10 (3Н, триплет, J = 7 Гц, Cl-СН -СНз); 0,82

35 (ЗН, триплет, J = 7 Гц,NH-CH-СН -СНд);

3,34 (1H, C12b-Í); 3,47 (2Н,мультиплет, -CH.-0H); 3,68 (1Н, мультиплет, NHФ!

О

-СН-); 5-27 (!Н, уширенный дублет, СО-NH); 7, 0-7, 5 (4Н, мультиплет, ароматические протоны); 8,05 (1Н, уширенный синглет, индол-NH),.ì.ä.

Гидрохлорид: т.пл. 225-245 С (разложение) (изопропанол),(М1 > =

= -80,0 (с = 2,1, вода).

Рассчитано, X: С 66,41; Н 8,36;

N 9»68» Clион 8 17 °

С Я ClNq О (молекудярный вес

= 434,00).

Найдено, : С 65,96; Н 8,45;

N 9» 29; С1ион7 ° 78.

Пример 11. (-)-Пирид-2-ил-метиламид (1 S; 12b S) -1-этил-1, 2, 3, 4, 6» 12, 12Ь-октагидроиндоло(2,3-а) хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1, однако в качестве ацилируемого амина используют 1,20 г (0,011 моль) пирид-2-ил-метиламина. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при применении содержащего 5% диэтиламина толуола.

Выход 2,52 г (62 ) пенообразного вещества. 1Н-ЯМР (CDClg): с". = 1,06 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, С1-СH»-CH ); 3,35 (1Н, С12Ь-. Н), 4,3! (2Н, дублет, си, н = 5 Гц ИН-СН ); 6»44 (1Н, уширенный триплет, CO-NH); 7,0-8,46 (6Н, мультиплет, ароматические протоны + СЗ -Н + C5 -Í); 7,56 (1Н, мультиплет, С4 -Н), 8,16 (уширенный синглет, индол-NH); 8,45 (1Н, мультиплет, С6 -Н), м.д.

Этанолсульфоновокислая соль. т.пл.

207-211 С (из смеси изопропанола с диизопропиловым эфиром), (o(j 11 = -78,7 й5 о (c = 2,0, вода).

Гидрохлорид: т.пл. t68-178 С (изопропанол).

Пример 12..(-)-4-Фенилбутиламид(18-12bS)-1-этил-1,2,3,4,6,7, !2, 1 2Ъ-Ок та гидроиндоло (2, 3-а) хин олиз ин

-1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1, с тем различием, что в качестве ацилируемого амина используют 1,64 r (О, 11 моль) 4-фенилбутиламина. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании содержащего 5% диэтиламина толуола.

Выход 2,38 г (52X) пенообразного вещества.

1Н-ЯМР (СРС1 ): d = 1,07 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, Cl-СН»-СН ); 3 33

1470193

12 (1Н, С12Ь-Н); 5, 20 (1Н, уширенный триплет, СО-БН); 6,95-7,48 (9Н, мультиплет, ароматические протоны), м.д.

Этансульфоновокислая соль: т.пл.

146-148 С (из смеси изопропанола с диизопропиловым эфиром),(43 > = -58,3

25 (c = 2,0, вода).

Рассчитано, %: С 67,69; Н 7,99;

Н 7,40.

Gó 5Мэ04 S (молекулярный ве

= 567,77)

Найдено, %: С 67,40; Н 8,00;

N 7,19.

Гидрохлорид: т.пл. 150-159 С (изопропанол).

Пример 13. (-)-Гептаметиленимид(1S, 12bS)-1-этил- t,2,3,4,6,7,12, 12Ь-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1 с тем различием, что в качестве ацилируемого амина использую 1,24 r (0,011 моль) гептаметиленимина. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании содержащего 5% диэтиламина толуола.

Выход 1,78 r (42%) пенообразного вещества.

1Н-ЯИР (CDClg) Р= 1 09 (ЗН триплет, 3 = 7 Гц, Cl-СН -СН ); 3,32 (1Н, С12Ь-H); 6,95-7,47 (4Н, мультиплет, ароматические протоны); 8, 10 (1 Н, ушире нный син глет, индол-NH), Меде

Гидрохлорид; т.пл. 201-238"С (ацетон), (a) ", = -85,4 (с = 1,0, вода).

