Способ получения конденсированных производных пиразола или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения конденсированных производных пиразола или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы I: где Е - О или К С Су-алкил, фенил; RJ (независимы)-Н, галоген , .-алкил, С С -агасокси; Q-H, C(0)-NHR& при Кв-С,-С -алкил или (CHj)n-RJ- с RjT-фенил(возможно мопоили дизамещен галогеном, CFj, N0, С С -алкилом) и п 0 или 1, ил, их фармацевтически приемлемых солей, обладающих иммуномодулирующей актив ностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соеди- ; нения ф-лы II с соединением ф-лы III: NЈC-CH2-Q, VN-NR2- R3 С где Y - химически активный заместитель карбоксигруппы; в инертном растворителе в присутствии основного агента при температуре от комнатной до 60°С. При необходимости полученное соединение с Q-H вводят в реакцию с соединением ф-лы IV: . Получение необходимых солей ведут соответствующей обработкой соединения ф-лы I. Новые соединения малотоксичны ( мышей более 400 мг/кг) и активны в.дозе 0,5-10 мг/кг. 1 табл. (Л С о VJ О сл GJ СО

СОЮЗ СОВЕТСНИх соцИАЛИСТИЧЕСних

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБ1 ЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ ОР

ОПИ АНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

l90059ii3

Ж9%Ю-ФФ 1р;:и, 1

БИЬЛМ Г1;

К ПАТЕНТУ

R2 (21) 43556026/04 (22) 20.01.88 (31) 8721972; 8725085 (32) 18.09.87; 27.10.87 (33) GB (46) 07.09,91. Бюл. Р 33 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.P.Ë. (1Т) (72) Джанфедерико Дориа, Анна Мария

Изетта, Марио Феррари и Доменико

Трицио (IТ) (53) 547.781.785.07(088 ° 8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с ° 786, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗСЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получе" ния соединений общей ф-лы I:

R1 — 11 СО-СН-CI/1/

1 где Š— О или СН R(-С -С -алкил, фенил; RZ u R (независимы)-Н, галоген, Сл-С -алкил, С1-С -алкокси;

Изобретение относится к способу получения новых конденсированных производных пиразола, обладающих иммуномодулирующей активностью.

Цель изобретения — синтез новых соединений в ряду конденсированных про,, Я2, „1676453 A3 (51)5 С 07 D 491/06// A 61 К 31/4 15 (С 07 D 491/06, 231:54, 311:04) 2

Q H С(О)-NHRg npu R -С <-С „— «лкил или (CH )„-R< с К -фенил(возможно модо- или дизамещен галогеном, CV>, ИО,С -Сл-алкилом) и n = О или 1, ил; их фармацевтически приемлемых солей, обладающих иммуномодулирующей актив костью, что может быть использовано в медицине . Цель — создание новых более активных веществ указанного класса, Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II с соединением ф-лы 111:

N==C-СН -q, 3 где Y — химически активный заме ститель карбоксигруппы; в инертном растворителе в присутствии основного агенО та при температуре от комнатной до

60 С. При необходимости полученное соединение с Q-Н вводят в реакцию с и соединением ф-лы IV: R -N=C 0. Полу- Ос, чение необходимых солей ведут соответствующей обработкой соединения О ф-лы I. Новые соединения малотоксичны (Jg для мышей более 400 мг/кг) и активны в .дозе 0,5-10 мг/кr. .1 табл. изводных пирозола, по своей активности превосходящих структурный аналог, обладающий тем же видом активности °

Пример 1. К суспензии 507. гидрида натрия (7,4 г) в безводном диоксане (50 мл) в атмосфере азота

1676453

45 добавляются при перемешивании при комнатной температуре раствор диэтилоксалата (34, 5 г) в безводном диоксане (20 мл), а затем раствор 2а, 3, 4, 5-те трагидроаценафтен-1-она (20,4 r) в безводном диоксане (130 мл).

