1-(1н-имидазол-4-ил)алкил-бензамиды, их хлоргидраты и оптические изомеры, обладающие антиишемическими и агонистическими свойствами @ -адренергических рецепторов

Патент 1814647

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности 1-(1Н-имидазол- 4-ил)алкил-бензамидов общей ф-лы N CH-N-CH C-chr2-С СН Ri (0)NR3R4 CR5, где 1) Ri-R4 и Re-H; Rs-OH; 2) Ri, R3, R4, R2-CH3; Rs-OH; 3) Ri. R2, R4, Re-H; R3-CH3; Rs-OH; 4) Ri, R2,R4, Re-H, Rs-NHj; Rs-OH; 5) Ri, R2, Ri, Re-H; R3 - гидроксиэтил; Rs-OH; 6) Ri-R4 и Re-H; Rs-OCH3; 7) Ri, Ri- OH; 8) R1-R4-H; Rs, Re-QH; 9) R2-R4 и Re-H; Rl-t-C4Hg; Rs-OH; 10) R5-OH; Re- CH3; 11) R2-R4 и Re-H, Rs-OH; 12) Ri, R2, R4, Re-H; R3, Rs-OH; 13) Ri, R3, R4, Re-H; R2- CH3; Rs-OH (соединения Ms 1, 2, 3, 5, 6, 8,10, 12 и 13 в виде хлоргидратов, а № 13 - оптический изомер), обладающих антиишемическими и агонистическими свойствами О2-адренергических рецепторов, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых, активных в широком спектре веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией С1-4-алкил-1 1Н-имидазол-4-ил алкилбензоата с соответствующим амином. Новые вещества малотоксичны и активны в указанном спектре, причем в случае электрической стимуляции сердца не возникает тахикардии. 9 табл. 00 Ј Ј

союз соВетских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 D 233/64 // А 61 К 31/415

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ кпци;. = . N;t,. „! "»-„; â€” g

К ПАТЕНТУ

°:аъ

N=CH-N-CH=C-CHR2Изобретение относится к новым 1-(1Hимидазол-4-ил)алкил-бензамидам или к их хлоргидратам, или оптическим изомерам. Соединения могут быть использованы в терапевтической области, т.к. они проявляют энтиишемическую активность и являются агонистами à2-адренергических рецепторов.

Цель изобретения вЂ” получение новых зэмещенных 1Н-имидазолов, обладающих, соединениями общей формулы

R5 R2 N и-с вЂ” - «у--+-(i) н

6 1 (21) 4742030/04, 4613927/04 (22) 04,10.89 (23) 27.04.89 (46) 07.05.93. Бюл, N. 17 (31) 8810067 (32) 28.04.88 (33) GB (71) ЮЦБ С. А. (BE) (72) Эрик Коссман, Жэн-Пьер Жерт, Жан Гобер, Филипп Мишель (BE) и Эрнст Вульферт (NO) (56) Европейский патент N 58047, кл. С 07

0 233/56, 1980.

Европейский патент М 269559. кл. С 07

0 233/64, 1981. (54) 1-(1Н-ИМИДАЗОЛ-4-ИЛ)АЛ КИЛ-БЕНЗАМИДЫ. ИХ ХЛОРГИДРАТЫ И ОПТИЧЕСКИЕ ИЗОМЕРЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ

АНТИИШЕМИЧЕСКИМИ И АГОНИСТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ и -АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности 1 (1H-имидазол4-ил)алкил-бенэамидов общей ф-.лы

„„. Ж„„1814647 АЗ

-С=СН R> CH=CR вЂ” C(C(0)NRaR4 р СВБ, где 1)

R> R4 и йв вЂ” Н; ЯБ вЂ” 0H; 2) В1, Вз, R4, ЯБ Н;

В2 СНз; ВБ вЂ” ОН; 3) Rl. R22, R4, ВБ вЂ” Н; Вз вЂ” СНз;

Вь вЂ” ОН: 4) й1, Rg,R4, ВБ вЂ” Н, Яз вЂ” NHg; ВБ-OН, 5)

Ri, RZ, R4, ЙБ Н; ЯЗ гидрОксиэтил; Я5 ОН;

6) R< вЂ” R4 и R6 вЂ” Н; ВБ вЂ” ОСНз; 7) Rt, ВБ вЂ” Н; R1вЂ”

ОН; 8) R1 вЂ” R4 вЂ” Н; ВБ, R6 вЂ” ОН; 9) R2 вЂ” R4 u RO вЂ” H;

R) t вЂ” C4Hg,ВБ вЂ” ОН; 10) R> вЂ” R4 вЂ” Н; Rs вЂ” ОН; Нов

СНз: 11) Rg вЂ” R4 и Rg вЂ” Н, ЙБ вЂ” ОН; 12) Rt, Rz, R4, Re вЂ” H; нз, н5 ОН; 13) R>, нз, R4, н6 вЂ” H; RzвЂ” .СНз; R5-OH(соединения М1,2,3,5,6,8,10, 12 и 13 в виде хлоргидратов, à N. t3 вЂ” оптический изомер), обладающих антиишемическими и агонистическими свойствами а -адренергических рецепторов, что может быть использовано в медицине, Цель вЂ” создание новых, активных в широком спектре веществ указанного класса, Синтез ведут реакцией С1-4-алкил-1(1Н-имидазол-4-ил) алкилбензоата с соответствующим амином.

Новые вещества малотоксичны и активны в указанном спектре, причем в случае электрической стимуляции сердца не возникает тахикардии. 9 табл, кроме характерных для данного ряда свойств, еще и агонистическими свойствами . (д а2-адренергических рецепторов.

Поставленная цель достигается новыми

1814647

Р О-С--7

i) (и) 6 1

Н в которой R>, Rz, Rs, Rs имеют то же значение, что и выше; Ят вЂ” алкильный радикал, имеющий 1 вЂ” 4 атомов углерода с азотсодержащим соединением формулы 3 ни (и 1 где Яз, R4 имеют указанное значение, Эту реакцию обычно осуществляют при нормальном давлении или при повышенном давлении в автоклаве либо в спиртовом растворителе, например в этаноле или метаноле, либо при большом избытке азотного соединения, используемого как исходное, при температуре обычно в пределах от комнатной до температуры рефлюкса при необходимости в присутствии катализатора, такого как метилат натрия.