Рассчитано, %: С 70,79; Н 8,80;

N 9,17, С он 7,74 °

6<1Í C1N О (молекулярный вес =

458,06).

Найдено, %.: С 70,53; Н 9 01, N 9,05; С1„,„7,56.

Фосфорнокислая соль: т.пл. 105—

135 C (разложение) (изопропанол).

Пример 14. (-)-Диэтаноламид (1$: 12Ь8)-1-этил-1,2,3,4,6,7, 12, 12Ь-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1 с тем различием, что в качестве ацилируемого амина используют 2,10 r (0,02 моль) диэтаноламина. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании содержащего 30% диэтиламина толуола.

Выход 1,74 r (42%) пенообразного вещества.

1Н-ЯМР (СЭС1 э): г = 1,08 (Зн, .триплет, J = 7 Гц, Cl-СН -СНэ); 3,29 (1Н, C12b-Н); 3,25 + 3,60 (4Н, мультиплет, два СН -ОН); 6, 95-7,48 (4Н, мультиплет, ароматические протоны);

8,08 (1Н, уширенный синглет-индол10 -NH), .д.

13С-ЯМР (CDCl ý . = 7,95 (ClСН1 СНэ) 21 81 (C7) 21 81 (CÇ)

27,70* (C13); 29,03* (C12), 30,30. (С1-CН -СНэ); 34,60 (С2); 39,72 (С1); 50,48 и 52,12 (два N-СН );

54„26 (С6); 56,87 (С4); 60,37 и 61,09 (два СН -ОН); 66,87 (C12b); 111,02 (С11), 111,07 (С7а); 117,72 (С8);

119,48 (С9); 121,65 (C10); 126,71 (С7); 134, 12 (С12а); 136,09 (С1 1а);

176, 16 (ПСО), м.д.

* обмениваемые друг с другом.

Гидробромид: т.пл. 135 С (разложение) (этилацетат),(3в = -62,9

25 (с = 2,0, вода).

Рассчитано, %: С 58,29; H 7,34;

И 8, 50; Вгцр„1 6, 1 6

С,Н,.BrN 0, (молекулярнйй вес

494,46).

30 Найдено, %: С 57,72; Н 7,42;

N 8,29," Br„,„16,06.

Il р и м е р 15. (-)-2-Оксиэтнламид(1S,12ÜS) 1-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12Ь-октагидроиндоло(2, 3-а) хинолиэин-1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1 однако в качестве ацилируемого амина используют 0,67 г {0,011 моль) этаноламина, Сырой продукт очищают с

40 помощью колоночной хроматографии на силикагеле при применении содержащего

30% диэтиламнна толуола. Выход 1,47 r (40%) пенообразного вещества.

1Н-ЯМР (СРС1э): < = 1,10 (ЗН, триплет, 3 = 7 Гц, Cl-CH -CH „); 3,34 (1Н, С12Ь-Н); 3,55 (2Н, триплет, J

= 5 Гц, СН -ОН), 5,68 (1Н, уширенный триплет, СО-NH); 7,0-7,49 (4H, ароматические протоны); 7,88 (1Н, уширенный синглет, индол-NH), м.д.

Гидробромид. т.пл. 169-179 С при разложении (изопропанол),(а1 ; =

= -67,7 (с = 1,О, вода).

Рассчитано, %: С 58,66; Н 7,16;

N 9,33; Br„ 17,744.

С H„ BrN О (молекулярный вес = т <

450,41).

Найдено, %: С 58,42; H 9,45;

N 9,45; Вг„,„16,82.! 4

1470193 !

Гидрохлорид: т.пл. 164-178 С (изопропанол).

Пример 16. (-)-3-Метоксипропиламид(18:12bS- 1-этил-1;2,3,4,6,7, 12,12Ъ-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1 с тем различием, что в качестве ацилируемого амина используюг 0,98 г (0,001 моль) Ç-метоксипропиламина.

Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при применении содержащего 20Х диэтиламина толуола. 15

Выход 2,39 г (60%) пенообразного вещества.

1Н-ЯИР (CDC1 ): сР = 1,08 (ÇH, J = 7 Гц, Cl-СН -СН ); 3,35 (1Н, С12Ь-Н); 3, 12 (2Н, триплет, J =

6 Гц, СН -ОСН ); 3, 17 (ЗН, синглет, ОСИз); 5,76 (1Н, уширенный триплет, C0-NH); 7,0-7,47 (4Н, мультиплет, ароматические протоны); 8,07 (1Н, уширенный синглет, индол-Н), м.q. 25

Гидрохлорид: т.пл. 144-149 С (иэопропанол), (e(l = 72, 5 (с = 1,0, вода).

