Производные 3-аммониопропенилцефем-4-карбоксилата, обладающие антибактериальной активностью, производное 3- йодпропенилцефема в качестве промежуточного продукта для синтеза производных 3-аммониопропенилцефем-4-карбоксилата, 2-(5-тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(z)-2- фторметоксииминоуксусная кислота в качестве промежуточного продукта для синтеза п-метоксибензил-7- @ -[2-(5- тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) (z)-(2- фторметоксииминоацетамидо)3-(е)-(3-йод-1-пропен-1-ил)]-3- цефемкарбоксилата

Производные 3-аммониопропенилцефем-4-карбоксилата, обладающие антибактериальной активностью, производное 3- йодпропенилцефема в качестве промежуточного продукта для синтеза производных 3-аммониопропенилцефем-4-карбоксилата, 2-(5-тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(z)-2- фторметоксииминоуксусная кислота в качестве промежуточного продукта для синтеза п-метоксибензил-7- @ -[2-(5- тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) (z)-(2- фторметоксииминоацетамидо)3-(е)-(3-йод-1-пропен-1-ил)]-3- цефемкарбоксилата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных цефема, в частности соединений общей ф-лы I и ф-л II и III: К-тгС-С(0) -|-f (I) HJiJUb-o-CM, o.L-,1 J-сн.сн-си,. . .o c-o A- 9(CHJfD4JCW|)-CHI-C(0)-NH,; fCtolNHj, HOH.C, -(Сн,),,)-с((Ч-ни,; - fCMjIj-cf-njfCMjj-ooj-trH .. ™.XS,-OH -KfCHj),-Cf-.H)(OHJ-C(0)NM,; -(T J i Г rf/ Urt , П Г V / I Г CHj-ttOJ-MH, /° CHtc(omHt CH, OH CM,CH .У ; -. CMtC( -o CH(CH, -NfCMjVCH.-CfO (СН,),-С(- Н)(ОН); C(0)NH, (B)(Wl-HH-C c-cp,..MHT:r CH CH-cH,J. 5-0-CH1f0j-Nv :c(0) ОИ N-- С-С|0)-ОН («) .ocMtf l-Nl CHjJj-CI -CfOI-W,;-И -C№)WH,; CHfCHjl-CJO-MM,{HI Соединения ф-лы I обладают антибактериальной активностью, что может быть использовано в медицине, соединение ф-лы II может быть использовано в качестве промежуточного соединения для синтеза производных 3-аммониопропенилцефем-4-карбоксилата, а соединение ф-лы III может быть использовано для синтеза п-метоксибензил-7-/ - 2-(5-тритиламино-1,2,4-тиадиэзол-3-ил) -(Z)-(2- фторметоксииминоацетамидо)-3-(Е)-{3- йод-1-пропен-1-ил }3- цефемкарбоксилата. Цель - создание новых промежуточных веществ для более активных цефалоспориновых антибиотиков. Синтез соединения ф-лы III ведут гидролизом его этилового эфира в присутствии щелочи при кипячении в водно-этэнольной среде. Синтез соединения ф-лы II ведут иодированием соответствующего хлорида с помощью NaJ в среде ацетона с последующим превращением полученного иодида в целевой продукт ф-лы I, обработкой соответствующим аммонийным соединением (содержащим радикал А). Новые у Ј

СОЮЗ СОВЕ ТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕН(ЫИ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ нонс (21) 4355302/04 (62) 4203588/04 (22) 03.03.88 (23) 12.10,87 (31) 262799/86; 219230/87 (32) 06,11,86; 03,09.87 (33) JP (46) 15.01.92. Бюл. М 2 (71) Эйсай Ко., Лтд (JP)

{72) Такаси Камия, Тосихико Найто, Сигето

Неги, Юуки Комату, Ясунобу Кай, Такахару

Накамура, Исао Сигияма, Есимаса Матида, Сейитиро Номото. Киосуке Китох анемаса

Катсу и Хироси Ямаути (J P) (53) 547.869.1.07 (088,8) (56) Патент Великобритании t4 2157293, кл, С 07 О 501/24. опублик. 1985, (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 3-АММОНИОПРОПЕНИЛЦЕФЕМ-4- КАРБОКСИЛАТА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ

АКТИВНОСТЬЮ, ПРОИЗВОДНОЕ 3-ЙОДПРОПЕНИЛЦЕФЕМА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧ НОГО ПРОДУКТА ДЛЯ

СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ 3-AMMOН ИО ПРО П Е Н ИЛ ЦЕ Ф ЕМ-4-КАР БОКСИЛАТА, 2-(5-ТРИТИЛАМИНО-1.2,4- ТИАДИАЗОЛ-3-ИЛ)-(Z)-2-ФТОРMEТОКСИИМИНОУКСУСНАЯ КИСЛОТА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА ДЛЯ

СИНТЕЗА и-МЕТОКСИБЕНЗИЛ -7-(г) -(2(5-ТРИТИЛАМИНО-1,2,4-ТИАДИАЗОЛ-3

-ИЛ)-{Z)- (2ЮТОРМЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО)-3- (Е, -(3-ЙОД-1-П РОПЕ Н-1ИЛ)) ЦЕФЕМКАРБОКСИЛАТА (57) Изобретение касается производных цефема, в частности соединений общей ф-л ы I и ф-л I и 111;

Н рС-C(0) - нн ((1 н,Я и р сн o (g сн сн.cH l о= -о е (- й(СН,)(СН,CHy-СН,-C(O)-НН„Н 1-С(0)НнЛ.. Ж 1705291 А1 (м)5 С 070 285/08, 501/24. А 61 К 31/545

- Н(СН,),.С(и) (СН,) -C(O) -НН„-Н(СН, 1,- С (- Н)(СН,)-С(0)-НН„

Н(СН Ц C(H)(OH) C(0)HHg -)Т он сн,он - н(н-в(01 он; -н -он, и ч1-сн сн,с(о)нн, сн, сн,- c(a)-нн, е ° /

-н 1 )-Н(СН,) -СН -C(O)-ÈÍ,; -11 М-С(О)НН ;