В соответствии с частной формой осуществления способа, относящейся к получению замещенных 1-(1Н-имидазол-4-ил)ал кил-бенэамидов формулы (!), в которых Яэ, где Rl, Rz вЂ” могут быть идентичными или различными, каждый из них представляет собой атом водорода или алкильный радикал; Яэ вЂ” атом водорода, алкильный или гидроксиалкильный радикал, амино- или гидроксильная группа; R4 вЂ” атом водорода или алкильный радикал, или Яэ, Я4 взятые вместе с атомом азота. с которым они соединены, представляют собой гетероциклический радикал, выбранный из радикалов пирролидино, пиперидино или морфолино;

Rg, Rs идентичные или различные, каждый из которых представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильный или алкоксирадикал, причем по крайней мере один из радикалов Rs, Re имеет иное, чем атом водорода, значение. а все алкил- и алкоксирадикалы имеют 1 вЂ” 4 атомов углерода.

Изобретение относится также к их солям с кислотами, нетоксичным и терапевтически допустимым, Если в молекуле имеется один асимметричный атом углерода, то соединения формулы I могут быть либо в рацемической форме, либо в форме одного или другого энантиомера. Эти разные формы также входят в рамки настоящего изобретения.

Способ получения эамещенных 1-(1Нимидазол-4-ил)алкил-бензамидов формулы (I) состоит в реакции алкил-1-(1Н-имидазол4-ил)ал кил-бензоата формулы

Яв представляют собой водород, алкильный или алкоксильный радикал, имеющий 1 вЂ” 4 атомов углерода, причем по крайней мере один из радикалов Яв. Яэ иной, чем водород; проводят реакцию 1-(1 Н-имидаэол-4-ил)алкил-бензойной кислоты формулы

0 2 N 5 но ) Р, р N

0Н

i) (v) N=-С где Rz, Яе вЂ” каждый атом водорода или алкильный радикал, имеющий 1-4 атомов yr50 лерода.

Этот гидролиз обычно осуществляют в водном растворе серной кислоты 80 об,% при 60 вЂ” 75ОС в течение нескольких часов, Согласно варианту, этот гидролиз мо55 жет быть также осуществлен в безводном метиловом спирте, к которому добавлены следы воды и через который пропускают ток газообразной хлористоводородной кислоты. Промежуточный продукт, который образуется in situ. не изолируется и

Н где Я, Rl вЂ” атом водорода или алкильный радикал, имеющий 1-4 атомов углерода; Rs, Rs имеют указанное значение, с азотсодержащим соединением формулы э

Рц где Яэ, R4 имеют указанное выше значение.

Для проведения этой реакции исходная кислота формулы (И) предварительно активируется известным способом при помощи

25 подходящего реактива, например алкилгалогеноформиатом, предпочтительно этилхлорформиатом, Эту реакцию обычно осуществляют при температуре около 0 С, в инертном растворителе, например в дих30 лорметане или ацетонитриле, и в присутствии вспомогательного основания, например триэтиламина.

В соответствии с другой формой осуществления изобретения, используемой для

З5 получения замещенных 1-(1Н-имидазол-4ил)алкил-бензамидов формулы (i), где R<, Яз, R4 водород R5 гидроксил; Rs вЂ” 8040p04 или алкильный радикал, имеющий 1-4 атомов углерода, осуществляют гидролиз в кислой

"0 среде 2-гидрокси-3(1(1 Н-имидазол-4-ил)алкил)-бензонитрила формулы

1814647 . непосредственно превращается в амид путем нагрева, Пример 1. Получение исходных алкил1-(1 Н-и мидазол-4-ил)ал к ил-бе н зоатов формулы (I1). 5

А, Этерификация соответствующих кислот (способ а).

1. Хлоргидрат этил-2-гидрокси-5-((1Нимидазол-4-ил)метил)-бензоата, Током газообразной хлористоводород- 10 ной кислоты при 0 С насыщают суспензию

3,1 г (12,2 моль) хлоргидрата-2-гидрокси-5((1Н-имидазол-4-ил)метил)-бензойной кислоты (приготовлена, как описано ниже в примере 2.С) в 150 мл абсолютного этанола. 15

Затем медленно нагревают до температуры рефлекса и поддерживают так в течение 10 ч. Затем растворитель испаряют до осаждения эфира. Эфир фильтруют, промываютдиэтиловым эфиром и затем высушивают. 20

Получают 2,3 г хлоргидрата этил-2-гидрокси-5-((1 Н-им идаз ол-4-ил) метил)-бе нз оата, Выход: 68 . Температура плавления 195вЂ”

198 С. Спектр ЯМР: (ДМСО) Дельта 1,34 (ЗН t), 4,03 (2Н, S), 4,37 (2Н, q), 6,95 (1 H, d), 25

7,40 (1У, S), 7,49 (1Н, dd), 8,70 (1Н, d), 9,12 (1H, S), 10,6 (1Н, S).

2. Этил-2-гидрокси-3-(1-(1 Н-имидазол4-ил)этил)-бензоат.

Это соединение получают так же, как 30 описано выше в и, 1, но из 2-гидрокси-3-(1(1Н-имидазол-4-ил)этил)-бензойной кислоты (ее получение описано ниже в примере

2.А.2), В конце реакции реакционную среду нейтрализуют путем добавления концент- 35 рированного раствора аммиака, минеральные соли фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении.

