Способ получения замещенных 1-(1н-имидазол-4-ил)- алкилбензамидов или их солей присоединения с кислотами нетоксичными и фармацевтически приемлемыми

Патент 1830063

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Использование: в качестве препаратов, обладающих антиишемическими сойствами и свойствами агонистов О2-адренергических рецепторов. Сущность изобретения; продукт общей формулы нм 3 Rt Изобретение относится к способу получения новых замещенных 1-(1Н-имидазол- 4-ил)-алкилбензамидов, а также их солей присоединения с кислотами, которые могут найти применение в терапии. Цель изобретения - синтез новых соединений в ряду 1Н-имидазолов, обладающих не только характерными для данного ряда свойствами, но и свойствами агонистов од-адренергических рецепторов с помощью известного способа получения амидов. где RI и R2, одинаковые или различные, - водород или алкил Ci-4; Рз водород, алкил d-4, гидроксиалкил, содержащий 1-4 атома углерода, аминогруппу или гидроксильную группу; R4 - водород или алкил Ci-4; Rs - водород, гидроксильная группа, алкоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода; Re - водород, гидроксильная группа или алкил, содержащий 1-4 атома углерода, причем по меньшей мере один из RS и Re имеет значение , отличное от водорода. Реагент I: продукт общей формулы где RI, R2, Rs и Re имеют указанные значения; R алкил, содержащий 1-4 атома углерода . Реагент 2: продукт формулы HN -R3 R4 СП С где Ra и R4 имеют указанные значения. Возможно выделение в виде соли. 3 пр., 9 табл. Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы R. R 0) 00 со о о о со со в которой RI и R2 одинаковые или различные , водород или алкильный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода;

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ а

% с Б

С1

N вЂ” С ь р

Н (1) N

Н (21) 4613927/04 (22) 27.04.89 (46) 23,07,93, Бюл. N 27 (31) 8810067 (32) 28.04.88 (33) 6В (71) ЮЦБ С.А, (BE) (72) Эрик Коссман, Жан-Пьер Жерт, Жан Гобер, Филипп Мишель (ВЕ) и Эрнст Вульферт (NO) (56) Европейский патент М 24829, кл. С 07 D 233/58, опублик, 1980.

Бюлер К. Пирсон Д. Органические синтезы, ч, II. М,: Мир, 1973, с. 383. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

1-(1Н-ИМИДАЗОЛ-4-ИЛ)-АЛКИЛБЕНЗАМИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ

С КИСЛОТАМИ НЕТОКСИЧНЫМИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫМИ (57) Использование: в качестве препаратов, обладающих антиишемическими сойствами и свойствами агонистов az-адренергических рецепторов. Сущность изобретения; продукт общей формулы ни

Изобретение относится к способу получения новых замещенных 1-(1H-имидазол4-ил)-алкилбензамидов, а также их солей присоединения с кислотами, которые могут найти применение в терапии.

Цель изобретения вЂ” синтез новых соединений в ряду 1Н-имидазолов, обладающих не только характерными для данного ряда свойствами, но и свойствами агонистов az-адренергических рецепторов с помощью известного способа получения амидов.,, Ж, „1830063 АЗ (я)5 С 07 D 233/56//А 61 К 31/415 где R1 и Rz, одинаковые или различные,вЂ” водород или алкил C1 вЂ” 4; Кз вЂ” водород, алкил

С1-4, гидроксиалкил, содержащий 1 вЂ” 4 атома углерода, аминогруппу или гидроксильную группу; R4 вЂ” водород или алкил С1-4; К5вЂ” водород, гидроксильная группа, алкоксигруппа, содержащая 1 вЂ” 4 атома углерода; В5 вЂ” водород, гидроксильная группа или алкил, содержащий 1 вЂ” 4 атома углерода, причем по меньшей мере один из R5 и R5 имеет значение, отличное от водорода. Реагент I: продукт общей формулы к 70вЂ” где R>, йг, К5 и КБ имеют указанные значеH ния; Кт вЂ” алкил, содержащий 1 вЂ” 4 атома углерода, Реагент 2; продукт формулы HN

Я 4 где йз и R4 имеют указанные значения, Возможно выделение в виде соли, 3 и р., 9 табл, Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы в которой R< и Rz одинаковые или различные, водород или алкильный радикал, содержащий 1 вЂ” 4 атомов углерода;