1 I

CH(CH))-CfO) HHg

<н

° ° (СН) СН C(P) СН Н(СН>) С(" H)(OH)i

С(О)НН, -с -сн 1 5 (( и 0 сн,с H C(P) 0Н

H C-0(O).0н

{н.11 с "i з. " -осн r

Соединения ф-лы 1 обладают антибвктериальной активностью, что может быть использовано в медицине, соединение ф-лы II может быть использовано в качестве промежуточного соединения для синтеза производных 3-аммониопропенилцефем-4-карбоксилата, а соединение ф-лы III может быть использовано для синтеза и-метоксибензил-7-(9- (2-(5-тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) -(2)-(2фторметоксииминоацетамидо)-3-(E)-(3йод-1-пропен-1-ил3)- цефемкарбоксилата. Цель — создание новых промежуточных веществ для более активных цефалоспориновых антибиотиков. Синтез соединения ф-лы II I ведут гидролиэом его этилового эфира в присутствии щелочи при кипячении в водно-этанольной среде, Синтез соединения ф-лы II ведут иодированием соответствующего хлорида с помощью NaJ в среде ацетона с последующим превращением полученного иодида в целевой продукт ф-лы I. обработкой соответствующим аммонийным соединением (содержащим радикал А). Новые

1705291

Ч з — C- COOC -с-кн- -я

N осн,г соосн, осн, 25 антибиотики проявляют активность при меньшей ингибирующей концентрации, чем

Изобретение относится к новым антибиотикам цефемового ряда. а именно к производным З-аммониопропенилцефемкарбоксилата, обладающим антибактериальной активностью. а также к новым промежуточным продуктам для их синтеза: к производному

3-йодпропенилцефема и к 2(5-тритиламино1,2,4-тиадиазол-З-ил)- (Z)-2-фторметоксииминоуксус ной кислоте для синтеза производных З-йодпропенилцефема.

Цель изобретения — создание новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенной активностью, и промежуточных продуктов для их синтеза.

Эксперимент 1 (синтез исходного соединения). Этиловый эфир 2-(5-тритиламино1,2,4-тиадиаэол-Ç-ил)-(2) 2-фторметоксииминоуксусной кислоты.

Этиловый эфир 2 5-тритиламино-1,2,4тиадиаэол-3-илн2)-(2-оксииминоуксусной кислоты (60,4 г) растворяют в диметилсульфоксиде (210 мл) и при охлаждении льдом прибавляют карбонат калия (96,48 r). Раствор перемешивают 10 мин. Затем прибавляют бромфторметан (19 r) и раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре. K реакционному раствору прибавляют этилацетат (1 л), раствор промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и к остатку прибавляют этанол (120 мл). Выпавшие кристаллы собирают фильтрованием, промывают этанолом и получают целевой продукт (58,2 г).

Эксперимент 2 (синтез исходного соединения), 2 (5-Тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-илКЕ)-2-фторме;оксииминоулсусная кислотв.

50 аналоги по структуре и действию. 3 с.п. флы, 4 табл.

К смешанному раствору, содержащему гидроксид натрия (2,04 r). этанол (146 мл) и воду (29 мл), прибавляют соединение (17,87 г), полученное в эксперименте 1, и раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании 20 мин. Затем раствор концентрируют при пониженном давлении и прибавляют к нему этилацетат (200 мл) и

1н. хлористоводородную кислоту (77 мм).

Этилацетатный слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и получают кристаллы. Кристаллы растирают с петролейным эфиром, собирают фильтрованием и получают целевой продукт (16,55 г).

Эксперимент 3 (синтез исходного соединения). и-Метоксибензил-7-P -(2-(5т ритила ми но-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-(Z)-(2фтормето ксии мин о а цетамидо)-3-(2НЗ-хлор

-1-пропен-1-ил))-3- цефем-4-карбоксилат.

Диметилформамид (348 мкл) и тетрагидрофуран (4,1 мл) охлаждают до -10 С, прибавляют к ним оксихлорид фосфора (418 мкл) и при охлаждении на ледяной бане и перемешивании выдерживают 90 мин. K этому раствору прибавляют раствор соединения (1,73 r), полученного в эксперименте

2, в тетрагидрофуране (5,5 мл) при охлаждении до -10 и результирующий раствор перемешивают 90 мин при охлаждении на ледяной бане. Реакционный раствор охлаждают до -20 С и прибавляют к нему смешанный раствор, содержащий гидрохлорид и-метоксибензил-7Р -амино-3(2)3-хлор-1и ропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилата (1,78 г), N-(триметилсил)ацетамид (2,95 г), этилацетат (18 мл) и тетрагидрофуран (5,5 мл) и результирующий раствор перемешивают 1 ч при -10ОС. К реакционному раствору прибавляют этилацетат (100 мл). результирующий раствор тщательно промывают водой, . насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, после чего сушат над безводным сульфатом

1705291

10

15 -с-сочн—

1 н,и ь-о-сн,v

s сисн, - - M CON)l2

I соо сн, магния. Растворитель отгоняют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают целевой продукт (2,65 г).

Эксперимент 4 (синтез исходного соединения). и-Метоксибензил-7!о -(2-(5тритилами но-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-(2- фторметоксииминоацетамидо)-3-(Е)-(3йод-1-пропен-1-илЦ-3-цефем-4- карбоксилат. и — $" „ Îñíð о ь=т

C N соосн», -осн, Соединение (10,11 r), полученное в эксперименте 3. растворяют в ацетоне (212 мл) и при охлаждении на ледяной бане прибавляют йодид натрия (9,03 r). Результирующий раствор перемешивают 15 мин при охлаждении на ледяной бане и еще 90 мин при комнатной температуре. Растворитель отгоняют и остаток экстрагируют этилацетатом (500 мл). Экстракт промь!вают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли. после чего сушат над безводным сульфатом магния.

Высушенный экстракт концентрируют при пониженном давлении и прибавляют н-гексан. Результирующий осадок собирают фильтрованием и получают целевой продукт (10,92 г), Физико-химические характеристики исходных соединений, полученных по экспериментам 1-4, даны в табл. 1, Пример 1, 7Р (2-(5-Амино-1.2,4-тиадиаэол-3-ил)-(Z)-(2- фторметоксииминоацетамидо)-3-(Е)-3-(ха рбамоилметилэтилмети ламмоний)- 1-пропен-1-ил))-3- ефем-4-карбоксилат.

