Способ получения производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира

Способ получения производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям , в частности к получению производного хинолина общей ф-лы CF = CR 1-CF = CZ-C = C-N(Δ)-CH=C(COOH)-C(O), где Z - атом галоида, R 1 - группа ф-л -N-CH 2-chr 4-NH-CH 2-CH 2 или -N-CH 2-CH(NH 2)-CH 2-CH 2, где R 2 - H или низший алкил, R 3 - низший алкил, R 4 - H или низший алкил, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира, обладающих бактерицидной активностью. Получение ведут циклизацией соединения ф-лы @ где Y - низший алкил, X - атом галогена

R 1 и Z - указано выше, в присутствии основания. В случае необходимости сложный эфир гидролизуют до карбоновой кислоты и при желании превращают полученное соединение в его фармацевтически приемлемую соль. 7 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ «««««ЯЪ„

С00У

Г

Г ИН

-5(ь1-CH=C(C00H1-C(0) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРи Гннт сссР (21) 4355529/23-04 (62) 4202458/23-04 (22) 18.04,88 (23) 24.04.87 (31) 97543/86 (32) 25«04.86 (33),ГР (46 23.08.90. Б . В 31 (?1) Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд (ГР) (72) Юн-Ити Мацумото, Теруюки Миямото, Хироси Егава и Синити Накамура (Р) (53) 547.831.7.07 (088.8) (56) EP N - 168737,кл . С 07 D 215/56, опублик. 21.01.86. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО

ХИНОЛИНА, ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМОГО СЛОЖНОГО ЭФИРА ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ .СОЛЕЙ УКАЗАННОГО ПРОИЗВОДНОГО ИЛИ ЕГО ЭФИРА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производного хинолина общей ф-лы Изобретение относится к способу получения новых производных хинолина, обладающих высокой бактерицидной активностью.

Цель изобретения — получение новых производных хинолина, которые по сравнению с известными структурными аналогами проявляют более высокую активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий.,.SUÄÄ 1588282 А 3 (g))g С 07 D 215/56//А 61 K 31/47

2 где Z — атом галоида R — группа ф-л е где R — Н или низший алкил, R з - низший алкил, R —.Н или низший алкил,, или его фармацевтически приемлемого сложного . эфира, или фар-! мацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира, обладающих бактерицидной активностью.

Получение ведут циклизацией соединения ф-лы

Х где Y — низший алкил, Х вЂ” атом галогена, R и Z — указано выше, в присутствии основания. В случае необходимости сложный эфир гидролизуют до карбоно- ф вой кислоты и при желании превращают Qg) полученное соединение в его фармацев- Я) тически приемлемую соль. 7 табл.

Пример 1 (контрольный).

Этил 2-пентафторбензоил-3-циклопропиламиноакрилат.

Смесь этилового эфира пентафторбензоилуксусной кислоты (25 г), этил- Q4 ортоформиата (20 r) и уксусного ангидрида (23 г) кипятят 2 ч. Реакционную смесь испаряют при пониженном давлении досуха. Остаток растворяют в диэФиловом эфире и вводят в .реак1588282,цию с циклопропиламином (5,1 r) с по лучением этилового эфира 2-пентафтор,бензоил-3-циклопропиламиноакриловой о кислоты (28 г), т. пл. 89 С.

Пример 2 (контрольный). .Этиловый эфир 2- 4-(4-ацетил-3-метил-.

1-пиперазинил)-. 2,3,5,6-тетрафторбензоил)-3-циклопропиламиноакриловой кислоты. 10 а. Этиловый эфир пентафторбензоилуксусной кислоты вводят в реакцию с

2-метилпиперазином, после чего продукт реакции ацетилируют и получают этиловый эфир 4-(4-ацетил-3-метил-1— пиперазинил)-2,3,5,6-тетрафторбензоилуксусной кислоты.

Ь . Полученное соединение обрабатывают по методике примера 1 и получа ют этиловый эфир 2- Р-(4-ацетил-3 метил-1-пиперазинил)-2,3,5,6-тетрафторбензоил j-3-циклопропиламиноакриJIoBoH кислоты.