Реакционная смесь выдерживается при перемешивании при 25-45 С в течение о

4 ч, затем она раз бавляется ледяной 10 водой (1500 мл) и подкисляется до pH 4 с помощью 2 í. НС1. Осадок отфильтровывается, промывается водой, а затем очищается с помощью обработки метанолом, давая 2-этоксалил-2а, 15

3,4,5-тетрагидроценафтен-1-он (30,8 г) т.пл. 92 — 94 С, который подвергается реакции с метилгидразином (5,7 г) в уксусной кислоте (300 мл) при 50 С в течение 1 ч. 20

После охлаждения смесь раэбавляется ледяной водой, и осадок отфильтровывается на колонке из двуокиси кремния с использованием смеси гексана и этилацетата 90:10, а затем 80:20 в ка-25 честве элюента, давая 3-этоксикарбонил-1-метил-Зв, 4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено(1,2-с)пираэол (19, 8 r), т.пл. 115-117 С. Данное соединение (3,2 г) затем подвергает- 30 ся взаимодействию с ацетонитрилом (48 мл) диоксане (22 мл) в присутствии 507 гидрида натрия (1,1 r) при перемешивании при 60 С в течение о

45 мин. После охлаждения реакционная смесь разбавляется ледяной водой и

35 подкисляется до рН 4 лимонной кислотой. Осадок отфильтровывается и промывается водой до нейтрального состояния. Кристаллизация из метанола да- 40 ет 2,1 г З-(1-метил-Зв, 4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пиразол-Ç-ил)-3-оксопропаннитрил, т.пл.

225 227ос.

С помощью аналогичных процедур могут быть получены следующие соединения: З-(1-фенил-Зв,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пиразол-3-ил)-3-оксопропаннитрил т.пл. 143-146 C). 3-(9-метокси-1-ме50 тил-Зв,4,5, 6-тетрагидро-1Н-аценафтилено) 1, 2-с (пиразол-3-ил)-3-оксо ропаннитрил, т. пл. 230-233 C.

Пример 2. 3-(1-метил-Зв, 4 5 6-тетрагидро-1Н-аценафтилено) 1 2ъ э

ss

-с (пиразол-3-ил) -3-о ксопропаннитрил (1,95 г) подвергается взаимодействию с фенилизоцианатом (0,8 r) в присутствии триэтиламина (0,75 r) в диметилформамиде (20 мл) при перемешивании при 25-30 С в течение 90 мин.

Реакционная смесь раз бавляется ледяной водой, подкисляется с помощью

НС1, и осадок отфильтровывается и промывается водой. Кристаллизация. из смеси дихлорметана и метанола дает 1,8 r

2-циано-З-(1-метил-Зв,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пиразол-З-ил)-N-фенил-З-оксопропанамида, т.пл.267-270 С, ЯМР (ДМСО-d<+ СДС1, млн.дол.: 3,61 (двойной дублет) (1Н, С-Зв протон), 4,18 (синглет) (3H, СНу) 6,9-7,7 (ь ультиплет) (8Н, ароматические протоны), 9,95 (широкий синглет) (1Н, -CONH-) °

С использованием аналогичных приемов могут быть получены следующие соединения:

2-циано-З-(1-фенил-Зв,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пираэол-З-ил)-N-фенил-З-оксопропанамид, т.пл. 250-252 С, 2-циано-3-(9-хлор-1-метил-Зв,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пиразол-3-ил)-N-фенил-3-оксопропанамид о

i т. пл. 275-278 С, 2-циано- 3- (9-ме ток си-1-ме тил-Зв, 4, 5, 6- те трагидро-1 Н-ацен афтиле но) 1 ° 2-с (пир аз ол- 3-ил) -N-фе нил- 3- оксо пропанамид, т.пл. 275-277 С.

Пример 3. При выполнении процедур, аналогичных процедурам примера 2, с использованием подходящих иэоцианатов могут быть получены следующие соединения:

N-(4-хлорфенил)-2-циано-3-(1-метил-Зв, 4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтиле- но)1,2-е(пиразол-З-ил)-З-оксопропанамид, т.пл. 275-278 С, N-(3-хлорфенил)-2-циано-3-(1-метил-Зв, 4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пиразол-З-ил)-З-оксопропанамид, т.пл. 270-272 С, 2-циано-N-(4-фторфенил)-3-(1-метил-Зв,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено)1 2-с(пиразол-3-ил)-3-оксопропанамид, т. пл. 289-290 С, 2-циано-N- (4-.ме ток сифенил)- 3- (1-метил-Зв,,4,5, 6-тетрагидро-1Н-аценафтилено) 1, 2-с (пираз ол-3-ил)-3-оксопропанамид, т. пл. 258-261 С, 2-ц нано- 3- (1-метил-Зв, 4, 5, 6-тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пиразол-