Соединение (550 мг), полученное в эксперименте 4, растворяют в смешанном растворе, содержащем зтилацетат (20 мл) и диэтиловый эфир(10 мл) и прибавляют этилметиламиноацетамид (117 мг), Результирующий раствор перемешивают 4,5 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют изопропиловый эфир, выпавший осадок собирают фильтровани20

50 ем, сушат и получают желто-коричневый порошок (400 мг).

Порошок перемешивают в смешанном растворе трифторуксусной кислоты (4,5 мл) и анизола (4 мл) 1 ч при охлаждении на ледяной бане и прибавляют диэтиловый эфир, Результирующий осадок собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром. Осадок суспендируют в воде (5 мл).

Суспензию доводят до рН 5,5-6,5 ацетатом натрия. Нерастворимые соединения удаляют фильтрованием, фильтрат очищают обращенно-фазовой хроматографией и получают целевой продукт (49 мг).

Пример 2, 7Р .{2 (5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2- фторметоксииминоацетамидо-3-(Е)-3/1-(2-оксиэтил)-4-карбамоил

-1- п в п е ридин ий)-1-п ропе н-1-ил)-3-цефе м-4карбоксилат

Соединение (700 мг), полученное в эксперименте 4, растворяют в диметилформамиде (3 мл) и прибавляют раствор

1-(2-оксиэтил(-иэонипекотамида (194 мг) в диметилформамиде (0,5 мл). Раствор перемешивают ночь. Реакционный раствор прибавляют к диэтиловому эфиру (120 мл), выпавший осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (680 мг), К этому порошку прибавляют анизол (4,5 мл) и по каплям, при перемешивании и охлаждении на ледяной бане прибавляют трифторуксусную кислоту в течение 30 мин, После окончания прикапывания смесь перемешивают еще 1,5 ч. К реакционному раствору добавляют изопропиловый эфир (50 Mn) и выпавший осадок собирают фильтрованием.

Осадок суспендируют в воде (30 мл) и суспензию доводят до рН 7,0 ацетатом натрия.

Результирующие нерастворимые частицы удаляют фильтрованием, фильтрат очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле и получают два типа изомеров целевого соединения.

Изомер (2-1) 21 мг, Изомер (2-2) 20 мг.

Смесь двух изомеров 1:1 50 мг.

Пример 3. 7Р -(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил )-{Z)-2-фторметоксииминоацетамидо/-3/ (Е 1-3-/15-карбамоилэтил )диметиламмоний (-3-пропен-1-ил)-3-цефем-4карбоксилат (3-1),, и! с!! нy, N ocH F о соо сн

1705291

C-СОХИ—

О

3(Х CONH т

С00 СH

7Р -(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил !(Z l-2-фторметоксииминоацетамидо (-3((Е) -3-) (1R-карбамоилэтил) диметиламмоний/-1-пропен-1-ил)-3-цефем- 4-карбоксилат (3-2).

Соединение (600 мг), полученное в эксперименте 4, растворяют в смешанном растворе, содержащем этилацетэт (20 мл) и диэтиловый эфир (10 мл) и затем прибавляют 2-диметиламинопропиламид (150 мг). Результирующий раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют изопропиловый эфир, результирующий осадок собирают фильтрованием, сушат и получают желтовато-коричневый порошок (50 мг).

Порошок перемешивают в смешанном растворе из трифторуксусной кислоты (5,5 мл)и внизолв (5 мл) 1 ч нв ледяной бане и затем прибавляют диэтиловый эфир. Результирующий осадок собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром.

Осадок суспендируют в воде (5 мл) и суспензию доводят до рН 5,5-6,5 эцетвтом натрия.

Нерастворимые частицы удаляют фильтрованием, фильтрэт очищают обрвщенно-фвзовой колоночной хроматографией нв силикагеле и получают следующие целевые продукты: 8 мг (3-1), 7 мг (3-2) и 4 мг смеси I:1 (3-1) и (3-2).

Пример 4. 7Р -(2-(5-Амино-1,2,4-тивдиэзол-3-ил) - )Z) -2-фторметоксииминовцетвмидо(-3-(Е1-3- И1R-кэрбвмоил-2-оксиэтил(диметиламмоний) -пропен-1-ил)3- цефем-4-кврбоксилвт.

С вЂ” СОХИ— !

И,Х Х вЂ” ОСНР ф:н-Е н„ з

Соединение (1,00 г), полученное в эксперименте 4, растворяют в диметилформвмиде (2 мл). Раствор N, N-дим етил0-серинвмидв получают, растворяя

N,N-диметил-О-серинэмидотрифторацетвт (590 мг) в метаноле (5 мл), прибавляют к нему 1 н.водный раствор гидроксида

55 н атрия (2,4 Mn). затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и экстрагируют остаток ацетонитрилом (2 мл). Раствор

N,N-диметил-О-серинамида прибавляют к раствору соединения, полученного в эксперименте 4, в диметилформамиде при охлаждении на ледяной бане, Результирующий раствор перемешивают 30 мин. Реакционный раствор добавляют в серный эфир, результирующий осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (1,1 г).

К этому порошку прибавляют анизол (8 мл) и трифторуксусную кислоту (9 мл) по каплям при перемешивании прибавляют в течение 30 мин при охлаждении на ледяной бане, после чего перемешивают еще 1,5 ч. К реакционному раствору прибавляют серный эфир и выпавший осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (10 мл). Суспензию доводят до рН 7 ацетатом натрия, Нерастворимые соединения удаляют фильтрованием, фильтрат очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле и получают целевой продукт (30 мг), Пример 5, 7р -(2-1 5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил )- |Z )-2-фторметоксииминоацетамидо(-3-((Е)-3) 4-окси-2R-оксиметил1-метил-1-пирролидиний)-1-пропен-1-ил)3-цефем-4-карбоксилвт.

- — С-CONH.ф

И1 $ ХОСН Г ф " :0

Соединение(700 мг). полученное в эксперименте 4, растворяют в ацетоне (4 мл) и прибавляют раствор N-метил-цис-4-окси-Опролинола (89 мг) в ацетоне (2 мл). Результирующий раствор перемешивают ночь.

Реакционный раствор прибавляют в серный эфир (100 мл), выпавший осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (700 мг).