Пример 3 (контрольный). Используя методику примера 2, получают следующие соединения: этил 2- 14-(4формил-1-пиперазинил)-2,3,5,6-тетрафторбензоил -3-циклопропиламиноакрилат; этил 2- (4-(цис-3,5-диметил-1-пиперазинил)-2,3,5,6 — тетрафторбензоил) — 3>

3-циклопропиламиноакрилат; этил 2-(4(З-фторметил-1-пигеразинил)-2,,3,5,6тетрафторбензоил 1-3 †циклопропиламиноакрилат; этил 2- (4-(3-амино-3-метил1-пирролидинил)-2,3,5,6-тетрафторбензоил)-3 †циклопропиламиноакрил; этил

2- (4-(цис-3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-2,3,5,6-тетрафторбензоил1-3циклопропиламиноакрилат; этил 2- и (транс-3-амино-4 — метил-1-пирролиди- 40 нил)-2, 3, 5,6-тетрафтор6ен зоил)-3-циклопропиламиноакрилат; этил 2- (4-(цис3-трифторацетиламино-4-фторметил-1— пирролидинил)-2,3,5,6-тетрафторбензоил)-3-циклопропиламиноакрилат; этил 45

2- (4-(транс-3-амино-4-фторметил — 3-метил-1-пирролидинил)-2,3,5,6-тетрафторбензоил )-З-циклопропиламиноакрилат.

Пример 1. 1-Циклопропил5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота. а. Этил 2-пентафторбензоил-3-циклопропиламиноакрилат (28 r) растворяют в сухом тетрагидрофуране и вводят в реакцию при комнатной температуре с 60 -ным гидридом натрия (3,85 г).

Получают этиловый эфир 1-циклопропил5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (18,4 г), т.пл. 170-171 С.

Ь. Полученное соединение (10 r) гидролизуют кипячением 30 мин в смеси ледяной уксусной кислоты (60 мл), воды (500 мл) и концентрированной серной кислоты (7 мл). Получают 1циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (8,7 г), т.пл. 181 †1 С °

Пример 2. 1-Циклопропил5,6,8-трифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота. а. Этиловый эфир 2-(4-(4-ацетил-3метил †-пиперазинил) — 2,3,5,6-тетрафторбензоил )-3-циклопропиламиноакрилат (2,0 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране (10 мл), добавляют 60 ного .гидрида натрия (200 мг). Смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре.

После упаривания реакционной смеси под вакуумом добавляют воду до образования осадка и смесь экстрагируют хлороформом. 1,2 r., полученного соединения и 20 мл 202-ной соляной кислоты подвергают дефлегмации в .течение 10 ч. После испарения реакционной смеси при пониженном давлении остаток растворяют в воде (20 мл), раствор доводят до рН 7-8. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и получают

1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (0,96 r), т.пл. 235-237 С.

Пример 3. I-Циклопропил5,6,8-трифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота и ее хлоргидрат. а. Смесь этил 2-1 4-(4-формил-1пиперазинил)-2„3,5,6-тетрафторбензоил )-3-циклопропиламиноакрилат (2,5 г), т-бутоксид натрия перемешивают при

О. С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой и экстрагируют хлороформом.

Экстракт сушат и хлороформ испаряют.

К остатку добавляют этанол, выпавшие кристаллы отфильтровывают. Перекристаллизацией из смеси хлороформ — этанол получают 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(4-формил-l-пиперазинил)-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую о кислоту (1,58 r), т.пл . 290-297 Г.

8282 6

5 158

b. Смесь полученной карбоновой кислоты (0,5 r) и 157-ной соляной кислоты перемешивают 1 ч при 90100 С. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении.

Полученные кристаллы перекристаллизовывают из воды с получением хлоргидрата 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7(1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохиколин-3-карбоновой кислоты (0,25 г), т.пл. 270-280оС (c разложением). с. Полученное соединение (170 мг) растворяют в воде (5 мл) и добавлением 107.-ного водного аммиака рН доводят до 7-8. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 1-циклопропил-5,6,8трифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (140 мг), т.пл. 208-213 С.

Пример 4, 7-(Цис-3-амино-4фторметил-1-пирролидинил).-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота ° а. По методике примера 2а этил

2-(4-(цис-3-трифторацетиламино-4фторметил-1-пирролидинил)-2,3,5,6тетрафторбензоил j-3-циклопропиламиноакрилат (2,0 г) циклизуют, получая

1-цикло-пропил-5,6,8-трифтор-7-(цис3-трифторацетиламино-4-фторметил-1пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (1,25 г), т.пл. 283-284 С.

Ъ. Смесь полученного соединения (1 г) и 1О -ного водного раствора гидроксида натрия (5 мл) перемешивают . 1 ч при 80-90 С. Добавлением ледяной уксусной кислоты устанавливают в реакционной смеси рН 8-9, осадившиеся кристаллы отфильтровывают. Перекристаллизацией из диметилформамида получают 7-(цис-3-амино-4-фторметил-1— пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновую кислоту (0,52 г), т.пл.

252 253оС.