1830063

Яз вЂ” водород, алкильный радикал, содержащий 1 вЂ” 4 атомов углерода, гидроксиалкильный радикал, содержащий 1 вЂ” 4 атомов углерода, аминогруппа или гидроксильная группа, R4 вЂ” водород или алкильный радикал, содержащий 1 вЂ” 4 атомов углерода;

R5 вЂ” водород, гидроксильная группа или алкоксирадикал, содержащий 1 вЂ” 4 атомов углерода;

R6 вЂ” водород, гидроксильная группа или алкильный радикал, содержащий 1 вЂ” 4 атомов углерода, причем по меньшей мере одии из R5 и R6 имеет значение, отличное от водорода. а также их ""îëåé присоединения с кислотами, являющимися нетоксичными и фармацевтически приемлемыми, заключающимся в том, что проводят реакцию 1-(1Н-имидазол-4-ил)-алкилбензоата алкила формулы

Й70 С 3) (II) 6

H в которой R1, R2, R5 и R6 имеют указанные значение;

R2 вЂ” алкильный радикал, содержащий

1 вЂ” 4 атомов углерода, с азотсодержащим соединением формулы

< 3

HN (ш) (4. в которой Вз и R4 имеют указанные значения, и полученные 1-(1Н-имидазол-4-ил)-алкилбензамиды выделяют в свободном виде или в виде их солей присоединения с кислотами, являющимися нетоксичными и фармацевтически приемлемыми.

Пример 1. Получение исходных

1-(1 Н-имидазол-4-ил)-алкилбензоатов алкила с формулой ll.

А, Путем этерификации соответствующих кислот.

1. Хлоргидрат 2-гидрокси-5-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-бензоата этила, Насыщают при 0 С потоком газообразной хлороводородной кислоты суспензию, содержащую 3,1 г (12,2 ммоль) хлоргидрата

2-гидро кси-5-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)бензойной кислоты (полученной, как описано ниже, по примеру 2.В.) в 150 мл абсолютного этанола, Затем медленно нагревают до температуры образования флегмы, которую поддерживают в течение 10 ч. Испаряют растворитель до осаждения сложного эфира. Последний фильтруется, промывается диэтиловым эфиром, затем сушится. По5

55 лучают 2,3 г хлоргидрата 2-гидрокси-5-((1 Нимидазол-4-ил)-метил)-бензоата этила.

Выход 68 . Температура плавления (Тпл) 195 вЂ” 198 С

ЯМР-спектр (ДМСО); дельта 1,34 (ЗН, т), 4,03 (2 Н, с), 4,37 (2 Н, к), 6,95 (1 Н, д), 7,40 (1 Н, с), 7,49 (1Н, дд), 8,70 (1Н, д), 9,12 (1Н, с), 10,6 (1Н, c).

2. 2-Гидрокси-3-(1-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-бе н зоат этила, Это соединение получено по примеру 1, но исходя из 2-гидро кси-3-(1-(1 Н-имидазол4-ил)-этил)-бензойной кислоты (полученной, как описано ниже, по примеру 2,А.2). По окончании реакции нейтрализуют реакционную среду прибавлением концентрированного раствора аммиака, отфильтровывают неорганические соли и выпаривают фильтрат п ри пониженном давлении. Полученный остаток очищают методом хроматографии на кремнеземе(элюент: смесь дихлорметан-метанол 8:2 об./об.).

Получают 2-гидрокси-3-(1-(1Н-имидазол-4ил)-этил)-бензоат этила с выходом 35 . Соответствующий хлоргидрат плавится п ри

168 С (этанол-эфир).

Элементный анализ для C14H16N203x

xHCI,0 :

Рассчитано, : С 56,66; Н 5,40; N 9,44

Найдено, : С 56,58; Н 5,50; N 9,21.

3. 2-Гидрокси-3-(1-(1Н-имидазол-4-ил) пентил)-бензоат этила.