К этому порошку прибавляют анизол (4,6 мл) и трифторуксусную кислоту (5,3 мл) по каплям в течение 30 мин при перемешивании и охлаждении на ледяной бане и перемешивают еще в течение 1,5 ч. К реакционному раствору прибавляют изопропиловый эфир (50 мл), Результирующий осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (30 мл) и суспензию доводят до рН 7 ацетатом натрия. Нерастворимые частицы удаляют фильтрованием, фильтрат очищают обращенно-фаэовой колоночной хроматографией нэ силикагеле и

1705291

10 с-соин—

Н,И S N -OCH2F

3 Я, Н-SO H

СОО в С-CONH—

М н-основ

- ф к -он

COO получают следующие два типа изомеров (по атому азота пирролидина): изомер (5-1) 27 мг; изомер (5-2) 100 мг.

Пример 6. 7/3 -(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) - (Z)-2-фторметоксииминоац- 5 етамидо) (-3-) (Е )-3-(4R-окси-1-) 2-оксиэтил)-2-оксиметил-1-пирролидинит-1-пропен -1-)-3-цефем-4-карбоксилат.

1.

-7- С- COKH.N I

H2N $ N ОСН1Г

OH ОН

1 о

Ц,Хм сн он 15

Соединение (2,0 г), полученное в эксперименте 4, прибавляют к раствору (R)-4-окси-1-(2-оксиэтил) -(S) -2-оксиметил-пирро лидона (450 мг) в диметилформамиде (5 мл).

Результирующий раствор перемешивают 20 ночь. Реакционный раствор добавляют в этилацетат. Результирующий осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (1,65 г).

К порошку прибавляют анизол (10 мл) и 25 затем по каплям в течение 30 мин при перемешивании и охлаждении на ледяной бане прибавляют трифторуксусную кислоту (11,7 мл), после чего перемешивают еще в течение 1,5 ч. К реакционному раствору прибав- 30 ляют изопропиловый эфир и результирующий осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (4,5 мл) и суспензию доводят до рН 7 ацетатом натрия. Нерастворимые соединения удаля- 35 ют фильтрованием, фильтрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле в реверсивной фазе и получают два типа изомеров (по атому азота пирролидина) целевого соединения: изомер (6-1) 96 мг; изомер 40 (6-2) 207 мг, Пример 7. 7/3 -(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) -(Z) -2-фторметоксииминоацетамидо 1-3-) (Е) -3-)1-карбамоилметил3-окси-1-пирролидиний-1-пропен-1-ил)-3- 45 цефем-4-карбоксилат.

Соединение (1,0 г), полученное в экспе- 55 рименте 4, растворяют в диметилформамиде (4 мл) и прибавляют раствор

N êà рбамоил-метил-3-оксипирролидина (186 мг) е диметилформамиде (2 мл). Результирующий раствор перемешивают ночь, Реакционный раствор прибавляют к серному эфиру (200 мл). Результирующий осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (970 мг), К порошку прибавляют анизол. а затем по каплям. при перемешивании и охлаждении на ледяной бане в течение 30 мин прибавляют трифторуксусную кислоту (10,6 мл).

Затем смесь перемешивают еще 1,5 ч. K реакционному раствору прибавляют изопропиловый эфир(80 мл) и выпавший осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (50 мл). Суспензию доводят до рН 7 ацетатом натрия. Нерастворимые соединения отфильтровывают, фильтрат очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле и получают соответствующие типы иэомеров (по атому азота и атому углерода в положении 3 пирролидина), имеется 4 типа по данным высокого давления жидкостной хроматографии (целевого соединения: изомер (7-1) 71 мг (смесь изомеров двух типов); изомер (7-2) 70 мг (индивидуальное соединение); изомер (73) 54 мг (индивидуальное соединение), Пример 8. 7j3 -{2-(5-Амино-1,2.4-тиадиазол-3-ил) - (Z) -2-фторметоксииминоацетамидо (-3-) (Е )-3-(1-метил-4-сульфо-1пи пера зи н и й) -1-и ро пе н-1-ил)-3-цеф ем-4карбоксилат, Соединение (2,0 r), полученное е эксперименте 4. прибавляют к раствору, содержащему сульфат 4-метилпиперазиносульфокислоты (718 мг), N-метил-N-(триметилсилил)трифторацетамид (2 мл) и диметилформамид (6 мл), и результирующий раствор перемешивают ночь. К реакционному раствору прибавляют метанол (2 мл) и нерастворимые частицы отфильтровывают. Фильтрат прибавляют к смеси этилацетата (50 мл) и серного эфира (50 мл), выпавший осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (1,79 г), К этому порошку прибавляют анизол (10,9 мл), а затем по каплям, при перемешивании и охлаждении на ледяной бане в течение 30 мин прибавляют трифторуксусную кислоту (12,7 мл). Результирующий раствор перемешивают еще 1,5 ч. К реакционному раствору прибавляют изопропиловый эфир (100 мл) и выпавший осадок собирают фильтровани1705291

12 ем. Осадок суспендируют в воде (4,5 мл) и суспензию доводят до рН 7 ацетатом натрия. Нерастворимые частицы отфильтровывают, фильтрат очищают обращенно-фвзовой колоночной хроматогра- 5 фией на силикагеле и получают целевой продукт (50 мг).

Il р и м е р 9. 7 {2-(5-Амино-1,2,4-тиадиаэол-3-ил) -(Z)-2-фторметоксииминоацетамидо (3- ) (Е)-3- (1-) карбамоилметил-4- 10 окси-1-пиперидиний-1-пропен-1-ил)-3- цефем-4-карбоксилат.

N C-CONHК3

НР З N-ССНПЛ

CONH . ко-нн

С- CONH1

НТХ N ОСНГ.Г -.(Фен, COO

Соединение, полученное в эксперименте 4, растворяют в диметилформамиде (10 мл) N прибавляют при комнатной температурв 5-аэв-1-метил-2,8-диоксабицикло

О

COO

Соединение (1,0 г), полученное в эксперименте 4, растворяют в ацетоне (9 мл) и прибавляют N-карбамоилметил-4-оксипиперидин (206 мг). Раствор перемешивают ночь. Реакционный раствор прибавляют к 25 с :еси (100 мл) серного эфира и изопропиловс го эфира (2:1), результирующий осадок собирают фильтрованием и получают желтый порошок (1,0 г).

