Способ получения производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его сложного эфира

Способ получения производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его сложного эфира

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных хинолина, в частности соединений общей ф-лы N .H 2 C=CF-CR, =CF-C=C-C[O]-C[C/O/OH]=CH-N - C-CH 2-CH 2, где R 1= =N-CH 2 @ -CH 2 @ -CHK-CH 2 при K= -[CH 2] N-NH R 4

R 2-низший алкил, галоидалкил

R 3=R 4=H или низший алкил, N=0 или 1, их эфиров или солей, обладающих бактерицидной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ведут введением группы NH 2 с помощью обработки производного хинолина, содержащего галоген, аммиаком с последующим, при необходимости, гидролизом [в случае когда карбоксил этерифицирован] с получением целевого продукта либо в виде кислоты, либо в виде необходимой фармацевтически приемлемой соли. Новые вещества в сравнении с аналогами проявляют более высокую активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и имеют низкую токсичность (LД 50*982000 мг/кг). 4 табл.

СОЮЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИИ (19) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ пРН ГННТ ССа (21) 4355430/23-04, (62) 4202458/23-04 (22) 28.03.88 (23) 24,04.87 (31) 97543/86 (32) 25.04.86 (33) JP (46) 30,07,90. Бюл. F.- 28 (7 1) Дайниппон Фармасьютикал Ко, Лтд (л ) (72) Юн-Ити Мацумото, Теруюки Миямото,.

Хироси Егана и Синити Накамура tJP) (53) 547! 83 1 9 7(088 ° 8) (56) Патент СНА Р 3458519, кл. 260287, опублик. 29.0?.69. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ . ПРОИЗВОДНОГО

ХИНОЛИНА ИПИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОГО СЛОЖНОГО ЭФИРА ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ УКАЗАННОГО

ПРОИЗВОДНОГО ИЛИ ЕГО СЛОЖНОГО ЭФИРА (57) Изобретение касается производных хинолина, в частности соединений общей

° ь ф-лы NH — C=CF-CR =. CF — С

2 1

Изобретение относится к способу получения новых производных хинолина, обладающих высокой бактерицидной активностью.

Целью изобретения является способ получения новых производных хинолина, которые проявляют более высокую активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий по сравнению с известными структурными аналогами. (Я)5 С 07 D ?15/56 //А 61 К 31/47

=c-c(c bc(c)clod ycv-к -c-v!, - ц,, rye R, = -И-СН, СН, СНК СН при

tC11z 3 „-NHR <3 r ????” ???????????? ??????????, ?????????????????????? ?? ?? ?????? n =0 1, ???? ???????????? ??????????, ???????????????????? ?????????????????????????? ??????????????????????, ?????? ?????????? ???????? ???????????????????????? ,?? ????????????????. ???????? ???????????????? ?????????? ?????????? ???????????????? ?????????????? ???????????????????? ????????????. ???????????? ?????????? ?????????????????? ???????????? nh ?? ?????????????? ?????????????????? ???????????????????????? ????????????????, ?????????????????????? ??????????????, ???????????????? ??????????????????????, ?????? ??????????????????????????, ???????????????????? ???????????? ?????????? ?????????????????? ????????????????????????????) ???????????????????? ???????????????? ???????????????? ???????? ???????? ??????????????, ?????????????????????? ?????????????????????????????? ???????????????????? ????????. ?????????? ???????????????? ?? ?????????????????? ?????????????????? ?????????????????? ?????????????? ???????????????????? ?????????????????? ?????????????????????????????????? ?? ????????????????-. ?????????????????? ???????????????? ?????????? ???????????? ?????????????????????? (???? 2000 ????>

1. 1 Смесь этилового эфира пентафторбензоилуксусной кислоты (25 r), этилортоформиата (20 r) и уксусного ангидрида (23 г) кипятят 2 ч. Реак-, ционную смесь упаринают при пониженном давлении досуха. Остаток растноряют в диэтиловом эфире и вводят в

158298.6 реакцию с циклопропиламином (5,1 г) с получением этилового эфира 2-пентафторбензоил-3-циклопропиламиноакрио ловой кислоты (28 r), т. пл. 89 С.

1.2. Полученное выше соединение (28 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране и вводят в реакцию при комнат, ной температуре с 60Х-ным гидридом натрия (3,85 г) с получением этипово- 10

ro эфира 1-циклопропил-5,6,7,8-тетра9 фтор-1, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар1 -боновой кислоты (18,4 г), т,пл. 170.1 71 С.