Пример 5. 1-Циклопропил-5,6,8трифтор-7- (цис-3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновая кислота. а. Смесь этил 2- (4-(цис-3,5-диметил-1-пиперазинил)-2,3,5,6-тетрафторбензоил 3-3-циклопропиламиноакрилата (2,0 r), этоксида натрия и этаиола дефлегмируют 20 мин. Смесь обрабатывают по методике примера 2а, получая этил 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-75

50 (цис-3,5-диметнл-1-пиперазинил)"1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилата (1,2 г) .

b . По методике примера 2Ъ полученное соединение гидролизуют с получением 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7(цис-3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл . 259-260 С (из смеси хлороформ — этанол).

Пример 6. 1-Циклопропил6,5,8-трифтор-7-(3-фторметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновая кислота. а. Смесь этил 2-1 4-(3-фторметил1-пиперазинил)-2,3,5,6-тетрафторбензоил -3-циклопропиламиноакрилата (2,0 г), гидроксида натрия и диметило формамида перемешивают при 150 С в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2а, получая этил — 1 — öèêëîïðoïèë-5,6,8-трифтор-7-(3-фторметил-1-пиперазинил)1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат (1,25 r).

Ъ. По методике примера 2Ъ полученное соединение гидролизуют, получая

1-циклопропил-5,6,8 — трифтор-7-(3фторметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбонсвую кислоту, т.пл . 219-220 С.

Пример 7. 7-(3-Амино-3-метил-1-пирролидинил) — 1-циклопропил5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота. а. Смесь этил 2- (4-(3-акино-3-метил-1-пирролидинил)-2,3,5,6-тетра" фторбензоил j — 3-циклопропиламиноакрилата, 607.-ного гидрида натрия и тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин.

Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2а, получая этил-7(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат.

Ъ . Полученное соединение гидролизуют по методике примера 2Ь, получая о названное:соединение, т. пл. 280-282 С.

Пример 8. 7-(цис-3-Амино-4метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота. а. Смесь этил 2- $4-(цис-3-амино-4метил-1-пирролидинил)-2,3,5,6-тетрафторбензоил )-3-цикл опропиламиноакрилата, триэтиламина и диоксана дефлег ìMèzðóþò 20 мин. Реакционную смесь об1588282 рабатывают по методике примера 2а с получением этил-7-(цис-3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилата.

Ъ. Полученный карбоксилат гидроли-. зуют по методике примера 2b, получая

7-,(цис-3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-.1-циклопропил-5,6,8-трифтор -1,4-10 дигидро-4-..оксохинолин-3-карбоновук. кислоту, т.пл. 264-265ОС.

Пример 9. 7-(транс-3-Амино4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо- 15 хинолин-3-.карбоновая кислота. а. Смесь этил 2-(4-(транс-3-амино4-метил-1-пирролидинил)-2,3,5, 6-тетрафторбензоил 1-3-циклопропиламиноакрилат, ДБУ и диоксана дефлегмируют

20 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2а, получая этил 7-(транс-3-амино-4 — метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- 25 боксилат.

Ь. Гидролизом по методике примера

2Ъ получают 7-(транс-3-амино-4-метил1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8трифтор-1 4-дигидро-4-оксохинолин-3- 30

Э о карбоновую кислоту, т.пл. 255-256 С.

Пример 10. 7-(транс-3-Амино4-фторметил-3-метил-1-пирролидинил)1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота и ее хлоргидрат. а. Смесь этил 2-(4-(транс-3 -амино-4-фторметил-3-метил-1-пирролидинил)-2,3,5,6-тетрафторбензоил )-3циклопропиламиноакрилата, карбоната 40 калия и диметилсульфоксида перемешиОл вают при 60 С в течение 2, ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2а, получая этил 7-(транс-3амино-4-фторметил-3-метил-1-пирроли- 45 динил)-1-циклопропил-5,6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат.

Ъ. Полученное соединение гидролизуют по методике примера 2Ь с получе- 0 нием 7-(транс-3-амико-4-фторметил-3метил-1-пирролидинил) — 1-циклопропил5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 255256 С.

Условия получения предлагаемых соединений формулы (1) представлены в табл. 1 °

Хемотерапевтическое действие соединений показано в примерах 11 — 13.

Использованы следующие соединения: соединение 1: циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 2: 1-циклопропил-5,6,8трифтор-7-(цис-3-амино-4-метил-1-пирролидил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин †3карбоновая кислота; соединение 3: 1-циклопропил-5,6,8трифтор-7-(i- иперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 4: 1-циклопропил- 5,6,8трифтор-7-(3,5-диметил-1-пиперази" нил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Соединение А: 5-амино-1-этил-6,8дифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота формулы ооон

f с,Н<

Соединение В:.хлоргидрат 1-циклопропил-б-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота формулы

О

ОООН нсен

b

Пример 11. Бактерицидное действие in vitro показано в табл .2 и 3.