K этому порошку прибавляют аниэол 30 (9,0 мл), в затем по каплям, при перемешиввнии и охлаждении на ледяной бане в течение 30 мин прибавляют трифторуксусную кислоту (10,6 мл), результирующий раствор перемешивают еще в течение 1,5 ч, К реак- 35 ционному раствору добавляют изопропиловый эфир (80 мл) и результирующий осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (5 мл) и суспензию доводят до рН 7,0 вцвтвтом натрия, Нерастворимые ча- 40 стицы отфильтровывают, фильтрат очищают обращвнно фаэовой колоночной хроматографией на силикагеле и получают целевой продукт (166 мг).

Пример 10. 7р {2-(5-Амико-1,2,4-ти- 45 адиазол-3-ил)- (Zj -2-фторметоксииминоацетамидо -3-) (Е.)3- (б-аза-1-метил-2,8-диоксабицикло) 3,3,1(нона-5-онит) -1-пропен-1ил)-3-цефем-4-ка рбо кс ил ат.

50 (3.3,1)номад (800 мл). Результирующий раствор перемешивают 20 мин, Реакционный раствор разбавляют зтилацетатом (25 мл), раствор прибавляют в серный эфир и получают коричневый осадок (3,85 г).

Осадок растворяют в анизоле (23 мл) и при охлаждении на ледяной бане прибавляют трифторуксусную кислоту (26 мл). Раствор перемешивают при этой же температуре 30 мин, К реакционному раствору прибавляют серный эфир и выпавший осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в воде (40 мл) и суспензию доводят до рН 7,0 ацетатом натрия. Нерастворимые частицы отфильтровывают, фильтрат очищают обращен но-фазо вой колоночной хроматографией на силикагеле и получают целевой продукт (408 мг).

Пример 11. По методам примеров

1-10 получают, используя 183 мг амина и 800 мг соединения по эксперименту 4, соединение формулы которое выделяют в виде изомера 11-1 (29 мг), иэомера 11-2 (33 мг) и смеси иэомеров (14 мг).

Пример 12. 7Р {2-(Амино-1,2,4-тивдиа зол-3-илй 2) -2фторметоксииминоацетамидо)- 3-(E) -3-(карбамоилметилдиметиламмоний j-1, пропен- t-ил)-3-цефем- 4-кабоксилат.

N с — coNHI и, N-ОСН,Г сн

Х СОХН

О - i

COO CH

Растворяют 500 мг соединения, полученного в эксперименте 4. в смешанном растворе, состоящем из 3 мл метанола и 1 мл диметилформамида, и прибавляют 71,3 мг N,N-диметилглицинамида при охлаждении на ледяной бане, затем перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Полученный в результате реакционный раствор прибавляют к смешанному раствору, состоящему из 50 мл этилового эфира и 50 мл зтилацетата, отфильтровывают образовавшийся осадок и сушат, получая 382 мг желТОГО ПОРОШКд.

Это соединение прибавляют к смешанному раствору. состоящему из 2,7 мл трифторуксусной кислоты и 2,3 мл анизола, затем

1705291

14 в — С-СОКН.я

«,М 5 Х-Оѫà я СНБО

Я я ., СОО С«

20 — — С вЂ” CONH— и

«,и м-ос«а

- и — 6. й„

СОО Сн

25 перемешивают 2 ч при охлаждении на ледяной бане. Реакционный раствор прибавляют к смешанному раствору, состоящему иэ

25 мл этилового эфира и 25 мл изопропилового эфира, отфильтровывают образовав- 5 шийся осадок и промывают этиловым эфиром, Полученный таким образом осадок суспендируют в 4,5 мл воды, затем устанавливают рН полученной суспенэии в интервале от 5,5 до 6,5 с помощью ацетатв натрия 10 и отфильтровывают нерастворимые вещества. Фильтрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращаемой фазой, получают 95 мг целевого продукта.

П р и л1 е р 13. 7Р -{2-(5-Амино-1,2,4-ти- 15 адиазол-3-ил)-(2)-2-фторметоксииминоацет ми до) -3-((Е)-Э- j1-метил-4-ка рба моил-1пиперизиний)-1-пропен-1-ил)3- цефем-4карбоксилат. — С-СОКН—

1 1

«,ч -оси, S

;1(;Н-СОХ«, С00

Растворяют 500 мг соединения, полученного в эксперил1енте 4, в смешанном растворителе. состоящем из 3 мл метанола и 1 мл диметилформамида, прибавляют 100 30 мг N-метил-N -карбамоилпиперазина при

1 охлаждении на ледяной бане, а затем перемешивают всю ночь при комнатной, температуре. Реакционный раствор прибавляют к смешанному раствору, состоящему из 50 мл 35 этилацетата и 30 мл этилового эфира, образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат, получают 425 мг желтого порошка.

Соединение прибавляют к смешанному раствору. состоящему иэ 3,0 мл трифторук- 40 сусной кислоты и 2,6 мл анизола, перемешивают 2 ч при охлаждении на ледяной бане, Реакционный раствор прибавляют к смешанному раствору, состоящему из 25 мл этилового эфира и 25 мл изопропилового 45 спирта, образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают этиловым эфиром.

Осадок суспендируют в 4,5 мл воды, затем устанавливают рН в интервале от 5,5 до 6,5 с помощью ацетата натрия и отфильтровы- 50 вают нерастворимые вещества. Фильтрат очищают хроматографией на колонке с силикагелем с обращаемой фазой, получают

107 мг целевого продукта.

Пример 14. 7Р -(2 (5-Амино-1,2,4-ти- 55 адиазол-3-ил-(2)-2-фторметоксииминоацетамидо) -3-((Е)-3((2-оксипропил)диметиламмоний)-1-пропен-1-ил)-3-цефем- 4-кар-» боксилат.

Аналогично методике примера 13 вводят в реакцию 500 мг соединения, полученного по эксперименту 4. с 80 мкл (диметиламино)ацетона. затем удаляют защитную группу, получают 60 мг целевого и родукта.

Пример 15. По методике примеров

1-10 получают, используя 3,39 г амина и 23,8 г соединения по эксперименту 4. 1,42 г соединения формулы

Физико-химические характеристики соединений по примерам 1-15 представлены в табл. 2, Острую токсичность и антибактериальную активность предлагаемых соединений определяют следующим образом.

