Индуктор монооксигеназной системы печени

Индуктор монооксигеназной системы печени

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к экспериментальной медицине, в частности к экспври ментальной фармакологии и биохимии, и может быть использовано при изучении монооксигеназной системы печени. Известно применение фенобарбитала в качестве индуктора цитохром-Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени. Целью изобретения является снижение токсичности , устранение снотворного эффекта, повышение эффективности действия. В качестве фермент-индуцирующего средства применяют 1-оксо-3 феиил-6-хлор-2,3-дигидро-1 Н- изоиндол. Данное соединение обладает меньшей токсичностью и пониженным снотворным эффектом. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИЛЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ф ! н .". j, " ъ " (. ?Уя1:,11

„р Р

">,г»

=Ъ °, .

- " %ли

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (2.1) 4770475/13 (22) 04.11.89 (46) 15.08.92. Бюл. РЖ 30 . (71) Томский медицинский институт и Томский . политехнический. институт им,С.М,Кирова(72) А.А.Бакибаев, Л,Г,Тигнибидина, В.Д.Филимонов, P.P.Àõìåäæàíîâ, Т,П,Новожеева и А.С.Саратиков (56) Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М.; 1981, с.342.

Патент США ЬЬ 3296276, .. кл. С 07 0 209/46, 1967, (54) ИНДУКТОР МОНООКСИГЕНАЗНОЙ

СИСТЕМЫ ПЕЧЕНИ

Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к экспериментальной фармакологии и биохимии и может быть использовано в научных исследованиях при изучении монооксигеназной системы печени, ответственной за окислительный метаболизм большинства чужеродных соединений и ряда эндогенных субстратов.

В литературе отсутствуют сведения о ферментиндуцирующей активности в отношении цитохром-Р-450-зависимой моноок» сигеназной системы печени структурных аналогов заявляемого соединейия. Известно применение фенобарбитала — 5-этил-5фенилбарбитуровой кислоты в качестве средства, ускоряющего метаболизм ксенобиотиков и улучшающего антитоксическую функцию печени, Это соединение является эталонным индуктором. Однако оно обладает рядом недостатков: умеренная ферментиндуцирующая активность; высокая

„,50„1754713 Al (я)ю С 07 О 209/46, С 12 и 9/02 //

// А 61 К 37/50 (57) Изобретение относится к экспериментальной медицине, в частности к экспери- - " ментальной фармакологии и биохимии, и может быть использовано при изучении монооксигеназной системы печени, Известно применение фенобарбитала в качестве индуктора цитохром-Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени. Целью изобретения является снижение токсичности. устранение снотворного эффекта, повышение эффективности действия. В качестве фермент-индуцирующего средства применяют 1-оксо-3-фен ил-6-хлор-2,3-дигидро-1 Низоиндол. Данное соединение обладает меньшей токсичностью и пониженным снотворным эффектом. 1 табл. токсичность; выраженный снотворный эффект.

Цел ью и редполагае мого изобретения является устранение недостатков прототи- --.: па, а именно снижение токсичности, устра- 4 нение снотворного эффекта, повышение Q3 эффективности действия, как индуктора мо-, ф нооксигеназной системы печени.

Указанная цель достигается тем, что в д качестве средства, индуцирующего монооксигеназную систему печени применяют 1оксо-3-фенил-6-хлор-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол.

Применение 1-оксо-3-фенил-б-хлор-2,3дйгидро-1Н-изоиндола стало возможным благодаоя выявленному его новому свойству: ферментиндуцирующей активности в отношении цитохром-Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени. Данные свойства заявляемого соединения в литературе не описаны.

