Способ получения производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфиров

Способ получения производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфиров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производного хинолина ф-лы CHF=CR 1 - CF = CZ-C = C-N-CH=C(COOH)-C(O), где Z-аминогруппа или атом галогена

R 1 - группа ф-лы I = (R 4)(H)N-(CH 2) N - CH - CH 2 - CH 2 - N - CH 2

ф-ла II (W)(R 4)N-(CH 2) N - CH-CH 2-CH 2-N-CH R 2 - низший алкил или галоидоалкил

R 3 - H или низший алкил

R 4 - H или низший алкил, N = 0 или 1, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного, или его эфиров, обладающих бактерицидной активностью. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф-лы CHF= CR 1 - CF - CZ 1 - C = C - N - CH = C(COOY) - C(O) где Y - H или низший алкил

Z 1 - аминогруппа, атом галоида или защищенная аминогруппа

R 1 - группа ф-лы II, где W только H или аминозащищающая группа R 2, R 3, R 4 и N указаны выше, при условии, что, по крайней мере или Z 1 является защищенной аминогруппой, или W - аминозащищающей группой, подвергают сольволизу или гидрогенолизу и при желании гидролизуют сложный эфир карбоновой кислоты и выделяют требуемый продукт в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой соли. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„.SU„„>SSSZS>

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY

t ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHRM

ПРИ П1НТ СССР

1 (21) 4355417/23-04 (62) 4202458/23-04 (22) 30.03.88 (23) 24.04.87 (31) 97543/86 (32) 25.04.86 (33) ЛР (46) 23.08.90. Бюл. М 31 (71) Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд (JP) (72) Юн-Ити Мацумото, Теруюки Миямото, Хироси Егава и Синити Накамура (ЛР) (53) 547.831 ° 9 ° 07 (088.8) (56) ЕР N - 78362, кл. С 07 D 215/56, опублик. 19.07.82 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО

ХИНОЛИНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОГО СЛОУ(НОГО ЭФИРА, ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ УКАЗАННОГО ПРОИЗВОДНОГО ИЛИ ЕГО ЭФИРОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим, соединениям, в частности к получению производного хинолина ф-лы Снг-сй;Сгвсл-с=с-)-снес(соон)-С(о) . где Z с t з аминогруппа или атом галогена, К,—

Изобретение относится к способу получения новых производных хинолина, обладающих бактерицидной активностью.

Целью изобретения является способ получения новых производных хинолина, которые проявляют более высокую активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий по сравне(51) С 07 D 215/56//А 61 К 31/47

2 групп,. ф лы 1 (((,)(н)й (сн,)„-сн си, сн, н й) ф Л (w)(B )N-(CÍ ) -CH-С)(гCH>-К-СН ф- а т где R — низший алкил или галоидоалкил р R Н или ни зшии алкил R 4 Н или низший алкил, п = 0 или 1, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного, или его эфиров, обладающих бактерицидной активностью. Цель — выявление более активных соединений. Получение ведут реакпией соединении ф-лы

ctIt =cR,-сг-c1,— t=t-N-ctI=cItt0tt-пог .1 где Y — Н или низший алкил; Z — аминогруппа, атом галоида или защищенная аминогруппа; R — группа ф-лы .II где W только Н или аминоэащищающая

rpyrrna; R <, R R и и указаны Вьппе при условии что по крайней мере или

2, нвлнетсн защищенной аминогруппой, С или W — - аминозащищающей группой, подвергают сольволизу или гидрогенолизу и при желании гидролизуют сложный Э и . эфир карбоновой кислоты и выделяют (д требуемый продукт в свободном виде (й")О или в виде его фармацевтически прием- рр лемой соли. 4 табл.

Ю з. нию с известными структурными аналогами, обладающими тем же видом биологической активности.

Ссылочный пример 1.