Острая токсичность на мышах.

Предлагаемые соединения, растворенные в физиологических растворах, дозируют внутривенно пяти самцам мышей разновидности 1СР в возрасте 6 недель: В результате этого было установлено, что значения острой токсичности для соединений, полученных в следующих примерах, во всех случаях превосходили 2 гlкг.

Номера примеров: 1, 2-1,2-2, 3-1, 3-2,4, 5-1, 5-2, 6-1, 6-2, 7-1, 7-2, 7-3, 8, 9, 10, 11-1.

11-2, 12, 13, 14, 15.

Антибактериальная активность (МИК).

Значения минимальных ингибирующих концентраций (МИК) определяли методом разбавления на arape (Хемотерапия (Япония) 29, 76-79, 1981). Оставленные на ночь культуры бактериальных штаммов в бульоне

Мюллера-Хинтона разбавляли до конечной концентрации порядка 10 CFY/ìë и по 5 мл

6 каждой бактериальной суспензии наносили на агаровые пластины Мюллера-Хинтона, содержащие двухкратные серийные разбавления антибиотиков. Значения МИК измеряли после инкубирования в течение 18 ч при 37 С.

1705291

16 си сн-сн 1

СООН в качестве промежуточного продукта для синтеза производных Э-аммониопропенил5 цефем-4-карбоксилата, 3. 2-(5-Тритиламино-1,2,4-тивдивэол-Эил)(Z)-2-фторметоксииминоуксуснвя кислота формулы г-с-соон (," с-нн-у

Ъ н-осигг

15 в качестве промежуточного продукта для синтеза и-метоксибензил-7ф -(2-(5-тритиламино-1.2,4-тиадиазол-Э-ил)-(Z)- (2-фторметоксииминоацетамидо) 3-(Е)-(3-йод-1-пропен-1-ил))-3- цефемкарбоксилата.

20 Приоритет по признакам:

06.11.86, п.1 формулы изобретения: А— группа: з

Щ

qoNll

)фо-со»»или с н-сн-сн -л

СОО

30 сн » j, Сн где А - группа со н СН GH ОН

g- Я ++ ó —. (г 40 сонн сонн,, (СЯг0Н нгон сн СОНИ, сОнн ,»»-оо,о EQ-о» - о», 45 сн

-кон-сонн обладающие внтибактериальной активно- 50 стью.

2. Производное 3-йодпропенилцефема формулы о-»»Л»»»

I оси,г

В качестве контрольных соединений испольэовали CAZ (Цефтазимид) и СТМ (Цефатаксим). Результаты приведены в табл. 3.

Проводили сравнительные испытания на внтибактериальную активность предлагаемых соединений формулы

1 - е-соннщЯ" Н-O-й1 си-снсн -А ! соои соответствующих контрольных соединений, в которых R> представляют собой метил ьную группу. Измерения МИ К осуществляли твк же, квк описано выше.

Полученные результаты представлены в табл. 4, Как следует из табл. 3 и 4, новые антибиотики цефалоспоринового ряда проявляют антибактериальную активность при меньших МИК, чем CAZ и СТМ, а также аналоги по структуре и действию.

Формула изобретения

1. Производные 3-аммониопропенилцеф и-4-карбоксилата общей формулы п.2 формулы изобретения; п.Э формулы изобретения.

03.09.87. п.1 формулы изобретения: А— группа: i I CO (i -OH, снгон снг нгон +"

CH eel

"-».»-оои, os ° » Яо»о сон н сн о -О, сн

Э аюц нЯ

С1 сю

1705291

18 О о

« о л ин

z и

Ymz

° О а т сч о

Ме 1

СЧ г- °

-ил

° а е» у с

1 о а лма

« илв

«)

- у ч

«а «

zат м сч и

О сО л

««« — ча рт э О (Ч О

I 1 о о о(ло

ЕлЕ

Ч -Ч а

1

1

-с а О

1- >Е л

Z I и»

1 1 I

I и

I — I

I 1 э

z а

C) «ес!

2и

X Y >J

Ct (еб 1-1 сэссю о о

ln o

СЧ ° л О о а м со а а а о л а м л ао со л О о а л со

Л О м е

1 ! !

1

1 !

I

1 !

1 !

1

1

1

I

I

I ! !

1

1

1

l !

I

1 !

« I а 1

0 1

Cl l

C I и

1 I

Е 1 сс б

1

1

1

1

1

1 !

1

I

1 1

1

I

I

I !

1

1 !

I

1

1

1

I !

I

I

1

I

I

1

I

I !

I !

1

I

1

1

I ! !

I

1

I

1

1

1

I сч у

«И L 1 б- 0 чаа а со - «и и

I е «е ° и « «) х

« °

«б (Ч «Ч«

«. ч

«« ««со

-z о ч — z сч

«счо

° «а

s сч

1 — ° СО 01

-- л (ч Г « О м-1 а О

« сч а« сО м с е

Е < и

° и QQ «+ х1» В е — a в ч со< ч о >

-л х (Ч а«с«

«р

« a «+

-хл тr

ct o

«(« Щ а та аО (7 «сч и м у > а («)

« aZ

«г«сч « м И е — ct g «. «, «««« мх sz z< с) мL ° « л о л оа аО в счсо сч е, «««

mà аал ч

« уz ч с- (ч

« «« а сч и со I со

« раОо

° О и * « ч- -л

«Ъ

«L L «

« «

Ч -сЧСО У «- L

« и и 01 о и

«! 4 а

« о «1-31х щ «ч ч

««Г у a a Ч х х м

° е ° е» «0Q г е сО «- «Z a у сЧ и сч со «о а О (71

« «

° Ч е «еО « х

«) -уЕ

X L

«сч « сч х е» е»

CO

m s л о и

m>Cn а «р (Ч

a a

« а ° л ич -ct м е

««с « г Z Z б X г

eel ма (v LA

m л О

Ч со-или

«

mа е-)ъо И

1 1

I I

1 1

1 I

1 1

1 1 сч

1 1

1 1

1 1

1 1 ! !!

-с а о

0 >т х >, вб z

1 С и

1 1 с -- -е

Вб >е

r а

1 Z Вб вб

r x

z a а с о о

o c а О л (ч сО а о о О О ла

1 I

1 1

I 1

I

I I

1 1

° » ! 1

l 1!