1.3. Полученное выше соединение

: (10 r) гидролизуют его кипячением в

1 течение 30 мин в смеси ледяной уксусной кислоты (60 мл), воды (500 мл) и концентрированной серной кислоты (7 мл) с получением 1-циклопропил-5, 6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-ок.сихинолин-3-карбоновой кислоты (8,7 г, г.пл. 181-182 С.

Пример 2 (ссыпочный).

7-(3-Амино-3-метил-I-пирролидинил) 25 — 1-цикл опр о пил-5, 6, 8- триф тор -1, 4-дигидро-4-оксихинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 1-циклопропил -5,6,7,8-тетрафтор-1. 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карФ

30 боновой кислоты (0,8 г), 3-амино-3, -метилпирролидина (0,8 г) и ацетонитI рила (35 мл) перемешивают 30 мин при

50 С. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой, ра-" створяюг в 107.-ном водном аммиаке, о бр аб атыв ают ак тивир ов анным углем и концентрируют при пониженном давл.ении. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 7-(3-амино-3-метил-1-пирроли"

40 динил) -1-циклопропил-5, 6, З-,трифтор-1, 4-дигидро-4-оксохин олин-3-к ар боновой кислоты (0,81 r), т,пл, 280—

282 С.

Пример 3 (ссылочный).

Используя методику примера 2, получают следующие соединения: а) 7-(3-амино-3-э тип-1-пирролидинил) -1-циклопропил-5, 6, 8-трифтор-1, 4"дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; б) 7-(транс-3-метоксикарбонкламино-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопро- 55 пил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3"карбоновая кислота; с) 7-(транс-3-амино- 4-метил-1-пир ролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, т.пл. 255-256 С;

d) 7-(цис-3-трифторацетиламино — 4-фторме тил-1-пирролидинил) -1-циклопр опил-5, 6, 8-трифтор-1, 4-дигидро-4-ок сохинолин-3-карбо нов ая кисло та; е) 7- (транс-3-амино-4-фторме тил-3-метил-1-пирролидинил) -1-циклопропил-5, 6, 8 — трифтор-1, 4-ди гидр о — 4-ок сохинолин-3-карбоновая кислота, т. пл.

) 300 Ct

f) 7-(цис-3-аминометил-4-метил вЂ

-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;

g) 7-(транс-3-аминометил-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;

h) 7-.(транс-3-аминометил — 4-этил- 1—

-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро — 4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;

i) 7-(цис-3-ацетиламинометил-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5, 6, 8-тр иф тор-1, 4-ди гидр о-4-ок сохинолин-3-карбоновая кислота;

j) 7-(цис-3-трифторацетилэтиламинометил-4-этил-1 — пирролидинил) -1-циклопропил-5,6,8-дифтор-1,4 — дигидро-1-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

П р и м с р 4. 5 — Лмино-7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота и ее соли, !

4,1, Смесь 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8— трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,14 r) и

28Х-ного водного раствора аммиака (100 мл) нагревают при 100 С в течение

48 ч в запаянной трубке. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и к остатку добавляют воду.. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. Затем кристаллы суспендируют в воде (30 мл) и растворяют добавлением 107. †но водного раствора уксусной кислоты. Полученный раствор обрабатывают активированным углем и добавлением 10Х.-ного водного аммиака (рН раствора доводят до 7-8). Осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают водой, затем этанолом и сушат. Получают 5-амино-7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)—

-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4 †дигидро1582986 6

-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (480 ) е следовательно промывают водой и этанонием). р оже- лом и после высушивания получаю мг, т.пл. ?71-273 С (с азл ают

5-амино-1-циклопропил-7-(анс-—

4.2. Полученное соединение (200 мг) растворяют в 207.-ной соляной кислоте но-4-э тил-1-пирроли инил) -F д ) — >, 8-дифтор(5 мл) и полученный раствор концент-1,4-диги о-4-ок ь ЛР сохинолин-3-карборируют досуха при пониженном давлении, новую кислоту (490 мг)

196 С. о

), т. пл. 195

К остатку добавляют этанол и полученные кристаллы отфильтровывают, Пере- р, Приме 7. 5А кристаллизацией из смеси вода — эта-амино-4-фто метил-1нол получают хлоргидрат 5-амино-7-(3-циклопропил-6,8-дифто -1 4- иги

-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота

-амино-3 — метил-1-пирролидинил) -1-цик-,1. По методике примера 4 7-(цислопропил-б,8-дифтор-1,4-дигидро-4-ок — -3-трифторацетамидо-4-фторметил-1— .сохинолин-3-карбоновой кислоты (145 )

-пирролидинил) -1-циклопропил-5, 6,81 5 мг), т.пл ° 293-297 С (с разложеием) .