Рассчитано, %: С 66,41; Н 8,36;

N 9е68 С1ион 8 17. ЗО

С Н C1N O (молекулярный вес = эа

434,00)

Найдено, %: С 66,47; Н 8,71;

N 9 52; С1а0Ä8э17 °

Пример 17. (-)-с1-2-.0ксипропиламид(15;12ЬБ-1-этил-1,2,3,4,6,7, 12,12Ь-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин- 1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1 с тем различием, что в качестве аци- 0 лируемого амина используют 0,83 г (0,011 моль) а1-2-оксипропиламина.

Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при применении содержащего 30% диэтиламина толуола. Выход 1,60 г (42Х) п,енообразного веще ства.

1Н-ЯМР (CDC1 ): д = 1,08 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, Cl-CH -CH з); 1,02 (ЗН, дублет, J = 7 Гц, ОН-СН-СН );

3,33 (1Н, С12Ъ-Н); 3,71 (1Н, мультиплет, CH-OH); 5,82 (1H, уширенный триплет, СО-NH); 6,95-7,49 (4Н, мультиплет, ароматические протоны); 8,05 (1Н, уширенный синглет, индол-ИН), 55 м.д.

Гидрохлорид: т. пл. 175-181 С (изоо пропанол), (e 1 = †.75,4 (с = 1,0, вода).

Рассчитано, Х: С 65,77; Н 8,16;

N 10,01; С1„0Н8,44.

С Н,С1ИзО (молекулярный вес

= 419,98).

Найдено, Х: С 65,48; Н 8,12,"

9 86; С4оН8 в 22

Гидробромид: т.пл. 184-191 С (изопропанол).

Этансульфоновокислая соль: т.пл.

185-200 С (ацетон).

Пример 18. (-.)-Циклопропиламид(18:12bS)-1-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12b-октагиДроиндоло(2,З-а)хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1 с тем различием, что в качестве ацилируемого амина используют 0,63 r (О, 11 моль) циклопропил амина. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании содержащего 20% диэтиламина толуола.

Выход 2, 15 г (59%) пенообразного вещества.

1Н-ЯИР (СПС1 ): d = 1, 10 (ЗН, триплет, 3 = 7 Гц, Cl-СНq-СНз); 3,34 (1Н, С12Ь-Н); 0,15-0,8 (4Н, мультиплет, С2 -Н и СЗ -Н ); 1,85 (1Н, мультиплет, C1 -Н); 5,30 (1H, уширенный синглет, СО-NH); 7,0-7,5 (4Н, мультиплет, ароматические протоны);

8,0 (1H, уширенный синглет, индол-NH), м.д.

Этансульфонат (этансульфоновокислая соль): т.пл. 160-167 С (ацетон), (j g = -65,7 (с = 2,0, вода).

Рассчитано, Х: С 63,13; Н 7,84;

N 8,83; S 6,74.

C„H,N О Я (молекулярный вес =

= 475,63).

Найдено, Х: С 62,72; Н 8,15;

N 8,74; S 6,73.

Гидробромид: т.пл. 193-200 С (изопропанол).

Пример 19. (-) Б-Этил-2-оксиэтиламид(18,12bS)-1-этил-1,2, 3,4,6,7,12,12Ь-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1 с тем различием, что в качестве ацилируемого амина используют 0,98.r (0,011 моль) N-этил-2-оксиэтиламина.

Сырой продукт очищают путем перекристаллизации из изопропанола. Выход

2,44 r (61%), т.пл. 199-202 С.

1Н-ЯМР (CDCl ): d = 1,09 (ЗН, триплвт, J = 7 Гц, С1-СН -СН ); 0,71 +

147019

15

+ 0,98 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, NCH СНэ) » 3 30 (1Н С12Ь Н) 3.6 (2Н, мультиплет, СН <-ОН); 6,95-7,48 (4Н, мультиплет, ароматические протоны); 8,02 и 8, 10 (fH, уширенный синглет, индол-NH), м.,ц.