Нагревают при орошении флегмой в течение 9 ч 1,18 г (3,8 ммоль) хлоргидрата

2-гидрокси-3-(1-(1Н-имидазол-4-ил)-пентил)-бензойной кислоты (полученной, как описано ниже, по примеру 2.А.З.), растворенных в 15 мл триэтилортоформиата, р присутствии 1,2 г безводного монтморило. нита К10, Затем фильтруют и выпариваю1 при пониженном давлении, Полученный ос. таток очищается методом хроматографии н

150 r кремнезема (элюент: смесь дихлорме. тан-метанол-аммиак 95;5:0,5 по объему), Получают 0,213 r 2-гидрокси-3-(1-(1Н. имидазол-4-ил)-пентил)-бензоата этила, RMP-спектр (ДМСО): дельта 0,81 (ЗН, т).

1,0 вЂ” 1,29 (2Н, м), 1,34 (ЗН, т), 1,77 вЂ” 2,0 (2Н, м).

4,31 вЂ” 4,41 (ЗН, т+к), 6,77 (1Н, с), 6,86 (1Н, т).

7,46 вЂ” 7,50 (2Н, д+с), 7,63 (1Н, д), Полученный таким образом продук1 применялся в таком виде без дополнительной очистки для получения соответствующего бензамида (пример 3.13).

4, 2-Гидро кси-3-((1 Н-и мида зол-4-ил)-метил)-бензоат метила.

Это соединение получено по п. 2, но исходя из хлоргидрата 2-гидрокси-3-((1Нимидазол-4-ил)-метил)-бензойной кислоты

1830063

Выход 30 . (полученного, как описано ниже, Ilo примеру 2.А.1) и метанола.

Tïä, 153 вЂ” 154 С.

ЯМ P-спектр (ДМСО): дельта 3,87 (2Н, м), 3,91 (ЗН, с), 6,77 (1 Н, с), 6,87 (1 Н, т), 7,45 (1Н, дд), 7,58 (1Н, с), 7,69 (1Н, дд), 10 (1Н, с).

В, По реакции Клайзена:

1. 3-((1 Н-Имидазол-4-ил)-метил)-2-метоксибензоат метила, 1а, 2-(2-Хлор-2-пропенилокси)-бензоат метила, Нагревают при орошении флегмой в течение 10 ч суспензию, содержащую 304 г (2 моль) 2-гидроксибензоата метила, 25 г иодида калия, 69 г (0,5 моль) карбоната калия и 69 r (0,625 моль) 2,3-дихлорпропрена в 3 л сухого ацетона. Через 2,5 ч, 5 ч и 7,5 ч протекания реакции каждый раз добавляют

69 г карбоната калия и 69 r 2,3-дихлорпрена, Затем фильтруют суспензию и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Остаток извлекается этилацетатом, и раствор последовательно промывается насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, водой и в конце насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат на сульфате натрия и дистиллируют ее при пониженном давлении, Таким образом получают 394 г 2-(2-хлор-2-пропенилокси)-бензоата метила, Выход 87, Температура кипения (Т„,)

119 С/1,3 мбар.

1Ь. 3-(2-Хлор-2-и ропенил)-2-гидроксибензоат метила.

Проводят тщательную дегазацию аргоном 274,1 г (1,21 моль) 2-(2-хлор-2-пропенилокси)-бензоата метила, помещенного в колбу объемом 2 л. Затем как можно быстрее нагревают до 260 С. При этой температуре бурно начинается экзотермическая реакция: температура самостоятельно поднимается до 293 С, образуется флегма и происходит почернение реакционной среды. После охлаждения до комнатной температуры перегоняют продукт при пониженном давлении. Получают 241,1 г 3(2-хл о р-2-и ропе н ил)-2-гид рокс и бе н за а та метила.

Выход 88 . Т,ид, 109 110 С/1,3 мбар.

ЯМР-спектр (СОС!з): дельта 3,71 (2Н, с), 3,95 (3 Н, с), 5,17 (1 Н, м), 5,28 (1 Н, м), 6,90 (1 Н, т), 7,48 (1 Н, дд), 7,85 (1 Н, дд), 11,22 (1 Н, с).

1с. 3-(2-Хлор-2-пропенил)-2-метоксибензоат метила.