-3-ил)-N-(3-трифторметилфенил)-3-оксопропанамид, т.пл.275-276 С, N-бутил-2-циано-З-(1-метил-Зв,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пикууме, давая 1-метил-1Н-аценафтич — но(1,2-с)пнразол-3-карбонилхлорид (2,6 г). Неочищенный продукт растворяется в безводном диоксане (55 мл) и вводится в реакцию в течение 20 мнн при перемсшивании при комнатной температуре с цианоацетанилидным карб»нионом (1,7 r), полученным с помощью обработки 50Х-ным гидрндом натрия (0,62 r) в безводном диметилформамиде (30 мл) при комнатной температуре. Реакционная смесь затем раэбавляется ледяной водой н подкисляется до рН 1 с помощью норм. НС1. Осадок"отфильтровывается и растворяется в хлороформе, затем органический раствор промывается норм.НС1 и водой до нейтрального состояния. Кристаллизация иэ смеси хлороформа и этанола дает 3,1 г 2-циано-3-(1-метил-1Н-weнафтилено(1,2-с)пираэол-Ç-ил)-N-фенил-Ç-оксопропанамид, т.пл.275-278 С, ЯИР (СДС1З), 1, млн.дол.: 4,30 (синглет) (ЗН,-СН3) 7, 10-8,20 (мультиплет) (12Н), фенильные протоны + (-CONH-), 16,5 (синглет) (1Н-ОН енол).

С помощью проведения процесса аналогичным образом могут быть получены следующие соединения: 2-циано-3-(1"

-метил-Зв,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пиразол-З-ил)-N-фенил-З-оксопропанамид, т.пл.267-270 С.

Пример 5. 2-цнано-3-(1-метил-Зв,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пиразол-З-ил)-N-фенил-З-оксопропанамид растворяется путем обработки эквивалентным количеством этилата натрия в этаноле. Раствор упаривается досуха и остаток обрабатывается изопропиловым эфиром и затем фильтруется, давая натриевую соль

2-циано-З-(1-метил-Зв,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пиразол-З-ил)-N-фенил-З-оксопропанамида, т.пл.300 С.

Действуя аналогичным образом, можно получить следующие соединения:

2-циано-З-(9-метокси-1-метил-Зв, 4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пиразол-3-ил)-N-фенил-3-оксопропанамид, т.пл. 290-295 С (разлом.) °

Пример 6. 3-Этоксикарбонил-9-метокси-1-метил-4,5-дигидро-1Н, ЗвН-1-бенэопирано(4,5,6-е,й)циклопентапиpason (4,3 г), полученный согласно примеру 18, суспендированный в этаноле (160 мл), подвергается взаимодействию с раствором КОН (1,9 r) в воде

5 1676453 разол-Ç-нл)-З-оксо пропанамид, т. пл.

300 С, разл., 2-циано-N- (3-нитрофенил) -3- (1-метил-Зв, 4,5, 6-тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пиразол-З-ил)-оксопропанамид, т.пл.251-253 С, 2-циано" N- (3-ме тилфенил)-3- (1-метил-Зв, 4, 5, 6-те трагидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пиразол-З-ил)-3-оксопропа- 10 намид, т. пл. 245-250 С.

N-бензил-2-циано-3- (1-метил-Зв,4,5, 6-тетрагидро-1 Н-аценафтилено) 1, 2-с (пиразол-З-ил)-З-оксопропанамид, т. пл.

266-268 С. 15

Пример 4. Аценафтен-1-ин (ТАСЯ, 62, 432, 1 940) (4,! г) подвергается реакции с диэтилоксалатом (4,2 r) в безводном этаноле (280 мл), содер" ващем этилат натрия (из 0,66 г натрия) при комнатной температуре в течение 2 ч. Осадок отфильтровывается и промывается гексаном, затем растворяется в воде. Водный раствор подкисляется до рН 4 лимонной кислотой, и осадок отфильтровывается и промывается водой. Кристаллизация из смеси хлороформа и гексана дает 2-этоксалилаценафтен-1-он, т.пл. 101-103 С (5, 1 г), который подвергается реакции 30 с метилгидраэидом (1,3 r) в уксусной кислоте (110 мл) при 60 С в теченйе 4 ч. После охлалдения реакционная смесь разбавляется ледяной водой и экстрагируется этилацетатом. 35

Органический раствор упаривается досуха в вакууме, и остаток очищается на колонке мгновенной хроматографии с использованием смеси 1: I гексана и этилацетата в качестве элюента, 40 давая 3-э ток си кар бо ныл-1-метил-1 Н-аценафтилено (1,2-с) пиразол, т. пл.