Гидробромнд: т.пл. 235-239 С (разложение) (смесь изопропанола с диизопропиловым эфиром). (d1> 10

-77,9 (с = 2,0, вода).

Рассчитано, : С 60,24; Н 7,58;

N 8,78; Вг„,)6,70.

Cq+,BrN 0g (молекулярный вес =

= 478,46).

Найдено, : С 60,29; Н 7, 55;

N 8,59; Вгцон16 52

Пример 20. (-)-Аллиламид (1 S, 12b S) -1-этил-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12Ь-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1- 20

-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1, однако в качестве ацилируемого амина используют 0,63 г (0,011 моль) аллиламина. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при применении содержащего 10 диэтиламина толуола. Выход

1,50 r (41 ) пенообразного вещества.

1 Н-ЯМР (СРС1 g): " = 1,09 (ÇH, триплет, J ; 7 Гц, Cl-СН -СН „); 3,35 (1H, C12b-Н) 3,71 (2Н, мультиплект, NH-СН ); 5,03 и 5,06 (2Н, мультиплет, =CH ) 5,20 (1Н, уширенный триплет, NH-СН )р 5,71.(1H, мульти- 35 плет, -СН=); 6,95-7,49 (4Н, мультиплет, ароматические протоны(; 7,94 (1Н, уширенный синглет, индол-NH), м де

Метансульфонат (метансульфоново- 40 кислая соль): т.пл. 257-261 С (изопропанол), Га(1 = -74,2 (с = 2, О, вода}.

Рассчитано, : С 62,44; Н 7,64;

N 9,10; S 6,95. 45

C),НмИ О S (молекулярный вес

= 461,61) .

Найдено, : С 62,39; Н 7,99;

N 8,70; S 6„65.

Пример 21. (-)-2-Иетокси- 50 этиламид(18:12ЬБ)-1"этил-1,2,3,4, 6, 7, 12, 12Ь-октагндроиндоло(2, 3-а) хинолизин-1-ил-пронионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1 с тем различием, что в качестве аци- 55 лируемого амина используют 0,83 г (0,011 моль) 2-метоксиэтиламина. Сы рой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании содержащего 10 диэтиламина толуола.

Выход 2,22 г (58 ) пенообразного вещества.

1Н-ЯИР (CDClg): d = 1,10 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, Cl-ÑÍ-СНз); 3,25 (ЗН, синглет, ОСН ); 3,32 (1Н, С t2b-Н); 3,3 (4Н, мультиплет, NH-CH+

+СН -ОСН ); 5,48 (1Н, уширенный триплет, СО-NH); 6,95-7,50 (4Н, мультиплет, ароматические протоны); 7,99 (1Н, уширенный синглет, индол-NH), мед

Гидробромид: т.пл. 159-163 С при разложении (изопропанол),(1 =

= -65,0 (с = 2,0, вода).

Рассчитано, : С 59,48; Н 7,38;

N 9,05;: Вгион1 7 э 21 °

C H BrN>0< (молекулярный вес =

464,43).

Найдено, : С 59,29; Н 7,82;

N 8,97; Br„ 16,88.

Этансульфонат: т.пл. 206-2f4 C (изопропанол}.

Гидрохлорид: т.пл. 148-155 С (изопропанол).

Пример 22. (-)-Днбензиламид(18-12bS) — 1-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12b-октагидроиндоло(2,3-а)хинолиэин-f-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1 с тем различием, что в качестве ацилируемого амина используют 2,17 г (0,011 моль) дибенэиламина. Сырой продукт очищают путем перекристаллизации из изопропанола.

Выход 2,48 г (49 ), т.пл. 140—

142 С.

Рассчитано, : С 80 75; Н 7,77;

N 8,31.

С, Н N30 (молекулярный вес = 505,67)

Найдено, : С 80,66; Н 7,8G;

И 8,17..

fH-ftMP (СОС1,): d = 1.05 (ÇH, триплет, J = Гц, С1-СН -СН }, 3,28 (1Н, С12Ь-Н); 3,95-4,35 (4Н, уширенный сннглет, две N CHg); 6,8-7,45 (14Н, мультиплет, ароматические протоны); 7,92 (1Н, уширенный синглет, индол-NH) м.д.

Иетансульфонат: т.пл. 205-215 С (из смеси изопропанола с диизопропиловым эфиром) tel в 7113 (с

2, О, вода) .