1-Циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

1588281 а) . Смесь этилового эфира пентафторбензоилуксусной кислоты (25 r), этилортоформиата (20 г) и уксусного ангидрида (23 г) кипятят 2 ч. Реак5 ционную смесь упаривают при пониженном давлении досуха. Остаток растворяют .в диэтиловом эфире и вводят в реакцию с циклопропиламином (5„1 r) с получением этилового эфира 2-пентефторбензоил-3-циклопропиламиноакриловой кислоты (28 г), т.пл. 89 С.

Ъ). Полученное выше соединение (28 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране и вводят в реакцию при комнат- 1

5 ной температуре с 607.-ным гидридом натрия (3,85 r) с получением этилового эфира 1-циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (18,4 r), т.плÄ 1701710С. с). Полученное выше соединение гидролизуют кипячением в течение . 30 мин в смеси ледяной уксусной кис лоты (60 мл), воды (500 мл) и концен- 25 трированной серной кислоты (7 мл) с .получением 1-циклопропил-5,6,7„8-тет-. рафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты (8,7 г), т.пл . 181 — 182 С.

Ссb>ëочныйпример2.

: Этил-5-бензиламино-1-циклопропил 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохино,лин-3-карбоксилат.

Смесь этилового эфира 1-циклопро пил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-435 оксохинолин-3-карбоновой кислоты (28,2 г), полученного в ссылочном примере 1Ь,, бензиламина (9,8 мл), безводного карбоната калия (23,6 r) и ацетонитрила (140 мл) нагревают 1 ч при 100-110 С с получением этилового эфира 5-бензиламино-1-циклопропил6,8,7-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (21,4 г), т.пл . 134 †1 С (из этанола).

Пример 1. 5-Амино-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Полученное в ссылочном примере 2 соединение (20 г) растворяют в уксус- ной кислоте (100 мл) и этаноле (150 мл) и подвергают гидрогенолизу в присутствии 5Х палладия на угле (0,5 r) с получением этилового эфира

5-амина- 1-циклопропил- 6,7,8-трифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (14,1 r), т,пл. 236 †2 С (из смеси хлороформ-этанол).

Смесь полученного выше соединения (12,6 r) уксусной кислоты (80 мл), воды (50 мл) и концентрированной серной кислоты (9 мл) нагревают 40 мин о при 100-110 С с получением 5-амино-1циклопропил-6,7,8 — трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (11,1 r), т.пл. 294-295 С (из смеси хлороформ-этанол).

Ссылочный пример 3.

1-Циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(4-формил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- арбоновая кислота.

Смесь 1-циклопропил- 5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты (2 г), 4-формилпиперазина (0,75 г) и пиридина (30 мл) перемешивают 1 ч при 50 С. Реакционо ную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат и хлороформ испаряют. К остатку добавляют этанол и выпавшие кристаллы отфильтровывают.

Перекристаллизацией из смеси хлороформ-этанол получают 1-циклопропил5,6,8-трифтор-7-(4-формил- 1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (1,58 г), т.пл, 290297 С.

Ссылочный пример 4.

Используя методику ссылочного примера 3, получены: а) 1-циклопропил-5,6,8 — трифтор-7(3-трифторацетиламино-3-метил-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновая кислота;

Ь) i öèêëîïðîïèë-5,6,8-трифтор-7— (цис-3-трифторацетиламино-4-метил-1— пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; с) 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7(транс-3-трифторацетиламино-4-фторметил-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновая кислота;

d) 1-циклопропил — 5,6,8-трифтор-7(транс-3-трифторацетиламино-4-фторметил-3-метил-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, Пример 2. 7-(цис-3-Амино-4фторметил-1-пирролидинил) — 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо" хинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 1-циклопропил-5,6,8-трифтор7-(цис-3-трифторацетиламино-4-фторметил-1-пирролидинил)-1,4-дигидво-4-окциклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновая кислота;