Полученный остаток очищают хроматографически на силикагеле (элюант: смесь дих- 40 лорметан-метанол-8:2 об), Получают этил-2-гидрокси-3-(1-(1 Н-имидазол-4-ил)атил)-бензоат с выходом 35 . Соответствующий хлоргидрат плавится при 168 С (этанол-эфир). 45

Анализ для С1 Н ий Оз H CI, :

Рассчитано; С 56,66 Н 5,40 N 9,44

Определено: 56,58 5,40 9,21

3. Этил-2-гидрокси-3-(1-(1Н-имидазол4-ил)пентил)-бензоат. 50

Нагревают обратным холодильником в течение 9 ч 1,18 r (3,8 ммоль) хлоргидрата

2-гидрокси-3-(1-(1 Н-имидазол-4-ил)пентил)бензойной кислоты (приготовляется, как описано ниже в примере 2.A.3) в растворе 55

15 мл триэтил ортоформиата в присутствии

1,2 г безводного монтмориллонита К 10. Затем фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографически очищают на 150 г окиси кремния (элюант; смесь дихлорметан-метанол-аммиак.95;5:0,5 об,). Получают 0,213 г этил-2-гидро кси-3-(1-(1 Н-и мида зол-4-ил) пентил}-бензоата, Спектр ЯМР (ДМСО): Дельта 0,81 (ЗН, т), 1,0-1,29 (2 Н, м), 1,34 (3 Н, т), 1,77 вЂ” 2,0 (2 Н, м), 4,31-4,41 (ЗН, т+ц), 6,77 (1 Н, с), 6,86 (1H, т), 7,46-7,50 (2Н, д+с), 7,63 (1Н, д).

Полученный таким образом продукт используют как он есть без очистки для получения соответствующего бензамида (пример 4,15).

4. Метил-2-гидрокси-3-((1H-имидазол-4ил)метил)-бенэоат. Это соединение получают так, как описано выше в и. 2, но исходя из хлоргидрата 2-гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-бензойной кислоты (получается, как описано ниже в примере 2,А.1) и метанола.

Температура плавления: 153 вЂ” 154 С.

Спектр ЯСР (ДМСО): дельта 3,87 (2Н, м,), 3,91(1Н, с), 6,77(1Н, с), 6,87(1Н, т), 7,45(1Н, дд), 7,58 (1Н, с), 7,69 (1Н, дд), 10 (1Н, с).

В. Путем превращения Клайзена.

1, Метил-3-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-2метоксибензоат.

1.а, Метил-2-(2-хлор-2-пропенилокси)бензоат, В течение 10 ч нагревают с обратным холодильником суспензию из 304 г (2 моль) метил-2-гидроксибензоата, 25 г иодида калия, 69 г (0,5 моль) карбоната калия и 69 г (0,625 моль) 2,3-дихлорпропена в 3 л сухого ацетона, Через 2,5, 5 и 7,5 ч реакции каждый раз добавляют 69 г карбоната калия и

69 г 2,3-дихлорпропена. Затем суспензию фильтруют и выпаривают фильтрат под пониженным давлением. Остаток разбавляют этилацетатом и раствор промывают последовательно в насыщенном водном растворе тиосульфата натрия, в воде и окончательно в водном насыщенном растворе хлористого натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия,и затем перегоняют при пониженном давлении. Таким образом получают 394 г метил-2-(2-хлор-2-пропенилокси)-бензоат. Выход: 87 . Температура кипения; 119 С/1,3 мбар.

1.б. Метил-3-(2-хлор-2-пропенил)-2-гидроксибензоат. Тщательно дегазируют в аргоне 274,1 г (1,21 моль) метил-2-(2-хлор-2-пропенилокси)-бензоата, находящегося в двухлитровой колбе. Затем нагревают как можно быстрее до 260 С. При этой температуре резко начинается экзотермическая реакция: температура сама возрастает до 293 С, происходит рефлекс смеси и почернение реакционной смеси.

После охлаждения до комнатной температуры отгоняют продукт при пониженном дав1814647 лении, Получают 241,1 г метил-3-(2-хлор-2пропенил)-2-гидроксибензоата.

Выход: 88 . Температура кипения;

109 вЂ” 110 С/1,3 мбар.

Спектр ЯМР (СДС!3): дельта 3,71 (2Н, с), 3.,95 (ЗН, с,), 5,17 (1Н, м), 5,28 (1Н, м), 6,90 (1Н, т). 7,48 (1Н, дд), 7,85 (1Н, дд), 11,22 (1Н, с).

1, с, Метил-3-(2-хлор-2-пропенил)-2-метоксибензоат. 10

Не превышая температуру 10 С, добавляют порциями по 8,81 г (306 ммоль) гидрида натрия к раствору 57,7 г (255 ммоль) метил-3-(2-хлор-2-и ропенил)-2-гидроксибензоата в 500 мл безводного диметилформамида. Смесь нагревают при 40 С в течение

15 мин. Затем добавляют 43,45 г(306 ммоль) метил иодида в растворе 50 мл толуола, затем смесь выдерживают при 40 С в течение

3 ч. Реакционную смесь осторожно вылива- 20 ют в 5 л воды и производят многократное экстрагирование этилацетатом. Затем органическую фазу концентрируют до объема

500 мл, промывают ее водой и последовательно насыщенным водным раствором хлористого натрия. Раствор высушивают над сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант: дихлорметан;гексан=50:50 об), Та- 30 ким образом получают 49,2 г метил-3-(2хлор-2-пропенил)-2-метоксибенэоата.

Выход: 60, Температура кипения;

107-110 С/0,5 мбар (масло), Спектр ЯМР (СДС!з): дельта 3,73 (2Н, с), 3,82 (ЗН, с), 3,92 35 (ЗН, с), 5,14{1Н, м), 5,32 (1Н, м), 7,15(1Н, т), 7,47 (1Н, дд), 7,81 (1 Н, дд).

1. д. Метил-3-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-2-меток си бе нзоат.

Нагревают с обратным холодильником 40 в течение 150 мин 45,5 г (189 ммоль) метил3-(2-хлор-2-пропенил)-2-метоксибензоата и

81,5 г (387 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты в растворе сухого 300 мл хлороформа.

Охлаждают до 0 С и удаляют полученный 45. осадок фильтрованием. Последовательно промывают фильтрат в водном насыщенном растворе тиосульфата натрия и в водном насыщенном растворе бикарбоната натрия.

Раствор высушивают над сульфатом натрия, 50 растворитель отгоняют при пониженном давлении при температуре не выше 30 С, Суспензируют полученный остаток с

300 мл безводного метанола и смешивают с

111,3 г (1.32 моль) мелкодисперсного бикар- 55 боната натрия. Смесь нагревают с обратным холодильником. Затем частями каждый час добавляют 137,6 r (1,32 моль) ацетата формамидина. Через 5,5 ч нагревания с обратным холодильником удаляют метанол при пониженном давлении. Остаток разбавляют в 500 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме.

Остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант: смесь дихлорметан:этанол:аммиак=92,3:7:0,7 об.). Получают 13,8 r метил-3-f(1H-имидазол-4-ил)метил)-2-м етоксибензоата.

Выход: 30 .

Спектр ЯМР {ДМСО): дельта 3,73 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 3,89 (2Н, с), 6,78(1Н, с), 7,11(1Н, т), 7.24-7,73 (ЗН, м). Полученный продукт используется как он есть без дополнительной очистки для приготовления соответствующей кислоты (например, 2.В.1).

Следующие соединения были получены методом, описанном ниже в В.1, 2. Метил-2-гидрокси-3-((1Н-имидазол-4ил)метил)-бензоат, Это соединение получают из метил-3-(2хлор-2-пропенил)-2-гидроксибензоата с выходом 35,4, естествен но, и ро пусти в метилирование метилиодидом, которое описано в п. 1. с, Температура плавления:

153 вЂ” 154 С. Полученный продукт идентичен продукту, полученному в примере 1.А.4, 3. Метил-3-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-2н-пропоксибензоат. Выход: 20 (масло), Полученный продукт в неочищенном виде используется как есть для получения соответствующей кислоты (пример 2.В.2), С. Реакция Фриделя-Крафта.

1. Хлоргидрат метил-5-трет-бутил-2-гидрокси-3-({1H-имидазол-4-ил)метил)-бензоата.

Проводят реакцию 50 г хлоргидрата 1Нимидазол-4-метанола с 60 г метил -5-третбутил-2-гидроксибензоатом в 150 мл концентрированной серной кйслоты при

20 С в течение 21 ч. Осторожно разлагают реакционную смесь на льду, Твердый полученный продукт фильтруют и хроматографически очищают, затем переводят его в хлоргидрат.

Таким образом получают 1,1 r хлоргидрата метил-5-трет-бутил-2-гидрокси-3-",(1Нимидазол-4-ил)метил)-бензоата. В ыход;

2,8 Температура плавления: 185-186 С.

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 1,3 (9Н, с), 3,45 (ЗН, с),4,1(2Н, с),7,3(1Н, с),7,75(2Н, м), 9,0 (1 Н, с), 10,5 вЂ”.13,0 (ЗН).

2. Метил-2,6-дигидрокси-3((1H-имидазол-4-ил)метил)-бензоат.

Смешивают 95,84 г (0,57 моль) метил2,6-дигидроксибензоата, 190 мл муравьиной кислоты и 51,14 г (0,38 моль) хлоргидрата 1Н-имидазол-4-метанола. Нагревают смесь с обратным холодильником и в течение 15 мин отгоняют азеотроп муравь1814647

10 иная кислота-вода. Затем в течение 17 ч нагревают смесь с обратным холодильником, Реакционную смесь выливают в воду.

Экстрагируют избыток метил-2,6-дигидроксибензоата толуолом, затем водную фазу при рН 7 вЂ” 8 нейтрализуют путем добавления насыщенного водного раствора гидроксида натрия. Экстрагируют дихлорметаном, сушат органические фазы над сульфатом натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении, Остаток очищают хроматографически на силикагеле (элюант:смесь дихлорметан-метанол-аммиак=94:6:0,6 об). Получают 14,8 г метил-2,6-дигидрокси-З-((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-бензоата, загрязненного следами остаточных растворителей.

Выход: 13%.

Спектр ЯМР(ДМСО): дельта 3,72(2Н, с), 3,81 (3H, с), 6,33(1Н, д), 6,86(1Н, с), 7,06(1Н, д), 7,73 (1 Н, с), 9,5 до 10,2 (3 Н).

Из-за нестабильности полученный продукт используется как он сеть без другой очистки для получения соответствующего бензамида (пример 4.9).

Следующие соединения были получены по методике, описанной выше в и. С2.

3. Метил-2,6-дигидрокси-3-(1-(1Н-имидазол-4-ил)атил)-бензоат.

Это соединение получают их хлоргидрата а-метил-1Н-имидазол-4-метанола. Нагревание с обратным холодильником проводят в течение 19 ч. Окончательно полученный остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант: смесь дихлорметан-метанол-аммиак=95:5:0,5 об.).

Выход: 43 j.

Спектр ЯМР (СДОз): дельта 1,52 (ЗН, д), 4,0 (ЗН, с), 4,48 (1Н, q), 6,40 (1Н, д), 6,79 (1Н, с), 7,14 (1Н, д), 7,47 (1Н, с), 10,0 (ÇH).

Полученный продукт используется как он есть без дополнительной очистки для получения соответствующего бензамида (пример 4.10), 4. Этил-6-гидрокси-3-((1H-имидазол-4ил)метил)-2-метил бензоат и атил-2-гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-6-метилбензоат.

Эти два соединения приготовляют одновременно из смеси 80. r (0,448 моль) этил2-гидрокси-б-метилбензоата, 225 мл муравьиной кислоты и 51,5 г (0,382 моль) хлоргидрата 1Н-имидазол-4-метанола, которую нагревают с обратным холодильником в течение 53 ч. Затем разделяют и очищают хроматографическими методами на силикагеле полученные продукты (элюент: смесь дихлорметан-метанол-аммиак=94:6:0,5 об.). Получают 7,2 r

25 путем добавления водного насыщенного. раствора гидроксида натрия.

30 Проводят экстрагирование этилацета35

20 атил-6-гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)-мет ил)-2-метилбензоата, Выход: 7,2, Температура плавления; 42вЂ”

45 С.

Спектр ЯМР (СДС!з): дельта 1;36 (ЗН, т), 2,34 (3H, с), 3,83 (2Н, с), 4,37 (2Н, q), 6,52 (1Н, с), 6,70(1Н, д). 7,08(1 Н, д),7,45(1Н, с), 10,0(2Н), Одновременно получают 2,8 r этил-2гид рокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-6-метилбензоата.

