Способ получения сконденсированных производных пиразола или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения сконденсированных производных пиразола или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения сконденсированных производных пиразола общей ф-лы (1): RI J, V Јc(0)-chr5-S(0)n-CH3 о где Z С3-алкилен, -ОН СН - СН, ; -0-(CHz)j R -фенил, С,-С4 алкил; RЈ Н, С j-C,}-алкил, С| .-алкокси или галоген; п 1-2, R H или алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают иммуномоделирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - I создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы (I), в котором вместо указанной в положении 3 группы находится сложноэфирная группа, с соединением ф-лы (II): M CH2-S(0)y)CHj, где М - щелочный металл, в инертной атмосфере и инертном растворителе: при температуре от 100°С до комнатной в присутствии безводной диметилсульфоокиси или диметилсульфона. Полученное соединение с RJ Н выделяют в свободном виде соли или превращают в соответствующий эфир или его соли. Новые соединения малотоксичны и обладают степенью ингибирования в отношении цитотоксичности активных макрофагов 79% (для 1-метил- ( 3-метилсульфинилацетил-3В,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено/1,2-е/пиразола ) , против 15% (для 6Н-/2-диметиламиноэтоксикарбонил/дибензо/в,о/пирангидрохлорида. 1 табл. со с VJ CJ о ел ю

7159А3

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН ((9) ((!) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сд

С (Л О

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4614125/04 (62) 4355026/04 (22) 25,05.89 (23) 20,01.88 (31) 8701238; 8725085 (32) 21.01.87; 27.10,87 (33) OB (46) 30. 04. 92. Бюл. У 16 (/1) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А. (ХТ) (72) Джанфедерико Дорна, Анна Мария

Изетта, Марио Феррари и Доменико Трицио (?Т) (53) 547.772.07(088.8)

/56) Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза, M: Иир, 1970, т.1, с.336.

Патент СССР 9. 1318163, кл. С 07 D 3 11/80, 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СКОНДЕНСИРОВАННМХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛА ИЛИ ИХ ФАР-, ИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения сконденсированных производных пиразола общей ф-лы (1):

R2 R)

/ и

И С(О)- СНВ,- S(O)n- CHg

Изобретение относится к способу получения новых сконденсированных производных пиразола, которые обладают иммуномоделирующей активностью.

Целью изобретения является способ .получения новых производных пиразола, (51)5 С 07 D 493/06, 231/54//

//..А 61 к 31/415(с 07 D 493/06, 231:nn, 3.1 1:00) .

2 алкилен СН CH — CH=

-О-(СН2), К(-фенил, С „-.С4-алкил, К = Н, С ("С4-алкил, С(-С -алкокси или

2 галоген; и = 1-2, R э = Н или С -С алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают иммуномоделирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель—

; создание новых более активных веществ

I указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы (Z), в котором вместо указанной в положении 3 группы находится сложноэфирная группа, соединением ф-лы (XZ)

M СН -S(0) -СН где И вЂ” щелочный г ъ 3 металл, в инертной атмосфере и инертном растворителе: при температуре от

100 С до комнатной в присутствии без" водной диметилсульфоокиси или диметилсульфона. Полученное соединение с

Rg = Н выделяют в свободном виде соли или превращают в соответствующий эфир или его соли. Новые соединения малотоксичны и обладают степенью ингибирования в отношении цитотоксичности активных макрофагов 79Х (для 1-метилЗ-метилсульфинилацетил-ЗВ,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено/1,2-с/пиразола), против 15Х (для 6Н-/2-диметиламиноэтоксикарбонил/дибензо/в,о/пирангидрохлорида. 1 табл. йроявляющих более эффективную иммуномоделирующую активность, чем известные структурные аналоги, обладающие тем же видом биологического действия.