b) 5-амино-7-(3-трифторацетилами" но-3-метил-1-пирролидинил)- 1-циклопропил-6,8-дифтор -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; с) 5-амино-7-(3-трифторацетиламино-3-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;

d) 5-амина-7-(цис-3-трифторацетиламинометил-4-метил-1-пирролидинил)-1циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро4-оксохинолин — 3-карбоновая кислота; е) 5-амико-7-(транс-3-трифторацетиламинометил-4-метил-1-пирролидинил)1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро4-оксохинолин — 3-карбоновая кислота;

f) 5-амико-7-(транс-3-трифтораце тиламинометил-4-этил-1-пирролидинил)1-циклопропил — 6,8-дифтор-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;

g) 5-амино-7-(цис-3-трифторацетиламинометил-4-этил-1-пирролидинил)-1циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновая кислота;

h) 5-амино-7-(цис"3-трифторацетилэтиламинометил — 4 — этил — 1-пирролидинил).

1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;

i) 5-амино-7-(транс-3-(т-бутоксикарбониламино)-4-метил-1-пирролидинил 1-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;

j) 5-амино-7-(транс-3-тритиламино4-фторметил-3-метил-1-пирродинил)-1циклопропил — 6,8-дифтор-1,4 †дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Пример 4. 5-Амино-7-(транс3-амино-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь полученной выше в ссылочном примере 5 карбоновой кислоты (750 мг), 20Х-ного водного раствора гидроксида натрия (2 мл) и метанола (4 мл) кипятят 10 ч,, после чего концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и добавлением уксусной кислоты доводят рН до 8. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, последовательно промывают водой и этанолом и после высушивания получают 5-амино-1-циклопропил7-(транс-3-амино-4-этил-1-пирролидинил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохи5 1588281 сохинолин-3-карбоновую кислоту, т. пл.

283-284 С.

1 г 107-ного водного раствора гидроксида натрия (5 мл) перемешивают

1 ч при 80-90 С. Добавлением ледяной уксусной кислоты устанавливают рН в реакционной смеси 8-9 ч выпавшие кристаллы отфильтровывают, Получают

7-(-цис-3-амино-4-фторметил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно- вую кислоту (0,52 г), т.пл. 252-2535 (из диметилформамида).

Пример 3. Используя методику примера 2, из соответствующих Nтрифторацетил производных получают следующие ;.. единения: а) 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4- 20 дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую ж сло, TT.ïë. 280-282 С;

Ь) 7-(цис-3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- 25 боновую кислоту, т,пл. 264-265 С; с) 7-(транс-3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 255-256 С; 30

d) 7-(транс-3-амино-4-фторметил3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, т.пл.

300 С, Ссылочный пример 5.

5-Амино-7-(транс-3-метоксикарбониламино-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота 40

Смесь 5-амино-1-циклопропил-6,7,8трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты (1,36 г), транс-3метоксикарбониламино-4-этилпирролиди-на (0,94 г), диизопропилэтипамина

45 (0,88 г) и ацетонитрила (20 мл) кипятят 15 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и сушат с получением 5-амино-1-циклопропил-7-(транс3-метоксикарбониламино-4-этил-1-пир- 50 ролидинил)-6,8-дифтор-1;4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,15 г), т.пл, 231-232 С (из смеси хлороформэтанол).

Ссылo÷íûé пример 6.

По методике ссылочного примера 5 получены следующие соединения: а) 5-амино-7-(цис-3-трифторацетиламино-4-фторметил-1-пирролидинил)-1. 158828

Пример 6. По методике примера 5, используя соответствующие Ытрифторацетил производные, получены следующие соединения: а) 5-амина-7-(3-амино-3-метил-1пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновая кислота т.пл, 271-273 С

Ь °

35 (с разложением); хлоргидрат 5-амина-.7-(3-амино-3метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновой кислоты, т.пл ° 293-297 С (с разложением); соль с уксусной кислотой, т,пл.