Выход 2,87. Температура плавления: 101вЂ”

103 С.

Спектр ЯМР (СДС!з): дельта 1,40 (ЗН, т), 2,47 (ЗН, с), 3,88 (2Н, с), 4,39 (2Н, q), 6,62 (1Н, д), 6,76 (1Н, c), 7,12 (1H, д), 7,43 (1Н, с), 10,0(2Н).

5. Бромгидрат метил-2-гидрокси-3-((1 Нимидазол-4-ил)метил)-4-метилбензоата.

5а, Метил-5-бром-2-гидрокси-3-((1 Нимидазол-4-ил)-метил)-4-метил бензоат.

При комнатной температуре частями добавляют 95,6 r (0,71 моль) хлоргидрата

1Н-имидазол-4-метанола к раствору 87 r (0,355 моль) метил-5-бром-2-гидрокси-4-метилбензоата в 900 мл концентрированной серной кислоты. Помешивают смесь в течение 234 ч. Затем осторожно выливают реакционную смесь на лед и доводят рН до 8 том. Органическую фазу испаряют при пониженном давлении, остаток хроматографически очищают на 1,4 кг окиси кремния (элюент: смесь дихлорметан-метанол=9:1 об), Полученный таким образом продукт хроматографически очищают второй раз на

400 г окиси кремния (элюент: смесь дихлорметан-метанол=95:5:05 об.). Получают 2,4 г метил-5-бром-2-гидрокси-3-((1Н-имидазол

-4-ил)метил)-4-метил-бензоата, достаточного чистого, чтобы использовать как он есть на следующем этапе.

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 2,43 (ÇH, с), 3,90 (ЗН, с), 3,96 (2Н, с), 6,62 (1Н, с), 7,51 (1Н, с), 7,87 (1Н, с).

5.б, Бромгидрат метил-2-гидрокси-3((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-4-метилбензоата.

Производя гидрогенолиз 2,38 г (7,2 ммоль) метил-5-бром-2-гидрокси-3-((1 Нимидазол-4-ил)метил)-4-метил бензоата, растворенного в 70 мл метанола, при давлении водорода 4,2 бар, при комнатной температуре и в присутствии 0,7 r палладия на угле (10 (-го), Катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 1,83 г бромгидрата метил-2-гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-4-метил бензоата.

Выход: 76, 1814647

Спектр ЯМР(ДМСО):дельта2,34(ЗН,с),3,91 Используемый в качестве исходного (ЗН, с), 4,02 (2Н, с), 6,87 (1H, с), 7,13 (1 Н, с), продукта 2-гидрокси-3-f1-(1Í-имидазол-47,68 (1Н, д), 8,86 (1Н. с), ил)этил)-бензолметанол был получен по меПолученный таким образом продукт ис- тодике, описанной в примере 6,5 заявки на пользуется как он есть без дополнительной 5 патент европейский М 269599 на имя фирочистки для получения соответствующего мы заявительницы. бенэамида (см. пример 4,14). 3. 2-гидрокси-3-(1-(1 Н-имидазол-4Пример 2. Получение исходных 1(1Н- ил)пентил)бензойная кислота (хлоргидрат). имидазол-4-ил)алкил-бензойных кислот В течение 5 ч нагревают при 170 С 3,86 формулы (IV). 10 г (14,8 ммоль)2-гидрокси-3-(1-(1 Н-имидазолА. Путем окисления соответствующих 1- 4-ил)пентил)бензолметанола (получается по (1Н-имидазол-4-ил)-алкил-бензолметаноло методике, описанной в примере 6.6 заявки в. на европейский патент f4 269599 от имени

1.2-гидрокси-3-((1Н-имидазол-4-ил)мет . фирмы-заявительницы) в присутствии 22 г ил)-бензойная кислота(хлоргидрат). 15 гидроксида калия. Затем реакционную

В течение 2,5 ч нагревают при 180 С смесь охлаждают и растворяют в 100 мл при хорошем перемешивании 1 r 2-гидро- воды. Нерастворимый осадок отфильтровыкси-3-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-бензолме вЂ” вают, фильтрат подкисляют до рН 10 путем . танола (получается по методике, описанной добавления концентрированной соляной е примере 1 з-ки на европейский патент f4 20 кислоты. Образующиеся соли фильтруют, а

269.599 от имени фирмы заявительницы) в фильтратокончательноподкисляютдорН 1. присутствии 7,5 г гидроксида калия, Затем . Хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1-(1Н-имидазолреакционную смесь охлаждают и ее раство- 4-ил)пвнтия)бензойной кислоты выпадает в ряют в 10 мл воды. Водный растер подкис- осадок. Его перекристаллизовывают из 100 ляют до рН 3 вЂ”.4 путем добавления 25 мл изопропилового спирта. Получают 1,44 г концентрированной соляной кислоты. Об- продукта. Температура плавления: 239разующийся осадок фильтруют, сушат и экс- . 251ОС. Спектр ЯМР ЩМСО): дельта 0,83 (ЗН, трагируют в кипящем .мэопропйловом т), 1,17-1,32 (4Н, м), 1,94-2,07 (2Н, м), 4,43 спирте. Затем изопропиловый спирт удаля- (1Н, т), 6.79 (1Й, т), 7,33 (1H, д), 7,47 (1Н, с), ют при пониженном давлении, полученный 30 7.69 (1Н, д), 8,84 (1H, c). кристаллический осадок первкристаллизо- Зто соединение используется как ис. вывают в 5 мл 1 н. водного раствора соляной ходное в примере 1.A.3. кислоты. Получают 0,74 r хлоргидрата 2-гид- 8. Аутам гидролиза соответствующих . рокси-Зф Н-имидазол-4-ил)метил)-бензой.- эфиров, получейных.превращением Клайзеной кислоты.. 35 на.