-трифтор-1, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (1,49 r) исполь4.3. Обычным путем получены соль зуют в реакции с аммиаком в ацетонитс уксусной кислотой (т.пл, 272-274 С

° пл риле при 60 С в течение 48 ч в запас разложением) и соль с метансульфо- 20 янной трубке с получением 5-амино-7новой кислотой (т.пл. > 300 С).

° — (ци с-3- тр иф тор аце тил а ми но-4-ф тормеIT р и м е р 5, 5-Амино-7-(3-ами- тил — 1-пирролидинил) — 1-циклопропилно-3-этил-1-пирролидинил) -1-циклопро- -б 8- ф пил-б 8-ди то — 1 4- иги, 8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолинпил-, -дифтор — 1,4-дигидро-4-оксохи- -3-карбоновой кислоты (520 мг) . нолин-3-карбоновая кислота. 25 7.2. Смесь полученной выше карбоПо методике примера 4, используя новой кислоты (500 мг) и 10Х-ной вод7-(3-амино — 3-этил-1-пирролидинил) -1— ной гидроокиси натрия (5 мл) кипятят

-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигид- на кипяшей водяной бане. Полученную ро-4-оксохинолин-3-карбоновую кисло- смесь подкисляют 107-ной водной укту (1,19 г) для взаимодействия амми- суснои кислотой, после чего добавлеака в этаноле при 100 С в течение

48 нием концентрированного водного амми.—

8 ч, получают названное соединение

0 мг), т.пл. 205-206 С. ака делают слабо ц елочной. Смесь концентрируют при пониженном давлении и

Пример 6. 5-Амино-7-(трансвыпавшие кристаллы отфильтровывают

-3-амино-ч-этил-1-пирролидинил)-1-циУ промывают водой и сушат. Перекристалклопропил-б, Я-дифтор-1,4-дигидро-4- лизацией из диметилформамида получают

-ок сохинолин-3-карбонов ая кислота.

° 5-амин о — 1-циклопр о пил-7- (ци с-3-амино6. 1 . 7 — (транс-3-Уе ток сикарб онилами- -4-фторме ти — 1торметил- -пирролидинил)-6,8-дино-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопро- фт — 4фтор-,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карпил-,, -трифтор-1,4-дигидро-4-оксо- боновую кислоту (310 мг), т.пл ° 248хинолин-3-карбоновую кислоту (1,36 r) 4О 249О С, по методике примера 4 подвергают взаимодеиствию с аммиаком в диметилформП амиде при 130 С в течение 12 ч в за- меРа полУчены следУющие соединениЯ: паянной трубке с получением 5-аминоа) 5-амино-7-(транс-3-амино-4 -фтор1-циклопропил-7-(транс-3-метоксикар- 45 метил 3-метил-1-пирролидинил)-1 öèêбониламино 4 э л 1- и и ) лопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-ок-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- сохинолин-3-каРбоноваЯ кислота, т.пл.

-3-карбоновой кислоты (620 мг), т.пл, 299-30

231-232 С.

b) 5-амино-7-(цис-3 -аминометил-41 -ме тил-1-пирролидинил) -1-циклопропил6.2. Смесь полученной выше карбо- -6 8-дифтор-1 4-дигидр -4Ф гидро- -оксохинолинновой кислоты (600 мг), 207-ного вод- -3 карбоновая кислота, т.пл, 221- ного раствора гидроксида калия (2 мл) . 223 C (хлоргидрат, т,пл. 268-271 С и метанола (4 мл) кипятят 10 ч, после (с разложением) .

У чего концентрируют при пониженном 5 c) 5-амнно-7-(транс-3-аминометил.давлении, Остаток разбавляют водой и -4-метил-1-пирро и р олидинил) -1-циклопро добавлением уксусной кислоты доводят пил-6 8-дифтор-1 4Э -дигидро-ч-оксохирН до 8. После охлаждения выпавшие в нолин-3-карбоновая ки вая кислота, т.пл. осадок кристаллы отфильтровывают, по- 223-225 С;

1582986

d) 5-амино-7-(транс-3-аминометил-4-э тил-1-пирролидинил) — 1-циклопр опил-6,8 — дифтор- l, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, т.пл.