272-274 С (с разложением), соль с метансульфоновой кислотой (т.пл, 7 зоо с)2, 45

Ь ) 5-амино-7- (3-амино-3-этил-1пирролидинил)-1-циклопропил-б,8-дифтор-1 4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар9 о боновая кислота, т.пл. 205-206 С; с) 5 -амино-7-(цис-3-аминометил-450 метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновая кислота, т.пл. 221223 СУ9 хлоргидрат 5-амино-7- (цис-3-аминометил-4-метил-1-пирролидинил)-1-цик-.:,. 55 лопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 268-27 1 С (с разложением); нолин-3-.карбоновую кислоту (610 мг), т,пл. 195;196 С.

Пример 5. 5-Амино-7-(цис-3амино-4-фторметил-1-пирролидинил)- 1—

5 циклопропил-6,8-дифтор- 1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 5-амино-7-(цис-3-трифторацетиламино-4-фторметил-1-пирролидинил)1-циклопропил-б,8-дифтор-1,4-дигидро- 10

4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1 г) и IOX-ной водной гидроокиси натрия (5 мл) кипятят на кипящей водяной бане. Полученную смесь подкис"

JIHIoT 1 OX HoH воднои уксус нои KHcIIo» 9 той, после чего добавлением концентрированного водного аммиака делают слабо щелочной. Смесь концентрируют при пониженном давлении и выпавшие

1 кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 5-амино-1циклопропил-7-(цис-3-амино-4-фторметил-1 пирролидинил)-b,8-дифтор-1,йдигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую о кислоту (615 мг), т. пл. 248-249 С (из циметилформамида).

d) 5- амино-7-(транс-3-аминометил4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, т.пл.

223-225 С; е) 5-амино-7-(транс-3-аминометил4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновая кислота в виде хлоргидрата, т.пл. 183-184 С;

5-амино-7-(транс-3-аминометил-4этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновая кислота, т.пл. 121-122 С;

f) хлоргидрат 5-амино-7-(цис-3аминометил-4-этил-1-пирролидинил)-1циклопропил-б,8-дифтор-1, 4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты о

9 т.пл, 252-256 С (с разложением);

5-амино-7-(цис-3-аминометил-4этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота т.пл. 220-222 С (с разложением);

g) 5-амико-7 †(цис — 3-этиламинометил-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, т,пл, 171-172 С:

Пример 7. 5-Амино-7-(транс3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3, — êàðáoêoâàÿ кислота.

Смесь 5-амино-7-(транс-3-трет-бутоксикарбониламино)-4-метил-1-пирролидинил )-1-циклопропил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту растворяют в трифторуксусной кислоте и смесь перемешивают в 1 ч при комнатной температуре, После выпаривания при пониженном давлении добавляют воду до образования осадка и в смесь добавляют .20Х-ный водный гидроксид натрия. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают с получением 5-амино-7-(транс-3-амино-4метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор-1,4-дигидро-1-оксохинолин3-карбоновой кислоты, т.пл. 234-236 С.

Пример 8. 5-Амино-7-(транс3-амино-3-метил-4-фторметил-1-пирролидинил)-1-циклопирронил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь этилового 5-амино-7-(транс3-тритиламино-4-фторметил-3-метил-1пирролидинил)-1-циклопропил-6;8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-31588281

45 карбоновой кислоты перемешивают при

30"С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении, Осадок смешивают с водой и доводят до рН 7-8 10Х-ным водным аммиаком. Осадок после фильтрации дает названную

3-карбоновую кислоту, т.пл . 299-301 С. о

Ссылочный пример 7, 5-Бензиламино-7- (транс-3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновая кислота.

