Способ получения производных 2-тиазолидинона

Способ получения производных 2-тиазолидинона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных 2-тиазолидинона, в частности п о 4J2 н j, о е д и н е н и и общей ф-лы (СН2)2-М-СН2-СбН4А, где А- Н, галоген , N02, которые находят применения в медицине для лечения язв желудка и 12-перстной кишки. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы Н5-(СН2)2-МН-СН2-СбН4А с соединением ф-лы Y-C(0)-Y, где А указано выше, Y - галоген или феноксигруппа Новые вещества имеют терапевтический индекс 230-400 против 40 и 48 у известных. 3 табл. (Л

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (Л 4

О ол

Ю (21) 4613151/04 (22) 14.12,88 (31) 5632/87 (32) 14.12.87 (33) (HU) (46) 15.06.91. Бюл. № 22 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (HU) (72) Иштван Сабадкай, Кальман Харшаньи, Агнеш Ламперт, Дьердь Домани, Бела Хегедюш, Марта Каполнашне Пап, Элемер Эзер, Юдит Матуэ, Каталин Шаги, Ласло Спорни, Дьердь Хайош и Кристина Секели (HU) (53) 547.789.3.07 (088,8) (56) Выложенная заявка Венгрии

¹ Т/33471, кл. С 07 D 277/10, опублик. 1984.

Патент СССР

N 1240355, кл. С 07 0 277/10, 1983.

Патент СССР № 1240356, кл. С 07 0 277/10„1983, Изобретение относится к способу получения новых производных 2-тиазолидинона, которые обладают фармакологическими противояэвенными свойствами и могут найти применение в медицине для лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Цель изобретения — получение новых производных тиазолидинона с противоязвенной активностью, обладающих более широким терапевтическим индексом.

Пример 1. Получение 3-фенилметил2-тиазолидинона.

Раствор, содержащий 33,6 г (0,2 моль)

N-фенилметилцистеамина и 42,8 г (0,2 моль) дифенилкарбоната в 200 мл этанола, кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч, затем этанол выпаривают при пониженном давлении. Остаток помещают в этилацетат, промывают 2 н.,, ЫЛ,, 1657062 А3

О=С-S- (СЙ2) -N-СН2 — СбН4А, где А — Н, галоген, NOz, которые находят применения в медицине для лечения язв желудка и 12-перстной кишки. Цель изобретения — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы HS — (СН2)2 — NH — СН2 — С6Н4А с соедине- . нием ф-лы Y-С(О)-У, где А указано выше, Y — галоген или феноксигруппа. Новые вещества имеют терапевтический индекс

230 — 400 против 40 и 48 у известных, 3 табл. раствором гидроокиси натрия до тех пор, пока он не очистится от фенола. затем промывают водой, сушат и выпаривают, Остаток перегоняют при пониженном давлении до получения 21,8 г (56,47) укаэанного в заглавии соединения, т.кип. 140 С (1,5 мм рт.ст.), он отвердевает в петролейном эфире, т,пл. 50 — 51 С, Рассчитано, : С 62,15; Н 5,73: N 7,25;

S 16,59.

C

Найдено,,ь: С 62,23; Н 5,98; N 7,17; S

16,45.

ИК (КВг), см: 1660 (С=О); 1445 (— CHz);

1230 (— СН2), Н вЂ” ЯМР(СОС!з), мд: 3,0 — 3,7(м, 4Н, 2CH2);

4,5 (с, 2 Н, CH2); 7,3 (с, 5Н, ArH).

Пример 2. Получение 3-фенилметил2-тиазолидинона.

1657052

После насыщения 30 мл толуола фосгеном при 10 С по каплям добавляют раствор

10,02 г (0,06 моль) N-фенилметилцистеамина в 15 мл толуола. Появляется густой белый осадок. Полученную смесь медленно нагревают до температуры кипения и кипятят с обратным холодильником до получения прозрачного раствора, Горячий раствор насыщают азотом (пропуская через него азот) до тех пор, пока не удалят фосген, а затем выпаривают в вакууме. Остаток кипятят с обратным холодильником в 40 мл зтанола в течение 2 ч, затем этанол выпаривают при пониженном давлении и остаток перегоняют при пониженном давлении. Дистиллят отверждают в петролейном зфире. Получают 6,65 г (57,3 ) указанного в заглавии соединения, т.пл, 50 — 51 С.