П р,и м е р 1. К суспензии 50Ж гидрида натрия (7,4 r) в безводном диок1731059

3 .сане (50 мл) в атмосфере азота. при йефемешивании при комнатной температуре добавляют раствор диэтилоксалата (34,5 r) в безводном диоксане (20 мл), а затем раствор 2а,3,4,5-тетрагидроаценафтен-1-она (20,4 r) в безводном диоксане (130 мл). Реакционную смесь выдерживают при перемешивании при тем:пературе примерно межпу 25 и 45 С в течение 4 ч, затем разбавляют ледяной водой (1500 мл) и подкисляют до рН 4 с помощью 2 н. НС1. Осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем про мывают метанолом, получая 2-этоксалил-2а,3,4,5-тетрагидроаценафтен-1-он .15 (30,8 r)y т,пл, 92 — 94 С который подвергают взаимодействию с метилгидразином (5,7 г) в уксусной кислоте

;300 мл) при 50 С в течение 1 ч.

После охлаждения реакционную смесь

20 разбавляют ледяной водой, и осадок отфильтровывают и промывают водой.

После сушки под вакуумом продукт очищают на колонке из двуокиси кремния с использованием смеси гексана и этилацетата (90:10, а затем 80:20) в качестве элюента; получая 3-этоксикарбонил 1 метил-3 в,4,5,6-тетрагидро1Н-аценафтилено (1,2-с) пиразол (19у8 r) у тепле 1 15 — 1 17 Со

Полученный таким образом продукт растворяют в безводном тетрагицрофу1ране (270 мл). и добавляют по каплям при перемешивании при температуре примерно между 10 и 20 С к раствору З5 о метилсульфинилкарбаниона, полученного

; с помощью реакции 507. гидрида натрия (13,4 г) с безводным диметилсульфоксидом (108 мл) при 70 С в течение 1 ч. Реакционную смесь выдерживают при ком- 4О натной температуре в течение 1 ч, за- тем ее разбавляют ледяной водой, содержащей избыток JaH ÐÎ . Осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем кристаллизуют из смеси дихлорме-, 45 тана и метанола с получением 11,8 r

r1-метил-3-метилсульфинилацетил-3b,4, 5,6-тетрагидфо-1Н-аценафтилено (1,2-с) пиразола, т.пл. 243 - 247 С (разл.)

/1а/. 5О

С помощью аналогичных процедур с использованием подходящих гидразинов могут быть получены следующие соединения:

9-хлОр-1-метил 3-метилсульфинил- .l ацетйЛ-3b,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценаф", тилено (1,2-с) пиразол, т.пл. 182188 С (соединение 1 в);

9-ме то к си-1-ме тил-3-ме тилсул ьфи нил1 ацетил-3b,4, 5, 6-тетрагидро- f H-аценафтилено (1, 2-с) пиразол, т. пл. 183188 С /1 с/.

Пример 2. 3-Зтоксикарбонил -1фенил-3b,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено (1,2-с) пиразол (7,75 r) т. пл. 152 -153 C полученный согласно примеру 1, растворяют в безводном тетрагидрофуране (105 мл) и добавляют по каплям при перемешивании при темо пературе между 10 и 20 С к раствору метилсульфинилкарбаниона, полученного при взаимбдействии 507 гидрида натрия (4,3 r) и безводного диметилсульфоксида (36 мг) при 70 С в течение 1 ч.

Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее разбавляют ледяной водой, содержащей избыток NaH

150 С (соединение 2).

Пример 3. 3-Этоксикарбонил-!

1-метил-1Н-аценафтилено (1,2-с) пиразол:(2), т.пл.,107 — 109 С, полученный согласно примеру 1, исходя из аценафтен-1-она, растворяют в безвод-. ном тетрагидрофуране (45 мл) и добавляют по каплям при перемешивании при температуре между 10 и 20 С к раствору метилсульфинилкарбаниопа, полученного взаимодействием 507 гидрида натрия (0,7 г) с безводным диметилсульфоксидом (30 мл) при 70 С в течение

1 ч. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляют ледяной водой и подкисляют лимонной кислотой до рН 4. Осадок экстрагируют этилацетатом, и органический раствор упаривают досуха в вакууме.