Смесь 7-(транс-3-амино-4-метил-1пирролидинил) — 1-циклопропил-5,6,8трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты (1 г), бензиламина (420 мг) и пиридина (5 мл) нагревают 3 ч при 100-110 С, Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении и после добавления к остатку .воды смесь подкисляют прибавлением 10Х-ной водной уксусной кислоты и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, испаряют и после перекристаллизации полученных кристаллов из смеси зтанол — эфир получают 5-бензиламино-7-(транс-3-амино-4-метил-1-пир-ролидинил)- 1-циклопропил-б,8-дифтор- 30

1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (730 мг).

Пример 9. 5-Амино-7-(транс3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1циклопропил-б,8-дифтор-1,4-дигидро-4- З5 оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 5-бензиламино-7-(транс-3амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновой, кислоты 40 (700 мг), 5Х Pd/ñ (0,2 г), уксусной кислоты (10 мл) и этанола (15 мл) перемешивают при 50 С в течение 20 мин в токе водорода.

Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. После добавления воды до выпадения осадка, смесь доводят до рН 8 водным аммиаком, Полученные кристаллы фильтруют и получают 5-амино-7-(транс-3-амино-4метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновую кислоту (510 г), т.пл.

234-236 С.

Ссылочный пример-8.

Этиловый эфир 7- (3-ацетиламино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5этоксикарбониламино-6,8-дифтор-1,4формулы

ХН,0

Г СООН

1 ны и

1Н5 дигидро-4-оксохинолин-Э-карбоновая кислота.

По методике ссылочного примера Э этил 1-циклопрапил-5-этоксикарбониламина-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат подвергают взаимодействию с 3-ацетиламино-3-метилпирролидином, получая названное соединение.

Пример 10. 5-Амико-7-(3-амина-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота гидрохлорид °

Смесь этил-7-(3-ацетиламино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5этоксикарбониламино-6,8-дифтор-1,4дигидро-4-оксохинолин-З-карбоксилата, 20Х-ный водный гидроксид натрия и этанол дефлегмируют 12 ч. Реакционную смесь обрабатывают активированным углем и доводят до рН 1-2 10Х-ной соля" ной кислотой. После охлаждения полученные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси вода этанол, получая названное соединение, т.пл. 293-297 С (разл.).

Хемотерапевтическое действие предлагаемых соединений показано в примерах 11 — 13. Использованы следующие соединения:. соединение 1: 1 — циклопропил-5,6;8трифтор-7-(цис-3-амино-4-метил-1-пирролидил) -1,4-дигидро-4-окс охинолин3-карбоновая кислота; соединение 2: 5-амино-7-(3-амино3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 3: 5-амино-7-(3-амино3-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6,8-дифтор-i 4-дигидиро-4-оксохино- ° лин-3-карбоновая кислота; соединение 4: 5-амино-7-(транс-3амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 5: 5-амино-7-(цис-3аминометил-4-метил-1-пирролидинил)-1циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение А: 5-амино-1-этил-6,8дифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота

1588281

12 соединение В: хлоргидрат 1-циклойропил-6-фтор-7-(1-пиперазинил)- 1, 4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой

Кислоты формулы

О

Г .. C00H

) I I . не ни

Результаты приведены в табл. .

Пример 11. Бактерицидное действие in vitro показано данными табл, 2. Указанные в табл. 2 значения соответствуют минимальной ингибирующей концентрации (МИК) в пересчете на свободное основание. Минимальная ингибирующая концентрация определена методом двукратного разбавления агара с использованием агара Мюллера. Хинтона. Одну петельку выращиваемой в течение суток культуры испытуемого организма в бульоне Мюллера-Хинтона

:наносят на содержащие лекаство слои в 10 мл .агара в чашечках Петри„ Бак териальная инокула содержит примерно

10 колонилобразующих единиц. Рост ! бактерий наблюдают через 20 ч инкуби, . рования при 37 С ° NHK определяют как, самую низкую концентрацию лекарства, предотвращающую видимый рост бактерий.