Указанные в табл . 2 значения соответствуют минимальной ингибирующей концентрации (г/мл в пересчете на свободное основание). Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определена методом двухкратного разбавления агара, рекомендованным хемотерапевти,ческим обществом Японии с использованием агара Миллера-Хинтона. Одну петельку выращиваемой в течение суток культуры испытуемого организма в бульоне Мюллера-Хинтона наносят на содержащие лекарство слои в 10 мл агара в чашечках Петри. Бактериальная инокула содержит примерно 10 колонилоб5 разующих единиц. Рост бактерий наблюдают через 20 ч инкубирования при

37 С. МИК определяют как самую низкую концентрацию лекарства, предотвращающую видимый рост бактерий.

158

Из приведенных в табл. 2 и 3 результатов видно, что предлагаемые сое-! динения 1 — 4 показывают очень высокую бактерицидную активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Пример 12. Действие in vitro против общих инфекций на мышах (табл. 4 и 5) .

Каждое соединение растворяют в деионизированной воде. Каждый раствор вводят перорально мышам, зараженным испытуемым организмом, в нижеприведенных условиях и на основе анализа проб подсчитывают значение средней эффективности дозы (ЭД,), приведенные в таблицах цифры соответствуют значениям ЭД (мг/кг) в пересчете на свободное основание.

Экспериментальные условия . Мыши мужские особи (ddy — S) весом около

20 r.

Заражение: Staphylococcus aureus

50774 (внутривенное заражение 5 10 клеток на мышь, суспендированных в солевом растворе); Streptococcus pyogenes A65 (заражение внутрибрюшинно

3 10 клеток на мышь, суспендирован7 ных в сердечно-мозговом бульоне для вливаний); Pseudomonas aeruginosa 12 (заражение внутрибрюшинной 5 10 клез ток на мышь, суспендированных в триптосоевом бульоне с 47 муцина).

Медикация. Дважды, сразу же после заражения и спустя 6 ч.

Наблюдения проводят в течение

14 дней для Staphylococcus aureus

50774 и в течение 7 дней для других организмов.

Таким образом, предлагаемые соединения 1, 3 и.4 оказывают сильное терапевтическое действие на общие инфекции, вызываемые грамположительными и грамотрицательными бактериями. В частности соединения 1 оказывают лучшее действие на общую инфекцию, вызываемую P. aeruginosa по сравнению с соединением А, а соединение 1 показывает лучшее действие против общего заражения, вызываемого S.aureus 50774 по сравнению с соединением В.

Пример 13 (острая токсичность). Мужским особям мышей (ddy-S) вводят перорально раствор, содержа- щий каждый в различной концентрации предлагаемое соединение в дозировке

0,1 мл на 10 г веса тела. Спустя

8282

7 дней подсчитывают число мертвых мышей и в соответствии с методом

Бейренса-Кэрбера подсчитывают значе5

55 ние средней летальной дозы 5Щ, (мг/кг) .

Полученные результаты приведены в табл. 6.

Таким образом, соединения 1 — 4 имеют низкую оральную токсичность.

Пример 14. Раствор соединения 1 растворяют в соленом или физиологическом растворе с эквимолярным количеством гидроокиси натрия или раствор соединения В в солевом или физиологическом растворе дают орально или внутривенно самцу мышей (ddt) весом примерно 30 r в дозе до 5 мг/кг.

Мочу и фекалии собирают в емкости для продуктов метаболизма в течение

24 ч.

Концентрацию соединений в отобранных образцах определяют тонкослойным чашечно-пластинчатым методом с использованием в качестве организма-индикатора Escherichia coli Kp.

В табл. 7 приведена уринарная и фекальная секреция мышей.

Таким образом, высокий общий выход соединения 1 указывает на его хорошую метаболическую устойчивость. Секреция в моче соединения 1 очень хорошая .

Это указывает на хорошую абсорбируемость соединения 1 при пероральном введении. Уровень в моче (34,3 г/мп) соединения 1 примерно в 22-2700 раэ превышает значения МИК (0,0125

1,56 г/мл) против различных бактерий, приведенных в табл. 1.

Кроме того, соединение 1 превосхо дит соединение В по метаболической устойчивости и абсорбируемости при пероральном введении.