Остаток очищают на колонке мгновенной хроматографии с использованием смеси толуол - этанол — диэтиламин (100: 10:

:1,5) в качестве элюента. Промывания этанолом дают 0,45 r 1-метил-3-метилсульфинилацетил-1Н-аценафтилено (1,2-с) пиразол, т.пл. 220 - 230 C с разл. (соединение За).

ЯИР (ДМСО dG/Q млн.дол.. 2,76, ЗН - ОСН /; 4, 16 с, 3 Н, +NCHp/;

5ь57/ с, 2Н, -СОСН SO-/; 7., 5-8,70 M

6Н, фенильные протоны.

9 6 ка в вакууме криаталлизуют из смеси дихлорметана и изопропилового эфира.

Получают 1,4 г (RS-1-метил"3-/2-метилсульфинилпропаноил/-3b,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено (1,2-с) пиразола, т.пл. 142 — 158 С (соедин.б).

Пример 7. К раствору 4-гидрокси-Ь-метокси -2.3-дигидро-4Н-1-бензопирана (20 г), растворенного в бензоле (150 мл), осторожно добавляют трихлорид фосфора (16,7 r), растворенный в бензоле (50 r) при перемешивании и при температуре, поддерживаемой ниже

20 С с помощью наружного охлаждения. о

Затем реакционную смесь выдерживают

1 ч пр 50 С. После охлаждения раствор выпивают в 10Ж-ный раствор NaHCOp ( (1 л), содержащий лед, при перемешивании, затем органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические растворы упаривают досуха в вакууме с получением неочищенного 4-xndp-.á-метокси-2,3дигидро-4Н-1-бензопирана в виде коричневого масла (21,5 r), которое растворяют в безводном диметилформамиде (90 мл) и добавляют при перемешивании о при около 20 С к раствору диэтилмалоната карбаниона (приготовленного из

19,1 г диэтилмалоната (5,7 r 507.-ного гидрида натрия) в безводном дикетилформамиде (30 мл). Реакционную смесь нагревают при 70 С в течение -7 ч, зао тем охлаждают при комнатной температуре и разбавляют ледяной водой, содержащей избыток ИаН РО . Осадок экстрагируют этилацетатом и органическую фазу упариваюr досуха в вакууме. Получают 34 г неочищенного диэтилового

®. эфира /б-метокси-2,3-дигидро-4Н-1бензопиран-4-ил/-малоновой кислоты в виде коричневого масла, который подвергают гидролизу путем обработки КОН (12 r) в 907-ном этаноле (145 мл) нри щ нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч,,После охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой и подкисляют до рН-3,2 н.-соляной .кислотой. Ьсадок экстрагируют этил5р ацетатом, промывают водой и органичес-" кий раствор упаривают досуха в вакууме. Кристаллизация из изопропилового .эфира дает /б-метокси-2, 3-дигидро-4НL -бензопиран" -4-ил/-малоновую кислоту, 5у т.пл. 143 - 145 С (16 г), которую затем нагревают в ледяной уксусной кислоте (50 мл) при температуре дефлегмаl ции в течение 7 ч до тех пор, пока не завершится выделение пузырьков газа.

5 173105

Следуя аналогичным процедурам, можнв получить следующие соединения.:

Э

1, 9-диме тил-3-ме тил сул ьфинилацетил1Н-аценафтилено (1,2-с) пиразол, т. пл. 216 — 218 С (соединение 3).

Пример 4. Раствор метилсульфонилкабониона приготавливают взаимодействием 507 гидрида натрия (2,38 i) с диметилсульфоном (5,65 r) в безводном диметилсульфоксиде (20 мл) при перемешивании в инертной атмосфере при

70 С в течение 1 ч. К полученному о раствору после охлаждения добавляют по каплям при перемешивании при темо пературе между 10 и 20 С 3-этоксикарбонил-1-метйл-3b,4,5,б-тетрагидро-1Наценафтилено (1,2-с) пиразол (4,21 r) растворенный в безводном тетрагидрофуране (60 мл). Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляют ледяной водой, содержащей избыток Nafl PO

Осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем кристаллизуют из смеси

;хлороформа и этанола. Получают 2,9 r

1-метил З-метилсульфонилацетил-3b,4, 5, 6-тетрагидро-1Н-аценафтилено (1, 2-с)-пиразола, т.пл. 226 — 228 С. (соедин.4).

