7 @ -амино-3-(4-карбамоил-1-хинуклидинио)-метил-3-цефем-4- карбоксилат, или его гидрохлорид, или его перхлорат в качестве промежуточных продуктов для синтеза производных цефалоспорина, проявляющих антибактериальную активность

Патент 1520065

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение касается производных цефалоспоринов, в частности 7-β-амино-3-(4-карбамоил-1-хинуклидинио)-метил-3-цефем-4-карбоксилата, или его гидрохлорида, или его перхлората в качестве промежуточных продуктов для синтеза антибактериальных производных цефалоспорина. Цель - создание новых промежуточных продуктов для указанного назначения. Синтез ведут из соответствующей β-формамидо-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, которую суспендируют в CH<SB POS="POST">2</SB>CL<SB POS="POST">2</SB> и обрабатывают сначала N-метил-N(триметилсилил)-трифторацетамидом, а затем 4-карбамоилхинуклидином. Соли получают обработкой либо PCL<SB POS="POST">3</SB>, либо HCL, либо HCLO<SB POS="POST">4</SB> в среде растворителя.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИ Х

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А BTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027640/23-04 (62) 4010465/23-04 (22) 16.06.86 (23) 13.01.86 (31) 75333/85; 174326/85 (32) 11.04.85; 09.08.85 (33) .7Р (46) 07.11.89. Бкп. Р 41 (71) Эйсай Ко., Лтд (JP) (72) Хироси Ямаути, Исао Сугияма, Исао Саито, Сейитиро Номото, Такаси

Камня, Есимаса Матида и Сигето Неги (л) (53) 547. 869. 1. 07 (088. 8) (56) Патент США 9 4369313, кл. 544-24, онублик. 1983 °

Выложенная заявка ФРГ Р 3316796, кл. С 07 D 501/18, опублик. 1984. (54) 7ф-АМИНО-3-(4-КАРБАМОИЛ-1-ХИНУКПИДИНИО)МЕТИЛ-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТ, ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИД,. ИЛИ ЕГО

ПЕРХЛОРАТ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ

Изобретение относится к новым цефалоспориновым соединениям, а именно к 7р-амино-3-(4-карбамоил-1-хинуклидинио)метил-3-цефем-4-карбоксилату. или его гидрохлориду,или его перхлорату, которые являются полупродуктами в синтезе новых производных цефалоспорина, проявляющих антибактериальную активность.

Целью изобретения является создание новых цефалоспориновых соединений, являющихся полупродуктами в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, проявляющих повышенную антибактериальную активность против ши„„SU„, 1520065 А 1 (50 4 С 07 Р 501/18 С 07 17 501 46,ПРОДУКТОВ ДЛЯ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение касается производных цефалоспоринов, в частности 7- амико-3- (4-карбамоил-1-хинуклидинио)вЂ” метил-3-цефем-4-карбоксилата, или

его гидрохлорида, или его перхлората в качестве промежуточных продуктов для синтеза антибактериальных производных цефалоспорина. ЦельвЂ” создание новых промежуточных продуктов для указанного назначения. Синтез ведут иэ соответствующей р-формамидо-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, которую суспендируют в СН С12 и обрабатывают сначала

N-метил-N-(триметилсилил)-трифторацетамидом, а затем 4-карбамоилхинуклидином. Соли получают обработкой либо РС1з, либо НС1, либо НС10, в среде растворителя. рокого спектра микроорганизмов при низкой токсичности.

Пример 1. 7р-Формамидо-3-(4 карбамоил-1-хинуклидинио)метил-3" цефем-4-карбоксилат

HCONH СН,вЂ” ж COSH

COOS

7р-Формамидо-3-ацетоксиметил-3-. цефем-4-карбоновую кислоту (1,2 r) суспендируют в хлористом метилене (12 мл), затем в суспензию вводят N метил-N-(триметилсилил)трифторацет"

1520065 амид (815 мкл), и смесь перемешивают в течение 30 мин. После охлаждения смеси льдом к ней добавляют йодтриметилсилан (1,25 мл) и перемешивают в течение 5 мин, после чего температуру смеси снова доводят до комнатной и перемешивают еще в течение 15 мин.