Выход: 58 . Температура плавления: 257ОС 1.3ф Н-имидазол-4-ил)метил}.2-меток(разл). вЂ” ., - сибвнзойная кислота;

Спектр ЯМР(ДМСО):дельта 4,08(2Н, с),6,09,:, -,: 8 течение 3 ч с обратным холодильни(1Н,т),7,37(1Н.д),752(1Н,дд),7,79(1Н,дд), квм нагревают 4,3 r (175 ммоль) метил-39,05 (1 Н, д). Анализ для C»H 1oNzOa HCI 40 ф Н-имидазоа-4-ил)метил)-2-мйбксибензоа(%).. та (как получено в примере 1.В.1), раствоРассчитано: С 51,87 H 4,32: N 11,0 . . . рвнного в 26 ил метанола и 21 мл водного

Получено: 51,68 4,03 10,61: . раствора(1 к) гидроксида натрия. Метанол . Это соединение используется как ис- испаряют при пониженном давлении, водходное в примере 1.А.4.:, . 45 ной. раствор аодкйсляют до рН 5 путдм доТочно гаким же способом получают сле- бавляют 21 мл водного. раствора (1 н), дующее соединение:,:: соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, 2, 2-гидрокси-3-(1-(1Н-имидазо4-4-.. фильтрат койцентрируют наполовину его ил)зтил)-бензойная кислота. Это соедийе-: обьема и фильтруют новый осадок, который ние используется как исходное в примере. 50 образуется. Два остатка промывают гекса1.А.2. получено из 2-гидрокси-3-(1-(1И- ном и вйсушивают в вакууме. Получают 3,16 имидаэол-4-ил)зтил)-бенэолметанола с вы- .. г 3-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-2-метоксиходом 50 . бензойной кйслоты, практически чистой.

Свободную кислоту получают путем Выход; 78$, нейтрализации хлоргидрата и перекристал- 55 Спектр ЯМР (ДМСО+СРзСООН);дельта 3,78 лизации в воде. Температура плавления: (SH, с),4,07(2Н, с),6,96-7,82(4Н, м),8,91(1Н, 278-280 С. Анализ СиН12М20з (в $). с).,:

Рассчитано: С 62,06 Н 5,17 N 12,07 Полученный продукт используется как

Получено: 62,05 5,37 11 72 он есть для получения соответствующего бензамида (пример 5.1).

1814647

2-гидро кси-3-((1H-имидазол-4-ил)метил)бензойная кислота и 2-гидрокси-5-((1H-ими- 15 дазол-4-ил)метил)бензойная кислота (хлорсмеси 156 мл (1,2 моль) 2-гидроксибензоата метила и 675 г полифосфорной кислоты, на- 20 гретой до 80 С. При этой температуре при хорошем перемешивании смесь выдержи25

10 н, соляной кислоты, фильтруют на норите и:фильтрат испаряют при пониженном дав- . 40

Точно таким же способом получают следующее соединение.

2. 3-((1H-имидазол-4-ил)метил}-2-н-пропоксибензойная кислота, Она получается из метил-3-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-2-н-и ропоксибензола, полученного в примере 1.В.З. Полученный продукт используется как он есть для получения соответствующего бензамида (пример 5.2).

C. Путем гидролиза соответствующих эфиров, полученных по реакции Фриделя-

Крафта, гидрат). Частями добавляют 181 г {1,35. моль) хлоргидрата 1Н-имиэадол-4-метанола к вают в течение 288 ч. Затем смесь разлагают на льду и экстрагируют 2 раза толуолом.

Жидкую фазу подщелачивают до рН 9,5 путем добавления 790 мл водного насыщенного раствора гидроксида натрия. Осаждае-. мые минеральные соли отделяют фильтрованием и промывают метанолом

Этот метаноловый промывной раствор соединяюг с водной фазой и смесь концентрируют путем частичного. удаления метанола.

Затем раствор подщелачивают до рН 10,3 путем добавления 10 н. водного раствора. гидроксида натрия, далее производят нагревание при 1000С в течение 1,5 ч для омы: ления эфиров. Водным раствор, нейтрализуют до рН 7,5 путем добавления лении.. Остаток трижды разбавляют последовательно в смеси толуолэтанол и сушат азеотропной дистилляцией. Затем его частично растворяют в горячем метаноле, нерастворимые минеральные соли отделяют фильтрованием. Фильтрат испаряют при пониженном давлении, остаток вновь растворяют в минимальном количестве воды и производят очистку путем пропускания через колонку с Амберлитом 1R 93 (высота колонки 60 см, диаметр 8 см, эквивалент:

2,64 моль), Избыток 1Н-имидазол- 4-метанола, а также его полимеры элюируют водой (pH элюата меняется от 11,2 до 7,3). Затем элюирование продолжают водным раствором соляной кислоты (4 ).

Кислый элюат (9 л) доводят до рН 7,7 путем добавления водного насыщенного раствора гидроксида натрия, затем его выпаривают при пониженном давлении. Пол50

55 ученный остаток вновь высушивают путем азеотропной дистилляции и смесью толуолзтанол, затем его разбавляют в 1,6 л ацетонитрила, После этого фильтруют. Остаток на фильтре (129 г) хроматографируют на окиси кремния (800 r, 15 мкм), после предварительного нанесения на 300 г окиси кремния (0,2 вЂ” 0,5 мм) (элюант: смесь зтилацетат-этанол=75:25 об.), Таким образом получают 5,99 r 2-гидрокси-3-((1H-и мида зол-4-ил)метил)-бензойной кислоты.

Температура плавления: 245-252 С (вода).

Анализ С )Нюй20з (в ):

Рассчитано: С 60,56 Н 4,59 N 12,04

Получено: 60,32 4,69 12,41

Одновременно получают 31 г 2-гидрокси-5-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-бенэойной кислоты. Его хлоргидрат используется как исходный продукт в примере 1.А.1, он плавится при 254 вЂ” 258 С (метанол-этиловый эфир).

Анализ С11Н1ой20з.HCl (в ф,):

Рассчитано: С 51.87 Н4,32 N 11,0 СГ13,40

Получено: .51,65 4,24 10,45 13,73.

Пример 3. Получение исходных 2-гидpoKcN-Зф-(1 Н-имидазол-4-ил)-алкил)бензонитрилов формулы (V), 1. 2-гидрокси-3-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-бен зон итрил.

1а. Зтил-4-бензилокси 2-((1Н-имидазол4-ил)метил)-3-оксобутаноат.