107-109 С (3 г), который гидролизуется с помощью нагревания с 1Х-ным раствором КОН в 95Х-ном этаноле (5,5 мл) 45 при температуре дефлегмации s течение 30 мин. Реакционная смесь разбавляется ледяной водой и подкисляется до рН 3 с помощью 37Х-ной НС1 . Осадок отфильтровывается, проьаавается водой и кристаллизуется из смеси хлороформа и этанола, давая 1-метил-1Н-аценафтилено(1,2-с)пиразол-З-карбоновую кислоту, т.пл.220 С разл. (2,4 г), которая подвергается реакции с тионилхлорндом (1,3 мл) в диоксане (150 мл) при температуре дефлегмации в течение 2 ч. После охлаждейия раствор упаривается досуха в ва1676453 (12,5 мл). Реакционная смесь нагревается при температуре дефлегмации в течение 30 мин, После охлаждения раствор разбавляется ледяной водой и подкисляется до РН 2 с помощью 2 и НС1, Осадок отфильтровывается и промывается водой до нейтрального состояния, затем сушится в вакууме, давая 9-ме- токси-1-метил-4,5-дигидро-1Н, Зв H-1- 10

-бензопирано (4,5,6-е,f)циклопентапиразол-3-карбоновую кислоту, т.пл.267270 С (3,8 г), которая подвергается

0 реакции с тионилхлоридом (2, 1 мл) в диоксане (150 мл) при температуре деф-15 легмации в течение 1 ч. После охлаждения раствор упаривается досуха в вакууме, давая 9-метокси-1-метил-4,5-дигидро-1Н, Зв Н-бензопирано (4, 5, б е,f)циклопентапиразол-З-карбонилхло- 20 рид (3, 9 г) . Неочищенный продукт,растворенный в без водном диок сане (80 мл), добавляется при перемешивании при комнатной температуре к суспензиикарбаниона, полученного с помощью обработки цианоацетанилида (2,32 r) 507-ным гидридом натрия (0,76 г) в безводном диметилформамиде (15 мл) и безводном диоксане (70 мл). Реакционная смесь перемешивается при комнатной темпе- 30 ратуре в течение 45 мин, затем разбавляется ледяной водой и подкисляется до РН 2 с помощью 2 н. НС1. Осадок отфильтровывается, затем растворРяется в хлоРоФоРме, и органический раствор промывается несколько раз нормальным раствором НС1, а затем водой до нейтрального состояния. Упаривание досуха в вакууме и кристаллизация иэ смеси метиленхлорида и мета- 40

Мола дают 2,7 r 2-циано-3-(9-метокси-1-метил-4,5-дигндро-1Н, Зв Н-1-бензопирано)4,5,6-е,f(-циклопентапира зол-З-ил)-N-фенил-Ç-оксопропанамид, т.пл. 262-264а С, ЯМР (СДС1 ), g млн. дол.: 1, 20-1, 90 (мультиплет) (1Н, С-4 протон), 1,70 (мультиплет) (1Н, С-4 протон), 3,50-4,80 (мультиплет) (3H, И-СН3), 6,50-7,70 (мультиплет) (7Н, фенйльные протоны), 7,95 (синглет), (1Н, -CONH-), 16,20 (синглет) (1Н, -ОН енол).

С помощью проведения процесса аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

2-циано-3-(9-хлор-1-метил-4,5-дигидро, 1Н, Зв Н-1-бензопирано) 4,5,6-е,f (циклопентапиразол-3-ил) — N-фенил-3-оксопропанамид 244-246 С.

П р и м е Р 7. С помощью проведения процесса согласно примеру 21 исходя их подходящих производных 3-этоксикарбонил-4,5-дигидро-1Н, Зв Н1-бензотиопирано (4,5,6-е,f)циклопентапиразола, могут быть получены следующие соединения:

2-циано-З-(9-метокси-1-метил-4,5-дигидро"1Н, Зв Н-1-бензотиопирано-)

4,5,6-е,f (циклопентапиразол-6-ил)-N-фенил-Ç-оксопропанамид, 270-273 С.

Пример 8. 2-Циано-3-(9-хлор-1-метил-4,5-дигидро-1Н,Зв Н-1-бенэопирано)4,5,6-е,f (циклопентапираэол-3-ил)-N-фенил-3-оксопропанамид растворяется с помощью обработки эквивалентным количеством этилата натрия в этаноле. Раствор упаривается досуха, и остаток обрабатывается изопропиловым эфиром, а затем фильтруется, давая натриевую соль 2-циано-3-(9-хлор-1-метил-4,5-дигидро-1Н, Зв Н-1бензопирано)-4,5,б-е,f (циклопентапиразол-З-ил)-N-фенил-З-оксопропанамида, т ° пл.выше 300 С, При проведении процесса аналогичным образом могут быть получены натриевые соли следующих соединений:

2-циано-З-(9-метокси-1-метил-4,5-дигидро-1Н Зв Н-1-бензопирано-)4,5,6-e,f(циклопентапиразол-З-ил)-N-фенил-Ç-оксопропанамида, т.пл.280290 С (разлож.). !