Растворитель отгоняют при пониженном давлении из полученного раствора и

1 остаточный продукт растворяют в аце,тонитриле (12 мл). В раствор вводят

4-карбамоилхинуклидин (616 мг) при охлаждении льдом и раствор перемешивают в течение 1 ч. В реакционный раствор вводят метанол (3 мл) и затем диэтиловый эфир (300 мл), и полученный осадок фильтруют.

Этот осадок очищают в хроматографической колонке с силикагелем (элюент:ацетон вЂ” вода (7:1) и (5:1)), и получают желаемый продукт (140 мг).

Пример 2. 7р-Тритиламино-3(4-карбамоил-1-хинуклидинио)метил-3цефем-4-карбоксилат 25 ( ()-с-хн s

О+ 30

0 сооЕ

7р-Тритиламино-3-ацетоксиметил-3- 1 35 цефем-4-карбоновую кислоту (2,4 r) растворяют в хлористом метилене (25 мл), затем в раствор вводят N-метил-N-(триметилсилил)трифторацетамид (960 мкл), и раствор перемешивают s 40 течение 30 мин, После охлаждения смеси льдом к ней добавляют йодтриметилсилан (720 мкл) и перемешивают в течение 5 мин, после чего температуру смеси снова доводят до комнатной тем- 45 пературы и ее дополнительно перемешивают в течение 15 мин. Растворитель отгоняют от полученного раствора в вакууме и остаточный продукт отгонки растворяют в ацетонитриле (12 мл). В раствор вводят 4-карбамоилхинуклидин (756 мг) при охлаждении льдом и перемешивают в течение 1 ч. В реакционный раствор вводят метанол (3,2 мл), затем диэтиловый эфир (240 мл), и по55 лученный осадок фильтруют.

Этот осадок. очищают в хроматографической колонке, наполненной силикагелем (элюент:ацетон-вода в отношении 7: 1, 5: 1 и 3: 1), и в результате получают желаемый продукт (207 мг) .

Пример 3, 7р-(2-Тиенилацетамндо)-3- (4-карбамоил-1-хинуклидинио) метил-3-цефем-4-карбоксилат си,сожн 1 г (;и, вЂ” Я СОИН2 сррЕ

7р-(2-Тиенилацетамидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (6,0 r) суспендируют ц хлористом метилене (60 мл), и затем в суспензию вводят N-метил-N-(триметилсилил) трифторацетамид (8,08 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин. После охлаждения смеси льдом в нее вводят йодтриметилсилан (4,73 мл) и осуществляют перемешивание в течение

5 мин, после чего смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаточный продукт концентрирования растворяют в ацетонитриле (60 мп). После охлаждения льдом повЂ” лученного раствора в него вводят 4карбамоилхинуклидин (2,3 r) и осуществляют перемешивание в течение 1 ч.

В реакционный раствор вводят метанол (6 мл), затем диэтиловый эфир (600 мп) по каплям. После перемешивания смеси в течение 1 ч полученный осадок отфильтровывают.

Этот осадок очищают в хроматографической колонке с силикагелем (элюент: ацетон-вода в отношении 7:I и 5:1), и в результате получают желаемый продукт (700 мг).

Пример 4. 7р-Амино-3-(4-карбамоил-1-хинуклидинио)метил-3-цефем-4карбоксилат гидрохлорид

Hg_#_

СОЖН2 Н(1

С00Е

Соединение. (130 мг), полученное согласно примеру 1, суспендируют в метаноле (5 мп), в эту суспензию вводят концентрированную соляную кислоту (0,52 мп) при комнатной температуре и осуществляют перемешивание в течение 4 ч. Реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении и кристаллизуется с использованием сме5 l520065 6 си этиловый эфир-метанол. В результа- Характеристики продукта примеров те получают желаемый продукт (115 мг) . 4-6:

Пример 5. 7р Амино-3-(4-кар- HK-спектр (нуджол) 1780 см . бамоил- 1-хинуклидинио)метил вЂ -цефем- Спектр ЯМР (D<0), д : 2,30 (6H, м), 4-карбоксилат гидрохлорид 3,3-4,9 (м), 5,31 (1Н, д, ?=6 Гц), HN S

5,53 (lH, д, ?=6 Гц).