Не превышая температуру 10 С, прибавляют порциями 8,81 г (306 ммоль) гидрада натрия к раствору, содержащему 57,7 г (255 ммоль ) 3-(2-хлор-2-пропенил)-2-гидроксибензоата метила в 500 мл безводного диметилформамида. Нагревают смесь при

40 C в течение 15 мин. Затем прибавляют

43,45 г(306 ммоль) метилиодида, растворенного в 50 мл толуола, далее поддерживают температуру смеси при 40 С в течение 3 ч, Приливают осторожно реакционную смесь к 5 л воды и экстрагируют несколько раз атил ацетатом, Органическую фазу кон центрируют до объема 500 мл, затем ее промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушат раствор на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищается методом хроматографии на силикагеле (элюент:дихлорметан-гексан 50/50 об./об.), Таким образом получают 49,2 г 3-(2-хлор-2пропенил)-2-метоксибензоата метила, Выход 60 . Тк г,, 107 110 С/0,5 мбар (маслянистая жидкость).

ЯМР-спектр (СОС!з): дельта 3,73 (2Н, с), 3,82 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 5,14(1Н, м), 5,32 (1H, м), 7,15 (1 Н, т), 7,47 (1 Н, дд), 7,81 (1 Н, дд).

1d. 3-((1 Н-Имидазол-4-ил)-метил)-2-метоксибензоат метила.

Нагревают при орошении флегмой в течение 150 мин 45,5 r (189 ммол ь) 3-(2-хлор-2п ропенил)-2-метоксибензоата метила и 81,5

r (378 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты, растворенных в 300 мл безводного хлороформа, Охлаждают до 0 С и удаляют фильтрованием образовавшийся осадок.

Промывают фильтрат последовательно насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Сушат раствор на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении, не превышая температуру 30 С, Полученный остаток переводится в суспензию прибавлением 300 мл безводного метанола и смешивается с 111,3 r (1,32 моль) тонкоизмельченного бикарбоната натрия, Нагревают смесь до образования флегмы.

Прибавляют к ней порциями час за часом

137,6 г (1,32 моль) ацетата формамидина, После нагревания в течение 5,5 ч при орошении флегмой, удаляют метанол при пониженном давлении. Извлекают остаток посредством 500 мл воды и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу сушат на сульфате натрия и выпаривают ее под вакуумом. Остаток очищается методом хроматографии на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан-этанол-аммиак

92,3:7:0,7 об./об./об.). Получают 13,8 r 3((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-2-метоксибензоата метила.

1830063

ЯМР-спектр (ОМСО): дельта 3,73 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 3,89 (2Н, с), 6,78 (1H, с), 7,11 (1Н, т), 7,24 вЂ” 7,73 (ЗН, м), Полученный указанным образом продукт применялся в таком виде без дополнительной очистки для приготовления соответствующего бензамида (пример 3.16), Следующие соединения получены при помощи метода, описанного в пункте В.1.

2. 2-Гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-бензоат метила.

Это соединение получено исходя из 3(2-хлор-2-и ропенил)-2-гидроксибензоата метила, с выходом 35,4, опуская, разумеется, мети ирование метилиодидом, описанное в пункте 1с. Т,пл. 153 вЂ” 154 С.

Полученный продукт идентичен продукту, приготовленному в примере 1.А.4.

3. 3-((1 Н-Имидазол-4-ил)-метил)-2-нпропоксибензоат метила, Выход 20 (маслянистая жидкость).

Продукт, полученный в сыром виде, применялся в таком виде для получения соответствующего бензамида (пример 3.17).

С. По реакции Фриделя-Крафтса, 1. Хлоргидрат 5-трет-бутил-2-гидрокси3-((1Н-имидазол-4-ил)-метил)-бензоата метила.

Проводят реакцию 50 г хлоргидрата 1Нимидазол-4-метанола с 60 г 5-трет-бутил-2гидроксибензоата метила в 150 мл концентрированной серной кислоты при

20 С в течение 21 ч, Осторожно разлагают реакционную смесь на льду. Полученный твердый продукт фильтруется и очищается методом хроматографии, затем превращается в свой хлоргидрат.

Получают указанным образом 1,1 г хл о р гидр а та 5-трет-бутил-2-гидро кси-3((1Н-имидазол-4-ил)-метил)-бензоата метила.

Выход 2,8 . Т.пл. 185 вЂ” 186 С.