Пример. 5. 1-Метил-3-метилсульфинилацетил-ЗЬ,4,5,6-тетрагидро-1Наценафтилено (1,2-с) пиразол растворяют с помощью обработки эквивалентным количеством этилата натрия в этаноле.

Раствор упаривают досуха и остаток обрабатывают изопропиловым эфиром, а затем отфильтровывают. Получают натриевую соль 1-метил- 3-метилсульфинилацетил-ЗЬ,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено (1, 2-с) пиразола, т.пл. 270 С с разложением.

Пример 6. 1-Иетил-Ç-метилсуль-, финилацетил-ЗЬ,4, 5,6-тетрагидро-1Наценафтилено (1,2-с) пиразол (3,14 r), растворяют в безводном тетрагидрофура, не (150 мл) и медленно добавляют при перемешивании к суспензии 50Х гидрида натрия (0,48 r) в безводном тетрагидрофуране.(25 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 30 мин добавляют по каплям метилиодид (2, 13 г), Реакционйую смесь выдержйвают при пе ремешивании в течение 6 ч при комнат"ной температуре. Смесь фильтруют, фильтрат пропускают через колонку из двуокиси кремния с использованием тет:рагидрофурана в качестве элюента, Затем очищенный раствор упаривают доеу -

7 17310

Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме и кристаллический остаток обрабатывают. гексаном. Получают /6-метокси-2 3-дигидро-4Н-1-бензопиран-4У о ил/-уксусную кислоту, т.пл. 80 — 83 С (12,4 г), которую растворяют в трйф" торуксусной кислоте (22,5 мл) и осторожно прикапывают трифторуксусный ангидрид (15,5 мл) при температуре ниже

20 С с наружным охлаждением. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 7 ч. затем выливают в толченый лед. Осадок фильт руют и промывают. водой до тех пор, пока не станет нейтральным, затем растворяют в этилацетате. Органический раствор промывают 5 -ным NaHC0 и водой и" в конце упаривают досуха в вакууме. Осадок очищают с помощью мгновенной хроматографии с использова20 нием в качестве злюента смеси гексан этилацетат (2: 1) с получением б-метокси-2,3,3а,4-тетрагидро -5H-циклопента (de)- 1-бензопиран-5-он, т.пл. 122124 С (6,7 r), который раствоояют

25 вместе с диэтилоксалатом (9,5 г) в безводном диоксане 100 мл). Раствор добавляют при перемешивании к суспензии

50 -ного гидрида натрия (2,3 r) в безводном диоксане (50 мл) при комнатной температуре, затем реакционную смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение 20 ч. После охлаждения раствор разбавляют в ледяной воде в присутствии избытка NaH

После охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой, и осадок экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и упаривают Я досуха в вакууме. Остаток обрабатывают метанолом (40 мп). Получают 3-этоксикарбонил."9-метокси .1-метил-4,5-дигидро-1Н, 3bH-1-бензопирано (4,5, б-е,f) . циклопентапираэол, т.пл. 112 - 114 С у (7,8 г). Полученный продукт (1,1 г) растворяют в безводном тетрагидрофу1 ане (16 мп) и добавляют bio каплям при перемешивании при температуре между

59 8

10 и 20 Ñ к раствору метилсульфинилкарбаниона., полученного с помощью взаимодействия 50 гидрида натрия (0,67 r) с безводным диметилсульфоксиром (б мл) при 70 С в течение 1 ч.

Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 45 мин, затем разбавляют ледяной водой, содержащей избыток МаН РО„. Осадок отфильтровывают, промывают водой и очищают с помощью мгновенной хроматографии на колонке с использованием в качестве

"элюента смеси (100: 1,5) хлороформа и метанола. После кристаллизации из смеси метиленхлорида и метанола получают

0,8 r 9-метокси-1-метил-3-метилсульфинилацетйл-4,5-дигидро-1Н,ЗЪН-1бензопирано (4,5,б-е, f) циклопенФапиразола, т.пл. 230 — 235 С разл. (7).

ЯМР (СРС1 ) g, млн.дол.. 1,201,80 (мультийлет) (1H С-4 протон)

2,60 — 2,95 (мультиплет) (1Н, С-4 протон); 2,89 (синглет) (ЗН, -ОСН );

3,89 (двойной дублет) (1Н, С-ЗЪ протон); 3,92 (синглет) (ЗН, -ОСН );

4, 30 (синглет) (ЗН, > NCH з); 4, 20—

4,80 (мультиплет) (4Н, -СОСН O — и .С-5 протоны) ..

С использованием аналогичных процедур могут быть получены следующие соединения:

i9-хлор 1-метил 3-метилсульфинилацетил-4,5-дигидро-1Н, 3 Н-1-бензопирано (4,5, б-е,f) циклопентапиразол,,т.пл. 214 — 218 С (7) . !

Пример 8. Раствор метилсульфонилкарбаниона приготавливают взаи-. модействием 50 гидрида натрия (2,88 г) с диметилсульфоном (5 65 г) в безводном диметилсульфоксиде (20 мл) при перемешивании в инертной атмосфере при 70 С в течение 1 ч. К данному раствору после охлаждения добавляют по каплям при перемешивании при температуре между10 и 20 С 3-этоксикарбонйл- 9-метокси- 1-метил-4,5-дигидро-1Н, 3ЬН""1-бензопирано (4,5,6-е,f) цикйопентапиразол (4,6 r), полученный согласно примеру 7, растворенный в безводном тетрагидрофуране (60 мп). Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем разбавляют ледяной водой, содержащей избыток БаН РО4. Осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем очищается на колонке из двуокиси кремния

"с использованием смеси (99:1) хлорофор ма и этанола в качестве элюента. По-.

1731059

10 лучают 3,2 г 9-метокси-1-метил-3-метилсульфонилацетил-4,:5-дигидро-lН, 3

Н-1 — бензопирано (4,5,6 — е,f) циклопентапиразол, т.пл. 130 - 235О С, из смеси метиленхлорида и метанола.

Пример 9. 9-Хлор-1-метил 3метилсульфинилацетил-4, 5-дигйдро-1Н, ЭЬН 1-бензопирано (4,5,6-е,f) циклопентапиразол растворяют, обрабатывая эквивалентным количеством этилата натрия в этаноле. Раствор упаривают досуха и остаток обрабатывают изопэопиловым эфиром, а затем отфильтровывают. ! Получают натриевую соль 9-хлор-1-ме тил 3-метилсульфинилацетил- 4,5-дигид ро-1Н, 3bH-1-беизопирано (4,5,6-е,f) циклопентапиразола, т.пл. выше 300 С.

Иммуномодулирующая активность соединений изобретения доказывается, на- 2О пример, тем фактором, что они являют. ся эффективными при потенциировании цитотоксической активности макрофагов по отношению к опухолевым клеткам ин витро. 25

Ниже представлен пример эксперимен тальной процедуры, которая может использоваться для оценки данной активности

3 Q Ввиду их высокой терапевтической активности, предлагаемые соединения могут быть безопасно использованы в медицине: они являются низкотоксичньгми материалами. Например, приблизительная острая токсичность (ЛД ) для мышей при использовании соединения

1-метил-3-метилсульфинилацетил-ЗВ, 4,5,6-тетрагидро-1П-аценафтилено (1,2-с) пиразола, которую определяли

gg при введении препарата через рот при единственном применении с последовательным ростом дозы и измеряли на седьмой день после дня применения, составляла более 800 hG"/кг.

Аналогичные данные относительно токсичности были получены для других предлагаемых соединений, например тех, что были упомянуты в выше приведенной таблице.