При 10 С добавляют за один раз 182 r (0,77 моль) атил-4-бензилокси-3-оксо-бутаноата к раствору 16,9 г (0,735 моль) натрия в

590 мл абсолютного этанола.

При комнатной температуре .смесь перемешивают в течение 45 мин, затем охлаждают до -450Ñ и добавляют туда за один раэ раствор 53,6 r (0,35 моль) хлоргидрата 4хлорметил-1Н-имидаэола в 300 мл абсолютного этанола. Смесь доводят до комнатной температуры, а затем перемешивают в течение 1 ч. После этого суспенэию выпаривают досуха, Далее остаток разбавляют раствором 35 мл концентрированной соляной кислоты в 900 мл воды и производят несколько раз экс грагирование диэтиловым эфиром.

Водную фазу нейтрализуют раствором 18 г гидроксида натрия в 200 мл воды и осуществляют многократное экстрагирование этилацетатом. Органические фазы промывают водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия. Затем производят сушку над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Получают 107 r этил4-бензилокси-2-({1Н-имида зол-4-ил)метил)вЂ”

-3-оксо-бутаноата практически чистого.

Выход; 97 .

1814647

Спектр ЯМР (ДМСО);дельта 1,11 (ЗН, т), 2,98 (2Н, м), 4,05(2Н, р), 4,08(1Н, м), 4,25(2Н, дд), 4,47(2Н, c),6,75(1Н,c),7,25 вЂ” 7,39(5Н, м),7,47 (1Н, д).

1.б. Этил-4-бензилокси-3-гидрокси-2((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-бутаноат.

К раствору 101,2 r (0,32 моль) этил-4бензилокси-2((1H-имидазоп-4-ип)метил)-3-оксо-бутаноата в 600 мл этанола, охлажденному до -20 С, добавляют за один раз ледяной раствор 6,03 r (0,16 моль) боргидрида натрия в 25 мл воды. Смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч, Затем добавляют 25 мл ацетона.

Раствор выпаривают досуха и остаток раз-, 15 бавляют в 500 мл воды. Производят многократное экстрагирование этилацетатом.

Органические фазы промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, Высушивают над сульфатом натрия и 20 выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант;смесь дихлорметан-метанол-аммиак=93,5:6:0,5 об.).

Получают 95,8 r этил-4-бензилокси-3-гидрокси-2-((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-бутан оата (смесь диастереоизомеров).

Выход; 94%, Спектр ЯМР (СДС!з): дельта 1,15 и 1,16 (ЗН, 2т), 2,90-3,05 (ЗН, м), 3,51 вЂ” 3,58 (2Н, м), 3,96вЂ”

4,11 (3Н, 2о+1м), 4,51 и 4,53 (2Н, 2с), 6,73 и

6,75 (1Н, 2с), 7,25 вЂ” 7,36 (5Н, м).

1. с, Хлоргидрат 4-гидрокси-3- (1Н-имидазол-4-ил)метил)-дигидро-2- (ЗН)-фуранона, Производят гидрогенолиз 93.9 г (0,295 моль) атил-4-бензилокси-3-гидрокси-2-((1 Нимидазол-4-ил)метил)-бутаноата, растворенного в 500 мл абсолютного этанола и 65 мл 6,8 н.раствора соляной кислоты в этанопе, в присутствии 5 г палладия на угле (10%го), при давлении водорода 3,5 бар. Затем катализатор отфильтровывают, а растворитель удаляют при 65 С при пониженном давлении, Получают 67,1 r хпоргидрата 4гидрокси-3 f(1H-имидазол-4-ил)метил)-дигидро-2(ЗН)-фуранона (смесь диастереоизомеров). Выход практически количественный, Полученный продукт используется как он есть на следующем этапе.

1. g. 3-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-2(5Н)фуранон.

В течение 75 мин нагревают при 160 С при давлении 0,0013 мбар 67,1 г (0.295 моль) хлоргидрата 4-гидрокси-3-((1Н-имидазол-4ил)метил)-дигидро-2(ЗН)-фуранона, Охлаждают и разбавляют 125 мл абсолютного этанопа, Производят нейтрализацию путем добавления 70 мл 5 н. раствора аммиака в

55 этанопе. Суспензию отфильтровывают и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток хроматографически очищают на силикагеле (эпюант; смесь дихлорметан-метанол-аммиак=91,5;8:0,5

o5.), После перекристаллизации из ацетонитрила получают 27,5 г 3-f(1H-имидазол-4ил) метил)-2(5Н)-фура нона, Выход: 53% (рассчитан на этапах 1, с и 1.g вместе).

Температура плавления, 123 С.

Спектр ЯМР (СДС)з): дельта 3,63 (2Н,q), 4,79 (2Н, q), 6,90 (1Н, д), 7.,25 (1Н, квинтиплет), 7,52 (1Н, д).

1.е. 2-гидрокси-3-f(1H-имидазоп-4ил)метил)-бензонитрип, К суспензии 24,6 r (0,15 моль) 3-f(1Hимидазол-4-ил)метил)-2(5Н)-фура нона в 225 мп безводного акрипонитрила добавляют последовательно 63 мл (0,45 моль) безводного триэтиламина и 57 мп (0,45 моль) триметипхлорсилана. Смесь нагревают с обратным холодильником (72 вЂ” 74 С) в течение 4 ч. Затем испаряют при пониженном давлении..Остаток обрабатывают за один раз, 75 мл концентрированной бромистоводородной кислоты и выдерживают при 800С в течение 2 мин, Затем раствор выливают на пед, разбавляют путем добавления 300 мл этилацетата и 300 мл воды, потом нейтрализуется твердым бикарбонатом натрия. Затем фильтруют на целите и фипьтрат многократно экстрагируют этилацетатом, Органические фазы промывают водой, водным насыщенным раствором хлорида натрия, потом высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном дав-. лении. Полученный остаток растирается в порошок в диэтиловом эфире, Получают

22,8 г 2-гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-бензонитрила.

Выход: 76%

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 3,90 (2Н, с), 6,88(1 Н, т), 7,06(1 Н, c), 7,41(1 Н, дд),7,47(1Н, дд), 7,99 (1Н, д), его хлоргидрат плавится при 2450С.