ЯМР-спектр (DMCO): дельта 1,3 (9Н, с), 3,45 (ЗН, с), 4,1 (2Н, с), 7,3 (1Н, с), 7,75 (2Н, м), 9,0 (1Н, с), 10,5 вЂ” 13,0 (ЗН), 2. 2,6-Дигидрокси-3-((1Н-имидазол-4ил)-метил)-бензоат метила, Смешивают 95,84 г (0,57 моль) 2,6-дигидроксибензоата метила, 190 мл муравьиной кислоты и 51 14 г (О 38 моль) хлоргидрата 1Н-имидазол-4-метанола. Нагревают смесь до образования флегмы и в течение 15 мин перегоняют азеотроп муравьиная кислота-вода. Затем поддерживают нагревание при орошении флегмой в течение 17 ч, Реакционная смесь приливается к воде. Проводят экстракцию избытка

2,6-дигидроксибензоата метила толуолом, затем нейтрализуют водную фазу до рН 7 вЂ” 8 путем прибавления насыщенного водного

55 раствора гидроксида натрия. Экстрагируют дихлорметаном, сушат органические фазы на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении, Остаток очищается методом хроматографии на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан-метанол-аммиак 94:6;0,6 по объему). Получают

14,8 г 2,6-дигидрокси-3-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-бензоата метила, загрязненного следами остаточных растворителей.

Выход 13 .

ЯМ Р-спектр (DM CO): дельта 3,72 (2Н, с), 3,81 (ЗН, с), 6,33 (1 Н, д), 6,86 (1 Н, с), 7,06 (1Н, д), 7,73 (1 Н, с), 9,5 вЂ” 10,2 (ЗН).

По причине своей нестабильности полученный указанным образом продукт применялся в таком виде без дополнительной очистки для приготовления соответствующего бензамида (пример 3, 8), Следующие соединения получены при помощи метода, описанного в пункте С,2.

3, 2,6-Дигидрокси-3-(1-(1 Н-имидазол-4ил)-этил)-бензоат метила, Это соединение было получено исходя из хлоргидрата альфа-метил-1Н-имидазол4-метанола, Нагревание поддерживают в течение 19 ч при орошении флегмой, Полученный в конце остаток очищается методом хроматографии на силикагеле (элюент; смесь дихлорметан-метанол-аммиак

95:5:0,5 об./об./об.), Выход 43 .

ЯМР-спектр (СОС!з); дельта 1,52 (ЗН, д), 4,0 (ЗН, с), 4,48 (1Н, к), 6,40 (1Н, д), 6,79 (1Н, с), 7,14 (1Н, д), 7,47 (1Н, с), 10,0 (ЗН).

Полученный продукт применялся в таком виде без дополнительной очистки для приготовления соответствующего бензамида (пример 3.9).

4. 6-Гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-2-метил бензоат этила и 2-гидрокси-3((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-6-метилбензоат этила, Эти два соединения получены одновременно, исходя из смеси, содержащей 80,8 г (0,448 моль) 2-гидрокси-6-метилбензоата этила, 225 мл муравьиной кислоты и 51,5 г (0,382 мол ь) хло ргидрата 1 Н-имида зол-4-метанола, выдерживаемой при орошении флегмой в течение 53 ч. Полученные продукты разделяют и очищают методом хроматографии на силикагеле (элюент; смесь дихлорметан-метанол-аммиак 94:6:0,5 об/об/об).

Получают указанным образом 7,2 r 6гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-2метилбензоата этила.

Выход 7,2, Тпл, 42 вЂ” 45 С.

ЯМР-спектр (СОС!з): дельта 1,36 (ЗН, т), 2,34(ЗН, с), 3,83 (2Н, c),4,37(2Н, к), 6,52 (1Н, 1830063

10 с), 6,70 (1Н, д), 7,08 (1Н, д), 7,45 (1H, с), 10,0 (2Н).

Одновременно получают 2,8 г 2-гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-6-метилбензоата этила.

Выход 2,8, Тпл. 101 103 С.

ЯМР-спектр (СОС!з): дельта 1,40 (ЗН, т), 2,47 (3 Н, с), 3,88 (2 Н, с), 4,39 (2Н, к), 6,62 (1 Н, д), 6,76 (1 Н, c), 7,12 (1 Н, д), 7,43 (1 Н, с), 10,0 (2 Н).