I

1

1 (ч

cI)

I ! у х с

1

1 Щ

1

I

I

I

1

1

1

I

1

1

I

I

I

1

I

I

I

I

I

I

1

1

I

I

I

I !

1

1 !

1 !

1

1

1 !

I

1

1 !

1

1

I

1

I

I

I

1

1

1

I !

I

I

I

1

1

I

I

1

I

I

I а

1 1) Y

I и

I I

I CL

I Ф ;

1

I

I

I

I

I

I

I

I

1 !

1

1 !

I

1

1

1

I

1

I (1

1

I

I

I

I

I

I

1

I

I

)

I

1

I

I

1

1 ("\

1 !

1

I

1

I

1

1

I !

1

1

I

1

I

1

I б

«

1 Е

«

1 х

1 ° сч !

«

I (-а v

1 л

1 СО

1 «« z

1 О е

1 О

1 "Н О а О ! V е-е а а Л

1 м Ч у а

I г-с

I у

Ота(1 1-c) -з- со

«

1 савау

I ц, ) - ( в ! ОМ И

« ° е

I М - Ч«)(еО

1 г-«

Х с a a ° т ч

) СО е — a «! о со z

a a « °

m M ct

«о

«лт ! и а

1 У «« л

I е « (ч «Е «л

I a Ч ««а л ув

«хв

1 и т(ч « ! ° » мг« и

1 (4а

«л «а «

I «и а р

I m «О m

a a М

1 g N Ч а

I eO ° c)Q ! сч «««а

-т х ! е- (ч И ) -«

) и с a a a моххт .с1 «сч (ч (ч

I Ю

I (-Э - еее С" \

Е oлсч

) Ч a a a «

I м асо

1705291

20 у

L у

l с! с 5 гс

° 5 °

Х «1-Х -сч сч «о

goo- а е с Ес

-СЕ Х осО И

О0» е ъО с ° «3 .

М И м

Ао<3, «

° .ф а е-Х -- м с м

«вт - о

° » гс ОЪ

zи Xì0

« е в

«ЛХ аФ го сч (h

«Г У a е в л и т а» «а

-r м и у меч

00 И

-ИЕ С 4 С

--ф сч а м и "а е м..

° egr 3 (Ч3 в е» сФ a a+ a

<х а бСО с» с °

М Х «at«aa Х м X со а в OQX (ч «Л е4 3 О сч с CFl

oQ X с л «аооа л

Се1 СЧ се с Сч ф, ° У, с (Ч l г ««сЕ

zw а «(ч .««а0 х х .Д .4Е -Й

«а» о а he X h м (Ч

«Х 3 -ZC

4 <А

a» X с(30 сч «сч (ч - сч м

4 олоомо = Cn,4Л СП а -«а

-:та ми о о а сч оа с ° а °

CO а

ct х о о лм о а о о

Г сч и о и л оа о о и сч ъо и

О О и оа а а

% сч о и о о и

О и ао

0 о л о о о

4) О1

1 И о о 0 О1 ли

О О и сл

3 а о о и О1 с и о о иm

l m о о иm г и о о О О

1»«И (Ч

I а сч

3 м сЧ

1 сЧ

1 сч

I с

1 1

1 1

1 1

1 I

1 I

1 1

3 1

I 1

1 1

1 1

I 1

3 I сч I 1

1 I

30 1 1

Щ 1 1

1- !

1 I

h3 1

I 1 х

hl 1 I

3И 1 1

С 1 о с 1 1 о !

a с

1 1

I 1

1 I

1 1

1 I! 1

I I

1 1 (М I

I e

I !

1 I

1 1

1 I

1 I

1 I

I 1

1 I

1 1

3 !

1 1

1 1

1 I

1 I

I 1

I 1

1 3

1 1

1 !

1 3

I 1! !

1 I

1 1

I I

1 1

1 1

1 1

1 1

1 1! I

1 I

1 1

1 1

3 1

1 1

I I

1 I

1 1

1 3

I 1

1 1

I C«4 1

1 1

1 1

1 !

1! I

1 1

1 I

1 1

1 1

l — !

1 I

1 а E л в в в O с Z Z и СЧ X c

-r

00 х .Ф и сто» с м и 5 М -И СО 0 с OO ( с в в с в а ил о — а -(-h: УoQ -а м Z И м а() Ф °

OQ OQ с-) -с -е

C) в iо I и - сс -о и м - 5

aL» X «Мх L х - и о -- о

v k лиа оиа о

«в»о о

° с

Х -И «Лт а И Ctoo мм с м

О1 -) И с z а

О у О вуСС и -С- С( м 1 - м сС(о

-ur сч

«х и лzл

5 Ои

l e а0 3 с.Г е. сО И (Ч И C) оИ О «о лул .«-,со . -,О

° л а I Оi

«аа

h а в Ct c h Ct в е

° о ° а г с

3 -5 a - -ао

r3 zz ху

:-3 сч -- 3- h Z

<-о с

» а с с ° о ут аит (ч Х4 м о сч — мо а «-т

°, И с a °, ° о ао м со м и ct в со с 3 OQ 0 ° ОО и - 3 - а а«-с в a» a»«x a

5ctNО»5«3

h 3 - - 3 Ct O т -z а ° а о Ч1(ч Х Zт

О -- Š— О - - Сч Сч

I 0

«

Ct O - I -О О»

-v о тло вв»

Z E h - «Z h ОлсЧ с И л с:3

1 ) w иасо у у

I a— с с

«уоот

Ц 3 ° и и

zu u м

И И 3

«Ъ в (Ч h « СП

О в

Ц «, в м с

- о

:3- z с,Г»

-OQ О

С(Оl (Ч

-а

Л4) ии — о 00

a a a

И -т г

«> -3 - О х .ум х

Ct (е Сес с

r а а а h OO СЧ (Ч СЧ ) а

О

«5 С«О м(- Лa a

«ах а с «C4 Z о а с с

rhe5

М L e0 л

Ф Ф

ИЕ с «Л

«со м«1 в е С в X r I. l

»с» СЧ

Ч «, СО с а в хл(ч и

0h со

«г a+ И м И

О0 1 3 о в a l му ct

1 с сС-Ф в а с в ч(ч х zoo с 5 с

I с- И о о а(ч

ХИ -0ц СЧ а ° в и ГX.