Рассчитано, : С 69,85; Н 7,20;

N 6,98; S 5,33.

17

1470193

С Н Н 0 S (молекулярный вес =

601,78).

Найдено, 7.: С 69,61; Н 7,40;

N 6,83; S 5,43.

Этансульфонат: т.пл. 188-205 С (изопропанол).

Пример 23. (-)-3-Оксипропиламид(15,12bS)- 1-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12b-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1 с тем различием, что,в качестве ацилируемого амина используют 0,83 г (0,011 моль) 3-оксипропиламина. Сырой 15 продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при применении содержащего 107 диэтиламина дихлорметана. Выход 2,58 г (677) кристаллизующегося при стоянии масла. 20

1Н-ЯМР (CDCI„): d = 1,09 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, Сl-СН,2-СН ); 3,36 (1Н, C12b-H); 3,59 (2Н, триплет, 3 =

5 Гц, СН -ОН); 6,08 (1H, уширенный триплет, СО-NH); 6,95-7,49 (4Н, муль- 25 типлет, ароматические протоны); 8,23 (1Н, уширенный синглет, индол-NH), М, Д.

Гидрохлорид. т. пл. 219-229 С (изопропанол), 1

Рассчитано, 7.: С 65,77; Н 8,16;

N10,.01;С1р „8,44

С.,Н,„C1N,Î (молекулярный вес

419,98) .

Найдено, : С 65,92; Н 8,24;

N 9,92; Сl„, 8,61.

Этансульфонат: т.пл. 200-218 С (изопропанол).

Пример 24. (-)-2,4-Диметок- 40 сибензиламид(1S:12ЪS) — 1-этил-1,2,3,4, 6,7, 12,12Ъ-октагидроиндоло-(2,3-а) хинолизин- 1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 1 с тем различием, что используют 45

1,84 г (0,011 моль) 2,4-диметоксибензиламина. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при применении содержащего 107 диэтиламина толуола. Выход

2,81 r (597) пенообразного вещества.

1Н-ЯМР (CDC1.-,): d = 1,08 (3Н, триплет, J = 7 Гц, Cl-СН -СН,); 3,34 (1Н, C12b-H); 3, 59+3, 73 (6Н, синглет, два ОСНОВ); 4,23 (2Н, дублет, Ген,нй

5 Гц); 5, 61 (1Н, уширенный триплет, СО-ХН); 6,39 (2Н, мультиплет, СЗ -Н + !

+ C5 Í); 6,95-7,48 (5H, мультиплет, 1 ароматические протоны + Сб -Н), 7,99 (1Н, уширенный синглет, индол, NH), М ед е

Этансульфонат: т.пл. 215-219 С (из смеси изопропанола с диизопропиловым эфиром),(сГ) = -53,1 (с =

= 2,0, вода).

Рассчитано, : С 63,56; Н 7,40;

N 7,17; S 5,47.

С,Н И О S (молекулярный вес

= 585,74).

Найдено, 7: С 63,32; Н 7,22;

N 7„23; S 5 60.

Пример 25. (-)-Анилид(1$:

:12bS)-1-этил-1, 2,3,4,6,7,12,12Ьоктагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты.

3,26 r (0,01 моль) (-)-(1S:12bS)-1-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ь-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты при перемешивании и в атмосфере азота добавляют к приготовленному с 20 мл безводного тетрагидрофурана раствору 2,04 r (0,02 моль) перегнанного над натрием N-метилморфолина. Раствор охлаждают до -5 С. При интенсивном перемешивании прикапывают непрерывно

1,10 г (0,01 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, причем внутренняя температура не должна превышать 0 С. Смесь перемешивают в тео чение 30 мин при О С, затем при (-5) — О С в течение примерно 10 мин прикапывают приготовленный с 10 мл безводного тетрагидрофурана раствор

1,86 г (0,02 моль) анилина при сохранении внутренней температуры ниже

О С. Смесь перемешивают в течение

30 мин 0 С и затем еще следующие 4 ч, причем позволяют температуре подняться до комнатной. Реакционную смесь выпаривают на ротационном испарителе и остаток смешивают с 50 мл дихлорметана, а также 50 мл воды. Смесь встряхивают. Нерастворившееся в воде и дихлорметане вещество (которое представляет собой гидрохлорид образовавшегося соединения) отфильтровывают, хорошо промывают дихлорметаном и затем водой, суспендируют в смеси

25 мл воды с 25 мл дихлорметана и суспензию при энергичном перемешиванин осторожно подщелачивают с помощью 4,24 г (0,04 моль) карбоната натрия. После того, как все растворилось, органическую фазу отделяют, промывают трижды по 10 мл водой, сушат над суль фатом магния и затем выпаривают. По1 9

147019

35 лучают 2,69 г (67X) соединения, которое можно очищать путем перекристаллизации из толуола. Т.пл. 159-163 С.