Иммуномодулирунпцая активность соединений изобретения доказывается, например, тем фактом, что они являются эффективными при потенциировании цитотоксической активности макрофагов по отношению к опухолевым клеткам ин витро. Ниже представлен пример экспериментальной процедуры, которая может использоваться для оценки данной активности: группы из четырех мьппей обрабатываются интраперитонеально испытываемыми соединениями, а затем через семь дней перитонеальные клетки собираются и разливаются на чашки на 2 ч при 37 С. Пб прошествии данного периода времени стенки промываются для удаления не прилипших клеток, затем добавляются клетки исследуемой опухоли, и инкубация продолжается в течение 48 ч.

В конце данного периода оценивается жизнеспособность исследуемых клеток с помощью калориметрического метода и определяе+ся количество при 570 нм.

1676453

В описанном выше эксперименте отношение макрофаги: клетки опухоли ТУ5 составляет 5:1.

Цитотоксичную активность,рассчитывали в 7 ингибирования роста клеток опухоли ТУ5, используя следующую фо рмулу .

7. ингибирования

О.Д.А. ; О.Д,В. где О.Д.А. - оптическая плотность при совместном выращивании ТУ5 и макрофагов, обработанных растворителем;

О.Д. В. — оптическая плотность для макрофагов, обработанных растворителем;

О.Д.С. - оптическая плотность прн совместном выращивании ТУ5 и макрофагав, обработанных соединением СЕр

О.Д.Д. — оптическая плотность для макрофагов, обработанных соединением

СЕ у

СЕ 25129 обозначает 2-циано-3-(1-метил-Зв, 4,5,6-тетрагидро" 1Н-аценафтилено 11 2-с1пираэол-3-ил)-N-фенил-3-оксопропанамид; 30

СЕ 25479 обозначает 2-циано-3-(9-ме токс и-1-ме тил-4, 5-дигидро-1 Н-Зв

Н-1-бенэопира но (4 р 5, 6-е, f) циклопентапиразол-3-ил)-N-фенил-3-оксопропанамид у 35

+СЕ 25513 обозначает 2-циано-3— (хлор-1-ме тил-Зв, 4, 5, 6-тетрагидро-1 Н-аце н афт иле но 1, 2-cj пир а пол-3-нл)-N-фенил-3-оксопропанамид;

СЕ 25566 обозначает 2-циано-3-(9- 4р

-метокси-1-метил-Зв, 4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено(1р2-с)пираэол-3-ил)-Я-фенил-3-оксопропанамид;

CE 25567 обозначает N бензил-2-циано-З-(1-метил-Зв, 4,5,6-тетрагидро- 45

-1Н-аценафтилено i 1,2-с)пиразол-Ç-ил)-оксопр опанамид;

СЕ 25647 обозначает N-бутил-2-циано-3- (1-ме тил-Зв, 4, 5, 6 "те тр агидро-1Н-аценафтилено Р,2-с пиразол-Ç-ил)50

"3-ок сопро пан амид;

СЕ 26124 обозначает N- (З-,хлорфенил)-2-циано- 3- (1-метил-Зв, 4, 5, 6-те трагидро-1Н-аценафтилено (1,2-с пиразол-3-ил)-3-оксопропанамид;

CE 26125 о боз на чае т 2-циано-N- (455

-фторфенил)-3- (1-метил-Зв 4,5,6-течраттццзо-1Н-аценафтилено а\,2-е пираэол-3-ил)-3-оксопропанамид:

20

В таблице представлены данные представителей соединений формулы (I) по иммуномодулирующей активности в соответствии с процедурой„ описанной выше против опухоли клеток ТУ5.