1754713

45

Пример. Биологические испытания проведены на белых беспородных крысахсамцах массой 180-250 r по следующим «естам; длительность гексеналового сна подопытных животных после трехкратного введения препаратов, содержание цитохрома P-450 в микросомальной фракции печени и его функциональная активность в отношении метаболизма амидопирина и анилина; тест двойной иммунодиффузии по Оухтерлони с поликлональными антителами против 2-х форм цитохрома Р-450 — форм "Ь" и

"с"; электрофореэ в полиакриламидном геле дФя определения молекулярной массы гемопротеида. Изучена также острая токсичность полученного соединения на мышах по методу 8uehby (1963), Микросомальную фракцию печени крыс получали. дифференциальным центрифугированием (Арчаков и соавт„1968), Цитохром Р-450 определяли по методу Omura u

Sato (1964) на двухлучевом спектрофотометре Хитачи-557 в сканирующем режиме, Метаболизм анилина определяли по уровню п-аминофенола, метаболизм амидопирина по скорости образования формальдегида (Каруэина, Арчаков, 1977). Электрофорез микросом в полиакриламидном геле проводили как описано ранее laemmly„1970. Содержание микросомального цитохрома

Р-450 и активность ферментов метаболизма рассчитаны на мг микросомального белка, Белок определяли по микрометоду Лоури (Кочетов, 1980}. Полученные результаты обработаны статистически по критерию Стъюдента (Лакин, 1980).

Препарат вводили крысам внутрь в виде взвеси на 1 крахмальной слизи в дозе 100 мг/кг один раз в сутки в течение 3-х дней.

Через 48 ч после последнего введения проводили гексеналовую пробу или выделяли микросомальную фракцию печени. Длительность гексеналового сна была в равной степени укорочена как под влиянием заявляемого соединения, так и базового препарата — фенобарбитала, вводимого в аналогичных условиях (100 мг/кг, 3-кратно внутрь}, что свидетельствует об усилении процесса метаболизма гексенала у животных (Лакин, Крылов, 1981}.

Заявляемое соединение вызывает более, чем 3-х кратное увеличение уровня основного гемопротеида монооксигеназной системы печени — цитохрома P-450, Фенобарбитал в аналогичных условиях увеличивает содержание цитохрома Р-450 лишь в

2,5 раза. Функциональная активность монооксигеназной системы под влиянием заявляемого соединения также существенно выше, чем при индукции фенобарбиталом (таблица 1), Тест двойной иммунодиффузии по Оухтерлони показал, что микросомы из печени крыс, получавших заявляемое соединение, взаимодействуют с антителами к форме "Ь", что характерно для индукции фенобарбиталом, и не дают преципитации с анти-"с". Электрофоретическое разделение белков микросом печени в полиакриламидном геле выявляе увеличение интенсивности окраски белка в области 53 кДа, что также характерно для индукторов фенобарбиталового типа.

Таким образом, заявляемое соединение является мощным индуктором фенобарбиталового типа, причем по силе ферментиндуцирующего действия в отношении цитохром-Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени это соединение превосходит эталонный индуктор — фенобарбитал.

Кроме того, применение заявляемого иэоиндола в качестве индуктора устраняет недостатки фенобарбитала: в ферментиндуцирующей дозе — 100 мг/кг— он не обладает снотворным эффектом; фенобарбитал в этой дозе при однократном введении вызывает сон у 80 } животных.

Заявляемое соединение обладает значительно меньшей токсичностью, по сравнению с фенобарбиталом; ЛДю для мышей при введении внутрь составляет более

>1500 мг/кг, для фенобарбитала — 320 мг/кг.

Набл бдеНие.за животными в течение 1 месяца не вьявило каких-либо заметных отклонений в состоянии и поведении.

Использование в экспериментальной фармакологии заявляемого соединения расширит набор средств, применяемых для изучинил монооксигеназной системы печени.

В таблице отражено влияние 3-х кратного введения 1-оксо-3-фенил-б-хлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндола и фенобарбитала на длительность гексеналового сна и некоторые показатели монооксигеназной системы ° печени крыс (средние из 5-8 определений).

Формула изобретения

Применение 1-оксо-З-фенил-6-хлор-2,3дигидро-1Н-иэоиндола в качестве индуктора монооксигенаэной системы печени.

1754713

* — различия достоверны, по сравнению с контролем, Р ф 0,05;

** — различия достоверны, по сравнению с фенобарбиталом, P 0,05

Составитель О.Минаева

Редактор Н.Киштулинец Техред М.Моргентал Корректор З.Лончакова

Заказ 2866 Тираж подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101