1Н-ЯИР (CDClg): d = 1,08 (ÇH, гриплет, J = 7 Гц, CI-СН -СН, );,3,33 (1Н, С12Ь-Н), б, 92 (1Н, уширенный синглет, СО-NH); 7, 0-7,51 (9Н, мультиплет, ароматические протоны); 7,92 (1Н, уширенный синглет, индол-ИН), меде

Иетансульфонат: т.пл. 167-170 С (вода), 3 3 - -86,7 (с = 2,0, этанол).

Рассчитано, Х: С,65,16; Н 7,09;

N 8,44; Б 6,44.

QP,Н О Б (молекулярный вес =

497,64).

Найдено, %: С 64,90; Н 6,89;

Н 8,60; S 6,44 °

Гидрохлорид: т.пл. 200-250 С с постепенным плавлением (этанол).

1Н-ЯИР (CDCIÇФ ДИСО): — 1,07 (ЭН, триплет, J = 7 Гц, Cl-СН z-CH );

4,46 (1Н, C12b-Н); 6,86-7,70 (9H, 25 мультиплет, ароматические ротоны);

9, 6 (1Н, уширенный синглет, СО-NH);

9,78 (1H, уширенный синглет, индол.-NH) м.д.

13С-ЯИР (СПС1 + ДИСО): d 7 97 30 (Cl-СН -СНз); 18,67 (СЗ); 18,67 (С7); 28,79* (C13); 30,03* (С14);

30,71 (Cl-СН -СН ); 31,65 (C2);

39,85 (С12); 54,70 (Сб); 55153 (С4);

67,46 (Сlзь) 3 108,71 (C7a); 112,54 (Сl 1); 117,78 (С8); 119,63 (С9);

122,46 (C10); 125,46 (С12а); 126,56 ,(С7Ь); 137,33 (Cl la); 119,63 + . + 128,34 + 123 21 + 139 05 (фенил-С"атомы); 171,81 (NCO), м.д.

* о — обмениваемы друг с другом.

Этансульфонат: т.пл. 157-161 С

Свода).

Пимоннокислая соль (цитрат): т. пл. 136-140 С (вода) .

D-Гидротартрат; т.пл. 135-140 С о 45 (вода) °

Гидробромид: т.пл. 203-212 С (изопропанол).

Фосфорнокислая соль (фосфат): т.пл. 160-167 С (изопропанол).

Пример 26. (-)-4-Хлорбензиламид(1S: 12bS)-l-этил-1,2,3,4,6,7, 12,12Ь-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-i-ил- ропионовой кислоты.

ОсУществляют аналогично примеру 1 с тем различием, что в качестве ацилируемого амина применяют 1,56 г (0,011 моль) 4-хлорбензиламина.

3 го

Выход 2 56 г (577) кристаллизующегося при стоянии масла.

1Н-ЯИР (CDCI ): d = 1,10 (ÇH, триплет, J = 7 Гц, Cl-СН -СН ); 3,33 (1Н, С12Ь-Н); 4,20 (2Н, дублет, JCH NH= 5 l", NH-СН ), (1H уширенный триплет, СО-NH) 7,0-7,48 (8Н, мультиплет, ароматические протоны); 7,94 (1Н, уширенный синглет, индол-NH), м.д.

Фосфат: т.пл. 155-158 С (изопропанол), jd) = -65,9 (с = 2,0, вода).

Этансульфонат: т.пл. 141-145 С ,(из смеси изопропанола с дииэопропиловым эфиром).

Гидрохлорид: т.пл. 227-240 С (изопропанол).

Пример 27. (-)-4-Иетилбензиламид(1Б:12bS)-1-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12Ь-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин"1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру 25 с тем различием, что в качестве ацилируемого амина используют 1,34 г (0,015 моль) 4-метилбензиламина. Выход 2,61 r (6 17) медленно кристаллизующегося при стоянии масла.