СЕ 26127 обозначает 2-циано-К-(3-нитрофенил)-Э- (1-метил-Зв, 4,5, 6-те трагидро-1Н-аценафтилено 1 р 2-cj пиразол- 3-ил) - 3-окса про панамид;

СЕ 2 6128 о боз начае т 2-циано-3- (1-ме тил-Зв, 4, 5, 6-тетрагидро-1Н-аце нафтилено (1 р 2-с пиразол-3-ил) -М- (3-трифторметилфенил)-3-оксопропанамид;

СЕ 26129 обозначает 2-циано-М-(3

-метилфенил)-3- (1-метил-Зв,4, 5, 6-тетрагидро-1Н- аценафтилено (1 р 2-с) пираз ол-3-ил) -3-ок сопропан амид;

СЕ 20696 — 6Н, 6 (2-диметиламиноэтокснкарбонил)-дибенэо(в,й пиран гидрохл >рид (изве стное соединение ) .

Вслествие высокого терапевтического коэффициента соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения могут быть безопасно использованы в медицине, в действительности, они являются соединениями с низкой токсичн.стью.

Например, приблизительная острая токсичность (ЛД ) у мышей для соединения, упомянутого выше под шифром

СЕ 25129, которую определяли при применении через рот при однократном введении последовательно возрастающих доз и измеряли на седьмой день после применения, составляет более 400 мг/кг.

Аналогичные данные о токсичности были получены для других соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, например, тех, что были приведены в таблице.

Режим лечения для случаев различных клинических синдромов должен подбираться в зависимости от типа патологии, принимая во внимание также, как обычно, способ назначения лекарств, форму в которой соединение назначается, и возраст, вес и состояние субъекта, подвергаемого лечению.

Оральный способ приема применяется обычно для всех состояний, при которых требуются такие соединения. Пред!

1676453 2 З

R(30 за, мг/кг, утри брют.

Цито то к сиче ская активность макофагов (ингиби" ование) Соединение

СЕ 25129

5 СЕ 25479

СЕ 25513

СЕ 25566

СЕ 25567

59

61

58

10 почтение отдается внутривенной инъекции или вливанию для лечения острых заражений. Для поДдержания режимов предпочитается оральный или парэнте5 ральный, например, в нутримьппечный или подкожнъй способ.

Для этих целей соединения изобретения могут назначаться орально в дозах, например,примерно 0,5-10 мг/кг веса тела в день для взрослых людей. Дозы активных соединений, колеблющиеся например, примерно 0,2-5 мг/кг веса тела могут использоваться для парзнтэрального назначения для взрослых людей.

Конечно, зти режимы дозировки когут регулироваться для обеспечения оптимальной терапевтической ответной реакции °

Формула из о бре тения

Способ получения конденсированных производных пиразола общей формулы I

2 25 где E — - СН -группа или кислород;

R — С -С -алкил или фенил

4 е

Rg и R — каждый водород, галоген, 35

С,-С4-алкил; или С1-С4 си; Q - -водород или -СОТНЯ.з-группа; где R - С -С -алкил или -(СН ) -К-.— ! 4 2tl 5 группа, где n = 0 40

R — феннл не замещенный или зав мещенный одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена,CF» нитро- и С "С4-алкила, 45 или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тек, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы II

I где Е, R -R -имеют указанные значения;

Y -хииически активное произ водное карбоксигрупва, с соединением общей формулы Ш ! г где Q имеет указанные значения, в инертном растворителе в присутствии основйого агента при температуре от коинатной до 60 С, и, если этс необходимо, взаимодействие соединения общей формулы Х,где Ч - водород с соединением общей формулы IV

R -N C O

Ь где R> имеет указанные значения получая соединение общей формулы I где Q — -CONHRI-группа, где R имеет укаэанные значения и/или, если это необходим, получение соли из соединения общей формулы I.

Приоритет по приз накаи:

18.09.87 при E группа С ю

R - С1-С4-алкил или фенил3 Rg H R каждый водород, галоген, С.1-Сф-апКНп или C -С -алкокси; Q — водоРод или

-C0NH Rg-группа, где Rg - C<-C<-ал кил или -(СН )„- К группа, где и или Х R -фенйл, не замещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными независимо as галогена, СР, нитро- или С -С4-алкила.

27.10 ° 87 при Е - кислород.

1676453

Продолжение таблицы

Доза, мг/кг, внутрибрюш.

Со едине ние

Составитель Г.Жукова

Техред М.Дидык Корректор Э.Лончакова

Редактор В. Бугренкова

Заказ 301 6 Тир а3к Подписное

BHHHIIH Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.уигород, ул. Гагарина, 101

СЕ 25647

10 СЕ 26124

СЕ 26125

CE 26127

СЕ 26128

СЕ 26129

15 СЕ 20696

t0

1О цитотоксиче ская ак тив но с ть ма крофагов (ннгибирование) 32

43

43

21

63