121-122 С,,в виде хлоргидрата т, пл ° 183-184 С; е) 5-амино-7- (цис-3 — ацетиламинометил-4 — э тил -1-пирр олидинил) — 1-циклопропил 6,8-дифтор 1 4 gHrHppo 4 оксо хинолин-3-карбоновую кислоту гидролизуют по методике примера 7.2, получают 5-амино-7-(цис-3-аминометил-4-этил-1-пирролидинил) -1-циклопропил-6, 8-дифтор-1, 4-дигидр о-4-окс охинолин--i 5

-3-карбоновой кислоты, т.пл. 220

222 С (с разложением);

f) 5-амино-7- (цис-3-трифторацетилэ тял ами н оме тил-4-э тил-1-пир р олидин ил) — 2п

-1-циклопр о пил-6, 8-диф тор-1, 4-диг идро-4-оксохинолин-3-кар боновую кислоту, т.пл. 145 — 146 С;

По методике примера 7.2 получают

5-амино-7- (ци с-3-э тил амином е тил-4- 25

-э тил-1-пирролидинил) — 1-циклопропил-6, 8-дифтор- l, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 171172О С, В табл. 1 представлены соединения формулы I полученные по примерам 4-8, Хемотерапевтическое действие соединений, полученных по предлагаемому способу, иллюстрируется примерами 9-11

Использованы следующие соединения:

Соединение i — 5-амино-7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопро- 40 пил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Соединение 2 — 5-амино-7-(3-амино-3-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохи- 45 нолин-3-карбоновая кислота.

Соединение 3 — 5-амино-7-(транс-3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-l,4-дигидро-4-ок- 50 сохинолин-3-карбоновая кислота.

Соединение 4 — гидрохлорид 5-амино-7-(цис-3-аминометил-4-метил-1-пирролидинил)-l-циклопропил-6,8-дифтор-1 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоноФ 55 вой кислоты.

Соединение А - 5-амино-l-этил.-6,8-дифтор-7-(1-пиперазинил) — 1,4-днгидро-4-оксохинолин-3-карбоновая ки;слота

СООН

QN

HN 3 Г

Соединение  — хлоргидрат 1-циклопропил-6-фтор-7-(1-пиперазинил) — 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты

СООК

НС НХ

Пример . 9. Бактерицидное действие in vitro иллюстрируется табл. 2, Указанные в табл. 2 значения соответствуют минимальной ингибируюшей концентрации (МИК) (в пересчете на свободное основание). Минимальная ингибирующая концентрация определена методом двукратного разбавления arapa (с использованием агара Мюллера †Хинтона). Одну петельку выращиваемой в течение суток культуры испытуемого организма в бульоне Мюллера-Хинтона наносят на содержащие лекарство слои в

10 мл агара в чашечках Петри ° Бактериб альная инокула содержит примерно 10 колониообразующих единиц. Рост бактерий наблюдают через 20 ч инкубирования при 37 С. МИК определяют как сао мую низкую концентрацию лекарства, предотвращающую видимый рост бактерий.

Как видно из данных табл. 2, соединения 1 — 4 показывают очень высокую бактерицидную активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий, лучшее .п ч1 ro действие против грамположительных и грамотрицательных бактерий по сравнению с соединением А.

Пример 10, Действие in vitro против общих инфекций на мышах (табл, 3).

Каждое соединение растворяют в деионизированной воде. Каждый раствор вводят перорально мышам, зараженным испытуемым организмом, в приведенных ниже условиях и на основе анализа проб подсчитывают значение средней эффективной дозы (ЭД ю ) .

1582986

10

А — NH0

F С00У

R,<

К2 к KAHN-(CH2) Х 0

COOED

Приведенные в табл. 3 цифры соответствуют значения 3JJ (мг/кг) в пересчете на свободное основание.

Экспериментальные условия.

Мыши — мужские особи (ddy-S) весом

5 около 20 г.

Заражение.

Staphylococcus aureus 50774. Вну тривенное заражение 5 х 10 клеток на мышь, суспендированных в соленом растворе.

Streptoc6ccus pyogenes A65. Заражение внутрибрюшинно 3 х 10 клеток на мь»шь, суспендированных н сердеч- 15 но-мозговом бульоне для вливаний.

Pseudomonas aeruginosa 12. Заражение внутрибрюшинно 5 х 109 клеток на мышь, суспендиронанных в триптосоевом бульоне с 4% муцина.

Медикация дважды: сразу же после заражения и спустя 6 ч.