Как видно из табл. 2 — 7, предлагаемые соединения оказывают сильное терапевтическое действие на экспериментальные инфекции, вызываемые грамположительными и грамотрицательными бактериями, при низкой токсичности.

Соединения также обладают хорошей абсорбируемостью и метаболической устойчивостью. Более того, соединения обладают низкой цитотоксичностью и. при парентеральном введении вызывают низкое местное раздражение. Соответственно, укаэанные соединения применимы в качестве бактерицидных средств для перорального введения или введения в виде инъекций.

1! 1588282

Формула изобретения г

12 де Rz - водород или низший алкил;

Rэ низ и алкил водород или низший алкил, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение общей формулы z г COOY

R! х сн . нн

Ь где Y - низший алкил;

Х вЂ” галоген;

К и Z имеют укаэанные значения, подвергают. циклизации в присутствии основання, в случае необходимости сло кный эфир гидролиэуют до карбоновой кислоты и при Зкелании превращают полученное соединение в его фармацевтически приемлемую соль. х О

COOH 11 1

)(1 е Е - галоид;

R — группа формул

Таблица 1

z 7. 0

Г ., COOY F ;COOY ън F

При- Е мер

Растворитель (основание) 20

ТГФ (NaH) 1 F

2 F

ТГФ (NaH) 1

t-BuOH(t-BuOH) 0

CH СОН 33сн, 10

60

Э F

СГ3СОИН

СН3

w "3

HN) 8ГСН3 сн к3

НН3

СН3

„„ ),ТГФ (NaH) 10

4 F

EtOH (NaOEt) 80

5 F

ДМФ (NaOH)

ТГФ (NaH) б F

7 F

8 F

150

20

Диоксан (Et> N.) 100

„„ 3»"

ГСН3

СН3,Нмн, Диоксан (ДВИ)

94CO (K CO ) 9 F

10 F

100

60

120

Способ получения производного хинолйна общей формулы

Температу- Время, мин ра, С

13.

1588282

Штамм

0,2 0,1

0,2 0,1

0,2 0,39

12,5 0,2

6,25 0,2

0,39 0,05

0,2 0,05

0,2 0,05

0,2 0,05

1,56 0,39

1,56 0,02

0,1 0,05

0,78 0,1

3,13 1,56

6,25 6,25

0,78 0,39

3,13 1,56

0,78 0,39

1,56 0,39

6,25 0,78

0,39 0,2

3, 13 0,78

Штамм (0,2

0,39

0,78

3,13

1,56

0,2

0,39

0,39

0,2

3,13 3, 13

0,39

0,39

3,13

12,5

0,78

3,13

1,56

3,13

6,25

0,39

3,13

Штамм

2,4

17,3 >25

2,46 15

=11, 7

23,9

2,78

Грамположительные, S. aureus 209PIC-1

S. aureus No. 50774

S. aureus No, 80

S, pyogenes A65

S pyogenes Cook

Е. Coli P.51213

Грамотрицательные

P, aeruginosa 12

М. bovis P-7101

M. 1acunata P-7102

Flavobacterium Sp, P-7201

В, abortus kusayanagi

Грамположительные

S. aureus 209PIC-1

S. aureus No. 50774

S. aureus Nn, 80

S. pyogenes A 65

S. pyogenes Cook

Т. Coli P-51213

Грамотрицательные

P. aeruginosa 12

М. bovis P-7101

M. lacunata P-7102

Flavobañtårium Sp. P-7201

В. abortus kusayanagi

S. aureus 50774

S. pyogenes А65

P. aeruginosa 12

Та блица 2

Бактерицидная активность соединения

1 2 А В

Та блица 3

Антибактериальная активность in vitro соединения

Та блица 4

Действие in vitro против общих инфекций на мышах соединения

1 А В! 5

1588282"

Та бли ца 5

Действие ин виво против общих инфекций на мьппах соединения

Штамм

3 4

-S. pyogenes А65

Р. aeruginosa 12

12,5

3 05

4,24

Т а блица 6

Соединение

)2000

)2000

)2000

)2000

2

Та блица 7

Соеди- Путь вве- Обознанение дения чение

Моча Фекалии Общее

В/в

П/о

П/о

П р и м е ч а н и е, К вЂ” концентрация (г/мл);  — выход (Ж) .

Составитель А.Свиридова

Техред Л.Олийнык Корректор М.Самборская

Редактор А.Мотыпь

Заказ 2429 Тираж 324 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

К

В

К

В

К

В

К

24,3

63,6

34,3

33 4

24,3

35,4

4,05

6,39

101

14 . 77,6

144

22,3 85,7

138

8,96 44,4

341

26,3 32,7