Таким образом, соединения формулы (I) обладают иммуномодулирующей активностью и могут быть использованы, в частности, для лечения острых и хронических заражений как бактериального, так и вирусного происхождения как таковые или в сочетании с анти"биотиками их для лечения неопласти ческих заболеваний как таковые или в сочетании с антибиотиками у животных, Группы из 4 мышей обрабатывают интраперионально испытываемыми соедине-. ниями, а затем через семь дней перитонеальные клетки собираются и высеваются на чашки на 2 ч при 37 С. По

0 прошествии данного периода времени стенки промываются для удаления не прилипших клеток, затем добавляются клетки исследуемой опухоли и инкубация продолжается в течение 48 ч. В конце данного периода оценивается жизнеспособность исследуемых клеток с помощью колориметрического метода и определяется количество при 570 нм,.

В таблице суммируются данные по иммуномодулирующей активности соединений изобретения в соответствии с вышеописаннойпроцедурой противопухоли клеток ТУ-5 (Eur. J.lmmuno1 1982, 12;320), --Соединение под кодом ВСЕ 20696 в таблице представляет собой 6Н, 6-/2-диметиламиноэтоксикарбонил/-дибензо/

/Ь,й/ пиран гидрохлорид - известное соединение аналогичной иммуномодули рующей активности.

В приведенном эксперименте отношение эффектора к мишени" составляет

5: 1.

Цитотоксичную активность рассчифьг" вают в виде ингибирования в Ж роста клеток опухоли ТУ-5, используя следующую формулу:

Ингибирование Ж= ! (О.Д.А-О.Д.В)-(О.Д.С.-О.Д.Д.) (О.Д.А.-О.Д.В.) где О.Д.А — оптическая активность при совместном выращивании

ТУ-5 и обработанных растворителем макрофагов;

О.Д. — оптическая плотность только для макрофагов, обработанных растворителем;

О.Д.С вЂ” оптическая плотность при совместном выращивании

ТУ-5 и макрофагов, обработанных исследуемым соединением;

О,Д.Д вЂ” оптическая плотность только для макрофагов, обработанных соединением.

В качестве предпочтительного примера соединений формулы (I) обладающих иммуномодулирующей активностью. можно упомянуть 1-метил- 3-метилсульфинилацетил-ЗВ, 4,5,6-тетрагид1 о-1Наценафтилено (1,2-с) пиразол (соединение примера la)

1,731059 12 я гдеп=1или2;

M - -щелочной металл, в инертной атмосфере в инертном органическом растворителе при температуре ! от 10 С до комнатной и. в поисутствии избыточного количества безводной ди метилсульфоокиСи или диметилсульфона с получением соединения общей формулы (I), где Р - водород, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли и, если это необходимо, алкилируют соединениЕ общей. формулы (Х), где R — водород, с тем, чтобы получить соответствующее соединение общей формулы (I), где R > - С -С+-алкил, в свободном виде илй в виде фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по признакам

21.01.87 при Z - C>-алкиленовая цепь или -СН=СН-СН=группа;

27.10.87 при Z + -0-СН2-СН -rpynna.

Формулаизобретени

Способ получения сконденсированных производных пиразола общей формулы (Ц: 1-"1 СО-СН-Ь(О7„-СН, 1

3 где у - С -алкиленовую цепь или

-СН=СН-СН -группу или

" О-СН -СН -группу;

R - С1-С<-алкил или фенил, К вЂ” водород галоген С -С -алкнл .

t 4 или С„-С, алкокси;

n=1или2;

R - водород или С -С+-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей ф-лы (?0:

30

"где Z R1 и R имеют указанные значения э

Y — - группа сложного эфира, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)

М+ СН,-S(O)„-СН, 1а

6

1Ь

З5 FCF20696 l0

79

42

26

34

28

Составитель А.Свиридова

Техред М,Моргентал Корректор Т.Малец

Редактор М. Бандура

Заказ, 1519 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул. Гагарина,101