5. Бромгидрат 2-гидрокси-3-((1Н-имидазол-4-vin)-метил)-4-метилбензоата метила, 5а, 5-Бром-2-гидрокси-3-((1Н-имидазол4-ил)-метил)-4-метилбензоат метила, При комнатной температуре прибавляют порциями 95,6 г (0,71 моль) хлоргидрата

1Н-имидазол-4-метанола к раствору, содержащему 87 г (0,355 моль) 5-бром-2-гидрокси4-метилбензоата метила в 900 мл концентрированной серной кислоты. Перемешивают в течение 234 ч. Затем реакционную смесь осторожно выливают на лед и доводят рН до 8 прибавлением насыщенного водного раствора гидроксида натрия.

Проводят экстракцию этилацетатом. Органическая фаза выпаривается при пониженном давлении, и остаток очищается методом хроматографии на1,4 кг кремнезема (элюент:дихлорметан-метанол 9;1 об./об.), Полученный указанным образом продукт хроматографируется второй раз на 400 г кремнезема (элюент: смесь дихлорметанметанол-аммиак 95:5:0,5 об,/об,/об.).

Получают 2,4 г 5-бром-2-гидрокси-3-((1Нимидазол-4-ил)-метил)-4-метил бен зоата метила, достаточно чистогодля использования в таком виде на следующей стадии.

ЯМР-спектр (ОМСО): дельта 2,43 (ЗН, с), 3,90(ЗН, с), 3,96(2Н, с), 6,62 (1Н, с), 7,51(1Н, с), 7,87 (1Н, с).

5b. Бромгидрат 2-гидрокси-3-((1H-имидазол-4-ил)-метил)-4-метилбензоата метила.

Подвергают гидрогенолизу 2,38 г (7,2 ммол ь) 5-бром-2-гидрокси-3-((1 Н-имидазол4-ил)-метил)-4-метилбензоата метила, растворенного в 70 мл метанола, под давлением водорода 4,2 бар, при комнатной температуре и в присутствии 0,7 г угля с

10 -ным содержанием палладия. Отфильтровывают катализатор и выпаривают растворитель при пониженном давлении.

Получают 1,83 г бромгидрата 2-гидрокси-3((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-4-метилбензоата метила.

Вьчход 76ф .

ЯМР-спектр (0МСО): дельта 2,34 (ЗН, с), 3,91 (ЗН, с), 4,02 (2Н, с), 6,87 (1Н, с), 7,13 (1Н, с), 7,68 (1 Н, д), 8,86 (1Н, с).

Полученный укаэанным способом продукт применялся в таком виде без дополнительной очистки для приготовления соответствующего бензамида (пример

3, 12).

Пример 2. Получение исходных

1-(1Н-имидазол-4-ил)-алкилбензойных кислот.

А, Путем окисления 1-(1Н-имидазол-4ил)-алкилбензолметанолов соответствующего строения.

1. 2-Гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-бензойная кислота (хлоргидрат), Нагревают при 180 С в течение 2,5 ч при хорошем перемешивании 1 г 2-гидрокси-3((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-бензол мета новЂ ла (полученного в соответствии с методом, описанным в примере 5.1 заявки на патент

СССР М 4613197/23-04 на имя фирмы-заявителя в присутствии 7,5 г гидроксида калия, Затем охлаждают реакционную среду и растворяют ее в 10 мл воды, Подкисляют водный раствор до рН от 3 до 4 прибавлением концентрированной хлороводородной кислоты, Отфильтровываютосадок, который при этом образуется, сушат его и экстрагируют его изопропиловым спиртом при кипении. Затем изопропиловый спирт удаляется при пониженном давлении, а полученный кристаллический осадок перекристаллизовывают в 5 мл 1 н.водного раствора хлороводородной кислоты, Получают 0,74 г хлоргидрата 2-гидрокси-3-((1Н-имидазол-4ил)-метил)-бензойной кислоты, Выход 58 . Т,пл. 257 С (разлагается).

ЯМР-спектр (DMCO): дельта 4,08 (2Н, с), 6,09 (1Н, т), 7,37 (1Н, д), 7,52 (1Н, дд), 7,79 (1Н, дд), 9,05 (1Н, д).

Рассчитано, : С 51,87 Н 4,32 N 11 0

Элементный анализ для С11НяМ Озх

xHCI

Найдено, : С 51,68; Н 4,03, N 10,61, Это соединение применяется в качестве исходного реагента в примере 1.А.4.