Из приведенных в- табл . 2 результа. тов, можно видеть следующеъ: 1) сое, динения 1-5 показывают очень высокую бактерицидную активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий; .2) соединения показывают лучшее ж vitro действие против грамположительных и грамотрицательных бактерий по сравнению с соединением А.

Пример 12. Действие in vitro против общих инфекций на мышах., приведенное в табл. 3.

Каждое соединение растворяк т в деионизированной воде. Каждый раствор вводят перорально мышам, зараженным испытуемым организмом, в нижеприведенных условиях и на основе анализа проб подсчитывают значение средней эффективной дозы (ЭД > ). Приведенные в табл. 3 цифры соответствуют значениям ЭД в пересчете на свободное основание.

Экспериментальные условия.

Мыши — мужские особи (ddy-S) массой около 20 г °

Заражение: Staphylococcus aureus

50774.

Внутривенное заражение 5 <10 клеток на мышь, суспендированных в солевом растворе: Streptococcus pyogenes

А65.

Заражение внутрибрюшинно 3 «1 0 клет ток на мышь, суспендированных в сердечно-мозговом бульоне для вливаний:

Pseudomonas aeruginosа 12.

Заражение внутрибрюшинно 5 х10 клез ток на мышь, суспендированных в триптосоевом бульоне с 4Е муцина.

Медикация: дважды, сразу же после заражения и спустя 6 ч.

Наблюдения. В течение 14 дней для

20 Staphylococcus aureus 50774, В течение 7 дней для других организмов, Из приведенных в табл. 3 данных можно сделать следующие выводы:

25 1) соедийение 2 оказывает сильное терапевтическое действие на общие инфекции, вызываемые грамположительными и грамотрицательными бактериями;

2) соединение 2 оказывает лучшее терапевтическое действие на общие инфекции, вызываемые грамположительными и грамотрицательными бактериями по сравнению с соединениями A и В; 3) в частности, соединение 2 оказывает лучшее действие на общую инфекцию, вызы35 ваемую P aeruginosa по сравнению с соединением А, Пример 13 (острая токсичность). Мужским особям мышей (ddy)

40 вводят перорально раствор, содержащий каждый в различной концентрации предлагаемое соединение, в дозировке

0,1 мл на 10 г массы тела. Спустя

7 дней подсчитывают число мертвых

45 мышей и в соответствии с методом

Бейренса-Карбера подсчитывают значение средней летальной дозы (ЛД ц, мг/кг). Полученные результаты острой токсичности на мышах при пероральном

50 введении приведены в табл, 4.

Из.приведенных в табл, 4 результатов видно, что соединения 1-4 показывают низкую токсичность при пероральном введении.

Как видно из табл. 2-4 соединения

° j оказывают сильное терапевтическое действие на экспериментальные инфекции, вызываемые грамположительными и грамотрицательными бактериями, при

8281

zi o

С93У

Ц1 где Y — водород или низший алкил;

Z, — аминогруппа, галанд ипи защищенная аминогруппа; группа общей формулы

z О

СООН где W — водород или аминозащищенная группа,: имеют указанные выше значения, при условии, что по крайней мере или

Е„ — защищенная аминагруппа или

Ч вЂ” аминоэащищающая группа, 30 подвергают сольволиэу или,гидрогенолизу и при желании гидролизуют сложный эфир карбоновой кислоты и выделяют требуемый продукт в свободном виде или в виде его фармацевтически

5 приемлемои

Таблица 1

Соедине- Е ние по примеру

Темпера- Время тура, С о

Реагент.- раствор

30 мин

Pd-C/АсОН-EtOH

NaOH/H 0

NaOH/Н О

1 PhCH NH

2 F

За F

20 СНэ

cr,àûÐ

СНэ Нснэ ст,сва

СНэ сс,ссссо

ГСН

Снэ

СГэСЯЧ

80-90

S0-90

f ч

1 ч

NaOH/НэО

80-90 1 ч

ЗЬ F

Зс F! ИаОН/ Н !О

КаОН/Н О

80-90 1 ч

3d F

80-90

1 ч

13 . 158 низкой токсичности. Соединения также обладают хорошей абсорбируемостью и метаболической устойчивостью. Более того, соединения обладают низкой цитотоксичностью, и при парентеральном введении вызывают низкое местное раздражение.