Наблюдения в течение 14. дней для

Staphylococcus aureus 50774 и в тече25 ние 7 дней для других организмов °

Как видно из табл. 3, соединение 1 оказынает более сильное терапевтическое действие на общие инфекции, вызываемые грамположительными и грамотри- 30 цательными бактериями по сравнению с соединениями А и В.

11 (острая токсич35

Пример ность), Мужским особям мышей (дну) вводят перорально растворы, содержащие каждый в различной концентрации соединение, полученное по предлагаемому способу, н дозировке 0,1 мл на 10 г ве.40 са тела. Спустя 7 дней подсчитывают число мертвых мышей и в соответствии с методом Еейренса — Кэрбера подсчитывают значение средней летальной дозы 45 (ЛД, мг/кг) (см. табл. 4).

Как видно из приведенных результатов, соединения 1, 2, 3 (полученные по предлагаемому способу) показывают низкую токсичность при пероральном введении.

Как показали исследования, предлагаемые соединения оказывают сильное

>5 терапевтическое действие на экспери- ментальные инфекции, вызываемые грам1 положительными и грамотрицательными бактериями, обладают низкой токсичностью,а также хорошей адсорбируемостью z» метаболической устойчивостью, низкой цитотоксичностью и при парентеральном нведении вызывают низкое местное раздражение.

Таким образом, соединения, полученные по предлагаемому способу, применимы в качестве бактерицидных средств для перорального введения или введения в виде инъекций.

Ф о р м у л а и з о б 6 е т е н и я

Способ получения производного хинолина общей формулы где А — водород;

R — группа формулы

R3 где R — низший алкил или галоидалкил;

Р, — водород или низший алкил

R BopОрод или низшии алкил; п = 0 или 1, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемых солей указанного произнодного или его сложного эфира, о т— л и ч а ю шийся тем, что.соеденение формулы где Х вЂ” галоген;

У Водород или низший алкил

R, — имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с аммиаком с последующим, в случае необходимости

У гидролизом сложного эфира до карбоновой кислоты с выделением целевого продука в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

158298б

Таблица 1

А — ЖНО ООУ F CO0Y

A-NHR

R, X О еия, ч

100

Et0H

100

CgHg ""

МCH OC(3NH

re@, Я

130

CCHH CCNN

48

CF3 Q_#_H

FCIJ.

Q3. .ИН2

Сйз

8а

Н 0

100

8b - Н

100

NHр СН, CBg"-, Я—

3lH СВ

8с

Н 0

100

C)Hg „„

NNH2(,"Н

Н О

100

48 C gHg N—

СН СО НСН, 8е " Н

100

Н О

1 82986!

Продолжение табл !

С,н, Р2 сг со

100

Н О

Последующий гидролиз с КОН °

1 Последующий гидролиз с NaOH, Таблнца 2

1!ИК соеднненнй, мг/мл

Штамм

1 2 3 4 А

Грамполоннтельные

S. aureus 209р JC-I

S. aureus NO. 50774

S; ангеив 110. 80

S. Pyogenes 4-65

S.pyogenes С00К

Грамотрнцательные

Ее coli P-51213 Р. aeruginîâà 12

М bovis P-7101

М, lacunata P-7102

Flavobacterium SP-7201

8. abortus kusayanagi (0,0031

0,0031

0,0031

0.0125

0,0063

0,025

0,025

0>0063

0,1

0,1

0,025

0,025

0 0063

0,2

0,1

0,025

0,0125

0,0125

0.1

0,1

О, 2

0,2

0,2

12,5

6,25

0,1

О ° 1

0,39

0,2 0,2

О ° 05

0,1

1,56

6,25

0,39

1,56

0,05

0,2

0i2

0i78

0,1

0 39

0,05

0,2

0,2

0,78

0 05

0,39

О, 07.5

0,1

0,1

0,39

0,05

0,2

0,0125

О,!

0,2

0,2

0,025

0,39

0,39

0,78

3,13

6,25

0,78

3,13

Таблица 3

ЭД соединений, мг/кг

Штамм

А В

S, aureus 50774

pyogenes А 65

P, aeruginosa 12

1 1, 7

2 3, 9

2, 78

)25

9,14

1,68

IТаблица 4

Ооедиеение Вд, иг/кг ой p 2000

>2000

)2000

2

Составитель А, Свиридова

Редактор Л. Веселовская Техред Л.Олийнык . Корректор Н ° Король

Заказ 2099 Тираж 325 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,!01