® Пример 7. трет-Бутил 7р-ами(H вЂ” N C0NH HC1 но-3- (4-карбамоил-1-хинуклидинио) меСрре

fP тил-3-цефем-4-карбоксилатбромид гидрохлорид

Соединение (100 мг), полученное согласно примеру 2, суспендируют в

50Х-ной муравьиной кислоте (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре!5 в течение 3,5 ч. В суспензию вводят воду (20 мл), нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, Остаточный продукт концентрирования растворяют в 1 н. соляной кислоте (1 мл) и в раствор вводят пропанол (5 мл) и диэтиловый эфир (10 мл). Осадок отфильтровывают, промывают н-гексаном, затем высушивают, и в результате получают желаемый продукт (45 мг).

Пример 6. 7р-Амино-3-(4-карбамоил-1-хинуклидинио)метил-3-цефем4-карбоксилат гндрохлорид

HyN S

Ю г СН2 СОХН2, НС1

СОРЕ

Соединение (600 мг), полученное в примере 3, суспендируют в хлористом метилене (30 мл), в суспензию вводят

N,N-диметиланилин (1,24 мл); хлортриметилсилан (465 мкл) и смесь переме шивают при 30 С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают. до -25 С, после чего в нее вводят пятихлористый фосфор (1,27 г) и смесь перемешивают в течение 1 ч. В этот раствор вводят охлажденный льдом раствор 1,3-бутандиола (l 3 мл) в хлористом метилене (25 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 мин, Реакционную смесь нагревают до 0 С и перемешивают дополнительно в течение

40 мин. Затем полученный осадок отфильтровывают. Этот осадок растворяют в метаноле (7 мл) и нерастворимое вещество отфильтровывают. Затем в фильтрат вводят хлористый метилен (20 мл) и диэтиловый эфир (20 мп), образуемый осадок отфильтровывают, и получают желаемый продукт (30 мг).

HN S ВГ

СН вЂ” М СОХН, ЦС

Сррр®НЗ З трет-Бутил 7 -амино-3- (4-карбамоил-1-хинуклидинио)метил-3-цефем-4карбоксилат (570 мг) растворяют в

N,N-диметилформамиде (10 мл),в раствор вводят трихлорид фосфора (500 мкл) при -25 С и перемешивают в течение

30 мин. В реакционный раствор вводят диэтиловый эфир (50 мл), отделенное масло извлекают и промывают диэтиловым эфиром, после чего полученное твердое вещество высушивают в вакууме, и получают желаемый продукт (164 мг).

Пример 8. 7р-Амино-3-(4-карбамо ил- 1-хинукл иди нио ) метил- 3-ц ефем-4карбоксилат

Н2Ф

СН 2 вЂ” СОХН2 ррО

К соединению (150 мг), полученно-. му в примере 7, добавляют муравьиную кислоту (1,5 мл) и концентрированную соляную кислоту (0,15 мл) в условиях охлаждения льдом. Смесь перемешивают в течение 4 ч, после чего ее . концентрируют в вакууме. Остаточный продукт концентрирования растворяют в ледяной воде (5 мл) и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Полученный продукт очищают путем хроматографии . с обратимой фазой в колонке с силинагелем (элюент:вода), и в результате получают желаемый продукт (60:мг).