Предлагаемые соединения применимы в качестве бактерицидных средств для перорального введения или введения в виде инъекций.

Формула изобретения

Способ получения производного хинолина общей формулы

Ь где Š— аминогруппа или галоген;

R, — группа общей формулы где R — низший алкил или галоидоалкил у

R — водород или низший алкил;

R - водород или низший алкил; п 0 или 1, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически !. приемлемых солей указанного производного или его эфиров, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы

16

Продолжение табл. 1

1588281

Реагент .- раствор

Соедине- Z иие по

Темпера- Время тура, С о примеру с,н,ГЪсн,осанн гсн,.

Г .!1сг,со н»

4 NH 5 NH

NaOH/Н 20

100 1 ч

СН3 (, сосо!1н

I аОН/Н О

100

1 ч

6а NH

6b ИН2

100

C2Н >Z NaOH/Í О

СГЗСОИН сн3 !

>1Сг соннсн . !>!аОН/1; О 2 снз > /"- МаОН/Н.20 !

NaOH/Н,О сг слнсн, -

1 ч

100

1 ч

100

1 ч

100

1 ч

6f ИН2

NaOH/Í О

МаОН/Н О

100

1 ч

100

СН3 ь>-. Р CF СООН

8 NH

1 ч гсн1 -, СН СООН/Н,О ° р !>сс!>1н

2 ч

9 Р1СН2NH

10 NH2

20 мии сн, сн,сскн

NaOH/Н О-EtOH

12 ч

Дефл.

Таблица 2

Штамм

МИК для соединений, мг/мл

1 2 3 4 5 А В

Грамлоложительиые:

S.aureus 209PJC-1

S.aureus II> 50774

S.aureus I! 80

S.pyogenes А 65

S.pyogenes Cook

0,2

0 2

0,2

12,5

6,25 (О,ОО3!

0,0031

0>0031

0,0125

О, О!)63

0,025

0,0125

0>0125

0,1

0,1

0,1

0,1

0,39

0,2

0,2

0,025

0,025

0,0063

0,2

0,1

О, 025

0 025

0,0063

0,1

О>!

0,05

0,05

0,05

0,39

0,2

О, 0125

0,1

0>2

0,2

0,025

0,39

0>39 О ° 05

0,78 0,1

3,13 1,56

6,25 6,25

0,78 0 39

3,13 1,56

0 05

0,2

0>2

0,78

0,05

0,39

О, 025

0,1

0,1

0,39

0,05, 0,2

О> 05

0,2

0,2

0> 78

0,1

О, 39

0,05

0,39

0,39

0,78

0,2

0 78 бс NH

6d ИН е NHã

Грамотрицательные:

Е.coli P-51213

P.a1ruginosa !2

М.bovis Р-7101

l!. 1.acunatà P-7102

0>1ачоЬаг.teriu»> Sp. P-7201

В.abortus kusayanagi он 1,„

Сг1с О!!нсн

С1н с н чсн, сг,со

NaOH/Í.O-МеОН Дефл. 10 ч

Pd-с/ACOH-EtOH 50

I8

158828!

Та блица 3

Соединение

Штамм

)25

9,14

1,68

Таблица 4

JIV,,Î, мг/кг

Соединение

Составитель А,Свиридова

Редактор Н,Рогулич Техред Д,Олийнык Корректор A.Îáðó÷àð

Заказ 2429 .Тираж 324 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина„101

S.aureus 50774

S.pyogenes А 65

P.aeruginosa 12

2

) 2000

)2000

)2000

)2000

11,7

23,9

2,78