1Н-ЯИР (CDCI ): д = 1,08 (ÇH, триплет, 3 = 7 Гц, CI-CH q-СН ); 2,27 (3H, синглет, фенил-СН,); 3, 33 (1Н, С12Ь-Н}; 4,22 (2Н, дублет, J с„ =

5 Гц, NH-СН ); 5,52 (1H, уширенный триплет, СО-ИН); 6,95-7,47 (8Н, мультиплет, ароматические протоны), 8,0 (1H, уширенный синглет, индол-NH), м,д.

Фосфат: плавится начиная с 85 С постепенно при разложении (изопропанол), (е(7 и = -65,3 (с = 2,0 вода).

Гидрохлорид: т.пл. 220-242 С (изопропанол). о

Иетансульфонат: т.пл. 140-148 С (из смеси изопропанола с диизопропиловым эфиром).

Пример 28. (-)-4-Иетиланилид(1Б:12bS)-l-этил-l,2,3,4,6,7,12, 12Ь-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты, Осуществляют аналогично примеру

25; однако в качестве ацилируемого амина используют 1,18 г (0,011 моль)

4-метиланилина.

Выход 2,54 r (612) соединения, которое можно очищать далее путем перекристаллизации из изопропанола.

1Н ЯИР (CDCI ) = 1,09 (ЗН, триплет, 3 = 7 Гц, Cl-СН -СН ); 1 78

147

0193

21 (2Н, квинтет, J = 7 Гц, Cl-СН -СН );

2,23 (ЗН, синглет, фенил-СН ); 3,35 (1Н, С12Ь-Н); 6,80 (1H, уширенный синглет, СО-NH); 7,0-7,50 (4Н, мультиплет, ароматические протоны); 7,0 (2Н, мультиплет, СЗ -H + C5 -Н);

7,20 (2Н, мультиплет, С2 -Н + Сб -Н);

7,92 (1Н, уширенный синглет, индол-NH) м.д.

Метансульфонат: т.пл. 196-199 С (изопропанол), Г 3 = -92, 3 (с = 1, этанол).

Рассчитано, 7: С 65,72; Н 7,29;

N 8,21; S 6,27.

С, Н P + S (молекулярный вес =

511,66) .

Найдено, 7.: С 65,36; H 6,95;

N 8,15; 6,28.

Гидрохлорид: т.пл. 147-159 С.

Пример 29. (-).-3-Трифтор метиланилид(1Б: 12bS)-, 1-этил-1, 2, 3,4, 6,7,12,12Ь-октагидроиндоло(2,3-а) хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру

25, однако в качестве ацилируемого амина используют 1,77 r (0,011. моль)

3-трифторметиланилина. Выход 3,2 r (687) соединения, которое можно перекристаллизовать из смеси толуола о, с н-гексаном. Т.пл. 154-155,5 С.

583 Р = -135,5 (с = 2,0 этиловый спирт).

Рассчитано, 7: С 69,06; Н 6,44;

N 8,95.

С,Н,„F,N О (молекулярный вес

469,53) .

Найдено, 7.: С 69,04; Н 6,56;

N 8,95.

1Í-ЯМР (CDCI ): d = 1,10 (3H, триплет, J = 7 Гц, Cl-СН -СНЗ); 1,76 (2Н, квинтет, = 7 Гц, Cl-СН -СН );

3,34 (1Н, С12Ь-Н); 6,90 (1Й, уширен-! ный синглет, СО-NH); 7,0-7,60 (8Н, мультиплет, ароматические протоны

+С2 -Н + С4 Н + C5 -Н + Сб -Н); 7,86 (1Н, уширенный синглет, индол-NH), меда о

Гидрохлорид: т.пл. 214-226 С. о

Метансульфонат: т.пл. 220-228 С (изопропанол).

Пример 30. (-)-4-Метоксианилид(1 S: 12ЬБ)-1-этил-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин- 1-ил-пропионовой

Осуществляют аналогично примеру

25 однако в качестве ацилируемого

1 амина используют 1,35 г (0,011 моль)

4-метоксианилина.

22

Выход 2,66 r (627) пенообразного вещества.