CO

z сч И О со м

СЧ 5 °

М 3 Ct

-т z

WocO о м у еa L в

ОЪ о

/ е е

ZL u м о (Ч h в а л сч

О - ™ е м И gcV в С) в а

z co

Ct a с

z a — е ф I а о а-т 0 сЧ

-о -и в «» м у в

И 3 в 5 в (ч L a

ct сЧ °

Xraе, е, ъ х, с

h сс м

« с t

«3 Z со»л ! с а Ct a

aa0 хо z àï õ л м

ae0 а е и Ф м всО ,е Х с

-cv и г

o x м

r z сс а

-- и

h а -с

Ol

К 3М ° с х -м ct

СЧ OO Z м

»

°, + м — 5 о

«а л

» ° и

z rh м о

1 — ) в

- т о «сч

°, Яс.Г .Ф

° ° ° (Ч а

» OQ в t» хл а.Ф»a мО У

m а аа л

« 0 а а сч и м 5 °

I м И а ° с у«Î)

СЧ(а

=mh с: а с и О "3Х е

Х °,сг е «I ) X» м со - л а С(-л х о в л. а л аеО aМ М ссо э zoQ

О е ! и о о «а

Хх л с аса и

ОО с

h е-) - г

К. ) о

-re т и

° И л

zo >

° в

z u се

° е а

,, т и сч

ОЪ

-а м ZOO

3 л

--е а а с м— г.с (Ч а т Х с а

XN .г е. О гс Л ч м

«а (ч з

Д а а 3

z z

° «OQ с.Г с

° «ф се м И а ое р с

5 м X

«О» ° ! с о о ма х о а в а

1705291

22 с (- .

X о

-х л сч л о о л (ч оа

o o еО (Ге оа аo

° .О м еО а о о ам еО а о an л сч о а о о еО оа о о О еОа а с о о О О1 ла

o o а сл ла о о О Ое

1 а о о а сп ла

o o О (ГЪ

Л 1Л о о ал о аа О (Т\ ла о о а m ла м

1 л

СЧ

1 л (Ч

I чР

I л

1

1

1

I

1 ! а

1:Г

1

1

1 СО

1 Ч

I

1 °

СГ

1 « ! r

1

1 о л

m

1 с и

z сч !

1 сч

СЧ

СО

1 ! ! У

1

-Г а

1

И

1 -ъ

I !

I

I

I

I

1

1

1

1

1

C

I

1

I

1

1

1

С 4 I

С

Ю

Щ 1

1-

cl

X I т

Ф 1

1

0 1

СГ 1

О

1

1

1

1 !

IМ

1

I

1

Г

I

1

I

I

I

I

1 !

1

I

I

1

I

I

I

I

I

1

I

I (Ч

1

1 1

1 I

I I

I I

1 I

I I

1 1

1 1

I 1 о

У

I- r

СЧ е

" CO

z (! м

У CO

L а о мсо

У

-Ф -й 1—

11

Ю

m)а м с(ч с ст е1

Е r с с се с — an z О с

ОЪ а а м

1 с с (ncO а ф в

-.

И с

r (ч m с

СГ а о -а сче†о (Ч с- с

У

-л( о

-О

«а

r an

«асО с о ч и а ° о аа сч э ст в в с чх x z б

1 . о о-:г СО

Е лл

Ч а с а

- а(п сч

L — (Tъ в

01 «СО

- ста 0 в — х о

Н вЂ” X- Охсо о

° ° сХ а

an u х «л

° — «х

Xanах С

-Ф СЧ m a0

« фК) м о алб

-а

° а °

Е

N СО

Z, 1 (И

X COco

° а а е-1 ох- а

M сч сс °, (Ч У И

СЧ о

СЕ1 а а со СЕо (Ч

° х

-u -в гс «Е)

z а с ° «О

zg- u

О\ «ЛX

z сч

QQ с (Те -Ф с N (Ч

-а(- сч о

«

«о со а -а

01Х а

-а -а о

:Г Ч

z м (О (СО м 0

o iw cX о(Гi "9

Е(л S.r V ч - сч а

М «! и

° \ х

=Г °, с

Еа (71

«

-e r

%0o --сО е с а с

И а

-со и

Ю-р ге ° в

Xanz

c«Z А л

-о а о с а "л а

=Г

a I

М °:Г г СО

°, X a

a+

-сч -а

У е» е 1 сч И

Се1 е

СЧ а ° a! 1 СО с сЧ с И

СО ° =Г е е)XI о

«ф ф а ю сЧ Ио со а а

«ОХ «И а е Л 1

СЧ « аде а

° — ео M CX

«1» а о а

m a мЩ ф а «с- а с УаО л

И е л -QQ m

mх

«а- с с а и cXv гс а ° с ефсо е) Х Z С! а СЧ СЧ

1 М о((Е о о «В(ч

ЕеОХ Л(Ч асса м anQO

=Г mu

1 ° ca ° сХ

m «an

К) е «

QQ

Е "И 0

ozcO ю) ° а

СГ с О с СО

x X -z

«аr о (ча

1. сО

«(Ч а ° с 1 1л а I с с °, °

° - 1

Х Е

«СО CO

a a сч-т а

N ф с

«Ф =Г И сЧ сч С- =Г а а! (»

a a

aQO cX a а a CO счочz а И

«х с СЧ

«о

X% 5."CX

-о ал

«z х а е»

СО сГ ., ъг

У ас о

Е о л

А

«о ха «а

man а

«а

en I u

- QO 1iо " э Z

tj CO CV

I а ас о з. СЕ

oo «сч

Еiо к х(ч

С(°, (Ч а е-1 с.г QQ

X ОО с

z u м

К . е) л

«а м cQ CX

° а

- an r с

У (- л а ф

mал с 0 «m

У

И L, о с1 QQ

«-Ф сч

СЕ

° N

X ! сч с

a QQ сч СЕ а

aZ м» о а Д сч х

° а ха со

° е«» ею

IA с «40

МХ(Ч с л о а СО а мо а

-Ф

V -cO аг с «

z ya (Ч 01 ° аА

m |р а е (Ч

И СЕ г е с щ -> z O

a о