Пример 9. 7Р-Амико-3-(4-карбамоил-1-хинуклидинио) метил-3-цефем4-карбоксилат н, СН2 вЂ” СОМЯ2

С00е

7 1520065 8 бавлением разбавленного водного раствора аммиака, После завершения реакции через 1,5 ч энзим отфильтровывают. Фильтрат доводят до рН 7.,0 добавлением 1 н. НС2 и концентрируют до объема 5 мл. К образовавшемуся проФ дукту добавляют при охлаждении льдом

70 водного раствора хлорной кислоты

10 (0,45 мл), затем добавляют ледяную воду (5 мл). Образовавшуюся кристаллическую массу фильтруют, получая названный продукт (373 мг). Кроме того, к фильтрату добавляют изопропиловый спирт, чтобы получить дополнительную порцию (204 мг) названного продукта.

ИК (КВг): 1776 см, ЯМР-спектр (DMCO-D(): 2,00 (бН, м), 3,2-4,6 (м), 4,85 (1H, д, I=á Гц), 5,05 (1Н, д, I=6 1 U) »09 (1Н, с), 7,22 (1Нэ с).

Формула изобретения

25 жн 8

СООВ

Составитель З.Латыпова

Техред Л.Сердюкова

Редактор Н.Гунько

Корректор И.Муска

Заказ 6720/27 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по иэобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæroðoä, ул. Гагарина,!01

Cyrпендируют 7р-фенилацетамидо-3(4-карбамоил-1-хинуклидинио)метил3-цефем-4-карбоксилат (1 r) в воде (19 мл) и добавляют водный раствор вторично кислого фосфата калия, доводя его pH до 8,0, получив основную жидкость. Отдельно закрепленную на носителе пенициллин G-амидазу подвервЂ” гают набуханию в дистиллированной воде.

К разбухшей амидазе добавляют полученную основную жидкость. Смесь выдерживают при .28 С и доводят рН до

8,0 добавлением водного раствора вторично кислого фосфата калия. После окончания реакции спустя около 1 ч энзим отфильтровывают. Фильтрат конвЂ” центрируют до объема 5 мл. Полученный продукт подвергают разделению хроматографией на колонке на силикагеле, получая названный продукт (200 мг).

Характеристики продукта примеров

8и9 °

ИК-спектр, (нуджол) 1760 см .

Спектр ЯМР D<0, сР: 2,50 (6Н, м), 3, 2-5, О (м), 5, 32 (1Н, д, Х=б Гц), 5,41 (1H д, I=á Гц) .

Пример 10. 7f3-Амино-3-(4- 30 к арб амоил-1-хинуклидинио ) ме тил-3- ц ефем-4-карбоксилат перхлорат.

О (:g вЂ” СОЯН Н(-10 1 35

С00

Основную жидкость получают суспендированием 7 -фенил-ацетамидо-3-(4карбамоил-1-хинуклидинио)метил-3-це40 фем-4-карбоксилата (1 r) в воде (19 мл) с последующим добавлением вторично кислоro фосфата калия для доведения рН до 7,5.

Отдельно зафиксированную на носи45 теле пенициллин G-амидазу подвергают набуханию в дистиллированной воде.

К набухшей амидазе добавляют основную жидкость. Смесь выдерживают при 30 С, доводя рН до 7,5-8,0 до1

7р-Амино-3- (4-к арб амоил-1-хинуклидинио)метил-3-цефем-4-карбоксилат формулы или его гидрохлорид, или его перхлорат в качестве промежуточных продуктов для синтеза производных цефалоспорина, проявляющих антибактериаль" ную активность.

Приоритет по признакам

l 1 . 04, 85 вЂ” 7 -Амино-3- (4-карб амоил-1-хинуклидинио) метил-3-цефем" 4карбоксилат.

09.08.85 вЂ” Гидрохлорид 7р-амико-3(4-карбамоил-1-хинуклидинио)метил-3цефем-4-карбоксилата.

13.01.8б вЂ” перхлорат. 711-амино-3(4-карбамоил-1-хинуклидинио)метил-3цефем-4-карбоксилата.