1Н-ЯМР (СРС1 ): d = 1,08 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, CI-СН -СН ); 1,75 (2Н, квинтет, J = 7 Гц, Cl-СН -CHg);

3,33 (1Н, С12Ь-Н); 3,70 (3H, синглет, ОСН ); 6,74 (2Н, мультиплет, СЗ -Н +

+ С5 -Н); 6,91 (1Н, уширенный синглет, СО NH); 7,20 (2Н, мультиплет, С2 -Н + Сб -Н); 6,91 (1H, уширенньп синглет, СО-NH), 7,20 (2Н, мультиплет, С2 -H + Сб -Н); 7,0-7,51 (4Н, мультиплет, ароматические протоны), 7,97 (1H, уширенный синглет, индол-NH), м.д.

Метансульфонат: т.пл. 190-197 С (изопропанол), d 3 = -88,9 (с =

1, этаиол).

Рассчитано, 7: С 63,73; Н 7,07;

N 7,96; S 6,08.

С P N О S (молекулярный вес = иг»

527,66).

Найдено, 7: С 53,57; Н 6,98i

N 7,89; S 6,10.

Пример 31. (-)-4-Фениланилид(1S:12ЬБ)-1-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12Ь-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-..

-1-ил-прапионовой кислоты, Осуществлящт аналогично примеру

25 с тем различием, что в качестве ацилируемого амина используют 1,86 r (0,011 моль) 4-аминобифенила. Выход

2,93 г (61%) соединения, которое можно очищать путем перекристаллизации из толуола. Т.пл. 97-105 С, f et) =-152, 3 (с = 2, этанол) .

Рассчитано, 7: С 80 47; Н 7,39;

40 Н 8,80.

С, Н И О (молекулярный вес

= 477,62).

Найдено, %: С 81,06; Н 7,65;

N 8,90., 1Н-ЯМР (CDCI g) = 1,08 (ЗН, 45 триплет, 7 = 7 Гц, Cl-CÍ -СНЗ);

1,76 (2Н, квинтет, J = 7 Гц, Cl-СН -СН3); 3,33 (1Нь С12Ь-H); 6,91 (1H, уширенный синглет, СО-NH), 6,95—

7,55 (1ЗН, мультиплет, ароматические протоны); 7,89 (1Н, уширенный синглет, индол-NH), м.д.

Гицрохлорид: т.пл. 257-271. С.

Метансульфонат: т.пл. 220-244 С (изопропанол).

Пример 32. (-)-4-Ацетиланилид(1Б: 12bS)-1-этил- 1,2,3,4,6,7, 12, 12Ь-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1-ил-пропионовой кислоты..

24

23

1470193

Осуществляют аналогично примеру

25 с тем различием, что в качестве ацилируемого амина используют 1,49 r (0,011 моль) 4-аминоацетофенона. Выход 1,45 r (33X) пенообразного вещества.

10-ЯМР (СПС1 ): d = 1,11 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, Cl-CH>-CH<); 1,79 (2Н, квинтет, J = 7 Гц, С1"СН =СНз);

2,47 (ЭН, синглет, СО-СН ); 3,36 (1Н, С12Ь-Н); 7,03 (1Н, уширенный синглет, СО-НН); 7,0"7,52 (4Н, мультиплет, ароматические протоны);

7,39 (2Н, мультиплет, С2 -Н + Сб -Н); 15

7,82 (2Н, мультиплет, C3 -Н + C5 -Н);

7,88 (1H, уширенный синглет, индал-NH) м.д.

Гидроклорид: т.пл. 164-173 С.

Пример 33. (-) 4-Оксибен- 20 зиламид(1Б:12ЬБ)-1-этил-1,2,3,4,6,7, 12,12Ь-октагидроиндоло(2,3-а)хиноли зин-1.-ил-пропионовой кислоты.

Осуществляют аналогично примеру

25 с тем различием, что в качестве 25 ацилируемого амина используют 1,35 r (0,011 моль) 4-оксибензиламина.

Выход 2,41 г (567) пенообраэного вещества.

1Н-ЯИР (CDCl>): d = l,06 (ЭН, три- 30 плет, J = 7 Гц, Cl-СН -СНЗ); 3,32 (1Н, C12b-Н); 4, 14 (2Н, дублет, Хсн „„" 5 Гц, NH-CH ); 5,45 (1H, уширенньй синглет, ОН); 5,63 (1Н, уширенный