2. 2-гидрокси-3-f1-(1Н-имидазол-4ил)этил)-бензонитрил, 2.а. Этил-4-бензилокси-2-f1-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-3-оксо-бута ноат, Это соединение получают, как указано выше в и. 1. а., из этил-4-бензилокси-3-оксобутаноата и 4-(1-хлорэтил)-1Н-имидазопа.

Выход: 68% (смесь диастереоизомеров), Спектр ЯМР (СДС!з): дельта 1,10 и 1,22 (ЗН, 2т), 1.33 и 1,36 (ЗН. 2д), 3,60 вЂ” 3,72 (1H, м), 3,93-4,20 (ЗН, м), 4,47 и 4,55 (1Н, 2с}, 6,70 и

6,74 (1Н, 2с), 7,26-7,35 (5Н, м), 7,41 и 7,45 (1 Н, с+д).

1814647

2.б. Этил-4-бензилокси-3-гидрокси-2-(1(1 Н-имидазол-4-ил)этил)-бутаноат.

Это соединение получается, как указано выше в и. 1. б., путем восстановления этил-4-бензилокси-2-(1-(1 Н-и мида зол-4-ил)этил)-3-оксо-бута ноата, Выход: 91% (смесь диастереоизомеров), Масс-спектр: 332 (М+), 314, 287, 211, 181, t35, 95, 91, 2.с. Хлоргидрат 4-гидрокси-3-(1-(1Нимидазол-4-ил)зтил)-дигидро-2(ЗН)-фуранона, Это соединение получается, как указано выше в и. 1, с., путем гидрогенолиза этил-4-бензилокси-3-гидрокси-2-(1-(1Н-имидазол-4-ил)атил)-бутаноата, Выход практически количественный, Получают смесь диастереоизомеров, которая используется как она есть на следующем этапе, 2. д. 3-(1-1 Н-имидазол-4-ил)этил)-2{5H)фура нон, В течение часа при 170 С при давлении

13,3 м бар нагревают 75,1 r, (0,32 моль) хлоргидрата 4-гидрокси-3-(1-(1 Н-имидазол-4ил)атил)-дигидро-2(ЗН)-фуранона в 30 мл этиленгликоля. Затем растворитель удаляют при давлении 0,0013 мбар. Остаток раз, бавляют в 300 мл абсолютного этанола и нейтрализуют путем добавления 63,2 мл 5 н. раствора аммиака в этаноле. Суспензию фильтруют, растворитель испаряют при пониженном давлении, Остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант: смесь дихлорметан-метанол-аммиак=91,5:8:0,5 объем). После перекристаллизации из ацетонитрила получают 41,9 г

3-(1-(1 Н-имидазол-4-ил)этил)-2(5Н)-фура нона.

Выход: 74% (рассчитан совместно на этапах

2.с и 2.9).

Температура плавления: 127-129 С.

Спектр ЯМ Р (ДМС О): дельта 1,40 (ЗН, д), 3,72 (1Н, q), 4,84 (2Н. т), 6,80 (1Н, т). 7,35 (1H, q), 7,51 (1Н, с), 2.е. 2-гидрокси-3-f1-(1Н-имидазол-4ил)атил)-бензонитрил.

K суспензии 17,8 г (0,1 моль) 3 f1-(1Íимидазол-4-ил)этил)-2(5Н)-фуранона в 150 мл безводного акрилонитрила добавляют последовательно 56 мл (0,4 моль) безводного триэтиламина и 50,7 мл (0,4 моль) триметилхлорсилана. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч.

Затем реакционную смесь испаряют при пониженном давлении, Остаток обрабатывают за один раз 50 мл концентрированной соляной кислоты и выдерживают при 80 С в течение 2 мин, Потом раствор выливают на лед, нейтрализуют водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и много25

30 ряют при пониженном давлении и остаток хроматографически очищают на силикагеле

20 кратно экстрагируют этилацетатом, Органические фазы промывают водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, затем высушивают над сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении, Остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант: смесь дихлорметан-метаноламмиак=93,5:6:0,5 об). Получают 1?,6 г2-гидрокси-3-(1-{1Н-имидазол-4-ил)этил)-бензонитрила, практически чистого, Выход: 83%, Температура плавления: 172 С.

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 1,52 (ЗН, д), 4,21 (1Н, q), 6,86 (1Н, т), 7,02 (1Н, с), 7,41 (1 Н, дд), 7,44 (1Н, дд), 7,85 (1Н, с), Пример 4. Получение 1-(1Н-имидазол4-ил)-алкил-бензамидов формулы (путем реакции эфиров формулы (It) с азотосодержащим соединением формулы (ll t).

1, Хлоргидрат 2-гидрокси-3-f(1Н-имидазол-4-ил)метил)-бензамида (А).

Газообразный аммиак, осушенный над гидроксидом калия, пропускают через раствор 18,1 г (78 ммоль) метил-2-гидрокси-3f(1Н-имидазол-4-ил) метил)бензоата, полученного как в примерах 1.В.2 и 1.А.4, в.

400 мл безводного метанола в течение ночи.

Затем в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь испа(элюант:смесь дихлорметан-метанол-аммиак=89,5:10:0.5 об). Получают t6,6 г 2-гидрокси3-f(1H-имидазол-4-ил)метил)-бе нзамида, Выход: 98%.

Температура плавления: 197,6 С.

Анализ Ct tH11N302 (%):

Рассчитано: С 60,83 Н 5,07 N 19,35

Получено: 60,91 5,06 I9,32

Амид, обработанный в этаноле,с 1,2 эквивалентом соляной кислоты образуют хлоргидрат с выходом 73%.

Температура плавления: 287,8 С

Анализ СцН11йзО2 НС1(в %):

Рассчитано: С 52,07 Н 4,73 и 1I6,57 СГ 14,00

Получено: 52,04 4,76 16,54 13,94

2. 2-гидрокси-5-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-бензамид (G).

Это соединение получают, как описано выше в и. 1, из хлоргидрата этил-2-гидрокси5-((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-бензоата (полученного. как в примере 1,А,1).

Реакционную смесь перемешивают в течение 3 суток при