Пример 3. Получение 3-(2-хлорфен илметик)-2-тиазолидинона.

Аналогично примеру 1 25,05 r (0,025 моль) N-(2-хлорфенилметил)цистеамина подвергают взаимодействию с 5,35 г (0,025 моль) дифенилкарбоната, а затем обрабатывают по примеру 1, Полученный продукт очищают на хроматографической колонке (используя Кизельгель 60 230-400 мем как сорбент и хлороформ как злюент) до получения 2,5 r {43,9 ) указанного в заглавии соединения, no = 1.600.

Вычислено, %: С 52,75; Н 4,43; N 6,15; S

14,07.

С1аН 1аС1 МО$ (мол. вес 227,71).

Найдено, %: С 52,98; Н 4,25; N 6,28; $

14,22, ИК (KBr), см: 1670 {C=O); 1055 (Ar — CI).

Н вЂ” ЯМР (CDCI3, 3,3 ррм (м, 2Н, СН2), 3,6 мд (м, 2 Н, CH2); 4,7 мд (с, 2 Н, CHz); 7,4 мд (с, 5Н, АгН), Пример 4. Получение 3 - (2-нитрофенилметил)-2-тиазолидинона, Получают аналогично примерам 1 — 3.

Маслянистый остаток перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 92-93 С.

Вычислено, : С 50,41; Н 4,23; N 11,76;

S 13,45.

С1аН юй20зЗ, (мол.вес 238,26).

Найдено, : С 50,63, Н 4,10; N 11,84; S

13,63.

ИК (КВг), см: 1670 (С=О); 1525, 1345 см (NO2).

H-ЯМР (СОС!з), мд: 3,1 — 3,8 (м, 4Н, 2 СН2); 4,9 (с, 2Н, СН2); 7,2-8,3 (м, 4Н, АгН).

Пример 5. Получение 3-(4-нитрофенилметил)-2-тиазолидинона.

По примерам 1 — 4 получают указанное в заглавии соединение, т.пл. 146-148 С.

Вычислено,%; С 50,41; Н 4,23; N 11,76;

S 13,45.

СюН1ай20з$ (мол,вес 238,26)

Найдено, : С 50,65; Н 4,34; N 11,65; S

13,57.

ИК (КВг), см: 1658 (С=О); 1513, 1352

5 (N0).

Н-ЯМР (DMCO — бв), мд; 3,5 (м, 4Н, 2СН2), 4,6 (с, 2Н, СН2); 7,8 (кв, 4Н, ArH).

Пример 6, Получение 3-(4-хлорфенилметил)-2-тиазолидинона.

10 По примерам 1-3 получают указанное в заглавии соединение, т.пл. 68-69 С, Рассчитано, %; С 52,75; Н 4,43; N 6,15;

S 14,07.

15 С1аН1аС! МОЯ (мол.вес 227,71)

Найдено, : С 52,83; Н 4,67; N 6,12; S

14,24.

ИК (КВ г), см: 1670 (С=О); 1095 (Ar-CI). Н вЂ” ЯМ Р (CDCb), мд 3,3 (кв, 2Н, CHg); 3,5

20 (кв,2Н, СНг);4,5(с,2Н, CHg);7,3(с,4Н, АгН).

Пример 7. Фармацевтическая композиция.

Получены таблетки, содержащие по 50 мг активного ингредиента каждая.

25 Для приготовления 1000 таблеток используют следующие компоненты, г;

3-Фенилметил-2-тиазолидинон 50

Лактоза 200

Крахмал 32

30 Стеарат магния 3

Активный ингредиент и вспомогательные вещества смешивают в миксере, а затем прессуют в таблетки в устройстве для прессования таблеток.

35 Фармакологические исследования показали, что 3-фенилметил-2-тиазолидинон (кодовое наименование RGM — 6148) обладает исключительным комплексом свойств.

Фармакологические данные.

40 1. RGH — 6143 обладает антисекреторным действием у крыс, связанных с пилорусом (крысы штамма /hay), ЕДю: 2,6 мг/кг перорально и 3,7 мг/кг внутривенно. Это соединение не ингибирует стимулирован45 ную (гистамином, карбахолом, пентагастрином) секрецию кислоты у крыс с перфузией желудка.

2. Предварительная обработка RGH6148 показывает цитозащитное (гастроза50 щитное) действие против повреждений желудка, вызванных подкисленным зтанолом; КД5а=б мг/кг перорально.

3. RG H-6148 предотвращает развитие язвы желудка. стимулированной индомета55 ционом (ЕД5а = 1,0 мг/кг перорально), аспирином (ЕД5а=1,3 мг/кг перорально); аспирин + стресс (ЕД5а=22,0 мг/кг перорально).

4. RGH-6148 ускоряет заживление хронических язв желудка, стимулированных у

1657062

Таблица 1

Название сое инения

П оисхож ение

Ко

Патент СССР 1240355 (пример 1) Патент СССР 1240355 (пример 2) Данная заявка (пример 1) Данная заявка (пример 4) Данная заявка (пример 6) Данная заявка

RGH — 5901

RGH-5981

RG H-.6148

RGH-5702

RGH — 5703

RGH — 6919 крыс уксусной кислотой при дозах 3 мг/кг в день при 38 .

5. RGH-6148 ингибирует вызванную индометацином кишечную язву. 5

6. ОСтрая токсичность ЛДю RCH-6148 составляет 700 мг/кг перорально у крыс.

RGH-6148 представляет собой новый класс противоязвенных препаратов, которые можно назвать защитными для тучных 10 клеток слизистой оболочки (ТКСО).

3-(2-Нитрофен ил метил)-2-тиазолидинон при оральном введении в дозе 10 мг/кг приводит к 100;(-ному ингиби рован ию в цитозащитном тесте (тест Роберта) по сравне- 15 нию с контролем и при оральном введении в дозе 25 мг/кг он приводит к 60g,-ному ингибированию в тесте по ингибированию секреции кислоты (тест Shay) no сравнению с контролем. При тестировании по той же 20 методике 3-(4-хлорфенилметин)-2-тиазолидинон демонстрирует ингибирование на 30 и 60 соответственно.

В табл, 1 раскрыты названия соединений, их кодовые номера, а в табл. 2 и 3 25 представлены наиболее важные данные биологических испытаний в соответствии с кодовыми номерами. Экспериментальные данные, приведенные в этих таблицах, ясно показывают преимущества биологических 30 характеристик соединений, получаемых по предлагаемому способу.

Данные соединения имеют активность того же порядка безвредности в классических тестах Шея и Роберта соответственно, 35

3-бензил-2-цианиминотиазолидин

3-бенэил-2-нитрометилидентиазолидин

3-фенилметил-2-тиазолидинон

3-(2-нитрофенилметил)=2-тиазолидинон

3-(4-Хлорфенил метил)-2-тиаэолидинон

3-(2-Фторфенил метил)=2=ти азоли инон что и известные соединения, но в эксперименте с язвой, спровоцированной уксусной кислотой (который считается самым современным испытанием), они дают терапевтический эффект 38 — 43;(, при дозе ниже на один порядок безвредности (RGH-6148) перорально в дозе 3 мг/кг).

Преимущества соединений предлагаемого способа подтверждаются их терапевтическими индексами, а именно расширением их активности.

Терапевтические индексы соединений по предлагаемому способу имеют значения

230-400, а у известных соединений они составляют 40 и 48 (табл.3).

Формула изобретения

Способ получения производных 2-тиазолидинона формулы ю-снег

0 где А — водород, галоген или нитрогруппа, отличающийся тем, что соединение формулы н жн-сь

Г 1,, A г де А имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы Y . Y где Y — галоген или феноксигруппа.

1657062

Таблица 2

Табл и ца 3

Составитель З.Латыпова

Редактор М.Петрова Техред М.Моргентал Корректор M. Шароши

Заказ 2058 Тираж 256 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101