Аналогичным образом получили следующее соединение:

2. 2-Гидрокси-3-(1-(1H-имидазол-4-ил)этил)-бензойная кислота, Это соединение, используемое в качестве исходного реагента в примере 1.А.2, получено исходя из 2-гидрокси-3-(1-(1Нимидазол-4-ил)-этил)-бензолметанола, с выходом 50, Свободная кислота получается путем нейтрализации хлоргидрата и перекристаллизации в воде.

Тпл. 278-280 С.

Рассчитано, : С 62,06; Н 5,17; N 12,07

Элементный анализ для СаН12М20з

Найдено, : С 62,05; Н 5,37; N 11,72

1830063

Используемый в качестве исходного реа гента 2-гидро кси-3-(1-(1 Н-имидазол-4-ил)атил)-бензолметанол получен в соответствии с методом, описанным в примере 5.5 заявки на патент СССР ¹

4613197/23-04 на имя фирмы-заявителя.

3. 2-Гидрокси-3-(1-(1Н-имидазол-4-ил)пентил)-бензойная кислота (хлоргидрат), Нагревают при 170 С в течение 5 ч 3,86 г(14,8 ммоль) 2-гидрокси-3-(1-(1Н-имидазол4-ил)-пентил)-бензолметанола (полученного в соответствии с известным методом) в присутствии 22 г гидроксида калия. Затем охлаждают реакционную среду и растворяют ее в 100 м воды. Отфильтровывают нерастворимую часть и подкисляют фильтрат до рН 10 путем прибавления концентрированной хлороводородной кислоты, Удаляют соли, которые образуются при этом, путем фильтрования и подкисляют в конце фильтрат до рН 1. Осаждается хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1-(1 Н-имидазол-4-ил)-пентил)-бен-зойной кислоты, Перекристаллизовывают его в 100 мл изопропилового спирта. Получают 1,44 r продукта.

Тпл. 239 вЂ” 251 С

ЯМР-спектр (DMCO): дельта 0,83 (ЗН, т), 1,17 вЂ” 1,32 (4Н, м), 1,94 вЂ” 2,07 (2Н, м), 4,43 (1Н, т), 6,79 (1Н, т), 7,33 (1 Н, д), 7,47 (1Н, с), 7,69 (1Н, д), 8,84 (1Н, c).

Это соединение используется в качестве исходного реагента в примере 1.А.З.

В, Путем гидролиза соответствующих сложных эфиров, полученных по реакции

Ф риделя-Крафтса.

2-Гидро кси-3-((1 Н-и мида зол-4-ил)-м етил)-бензойная кислота и 2-гидрокси-5-((1Нимидазол-4-ил)-метил)-бензойная кислота (хлор гид рат).

Прибавляют порциями 181 r (1,35 моль) хлоргидрата 1Н-имидазол-4-метанола к смеси, содержащей 156 мл (1,2 моль) 2-гидроксибензоата метила и 675 г полифосфорной кислоты, нагретой до 80 С, Выдерживают реакционную среду при хорошем перемешивании при этой температуре в течение 288 ч. Затем разлагают смесь на льду и экстрагируют 2 раза толуолом.

Водная фаза подщелачивается до рН

9,5 путем прибавления 790 мл насыщенного водного раствора гидроксида натрия, Неорганические соли, которые выпадают в осадок, удаляются фильтрованием и промываются метанолом, Этот метанольный раствор после промывания объединяется с водной фазой и смесь концентрируется путем частичного удаления метанола. Затем подщелачивают раствор до рН 10,3 путем прибавления 10 н,водного раствора гидроксида натрия и нагревают при 100 С в тече5

55 ние 1,5 ч для омыления "ложных эфиров.

Водный раствор нейтрализуют до рН 7,5 путем прибавления 10 н.хлористоводородной кислоты, фильтруют на норите и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Остаток извлекается три раза подряд смесью толуол-этанол и сушится путем азеотропной перегонки. Затем он частично растворяется в горячем метаноле и освобождается от нерастворимых неорганических солей путем фильтрования, Выпаривают фильтрат при пониженном давлении, снова растворяют остаток в минимальном объеме воды и очищают пропусканием через колонку с амберлитом 1R93 (высота колонки 60 см; диаметр 8 см; эквивалент: 2.64 моль), Избыток 1Н-имидазол-4метанола, а также его полимеры удаляются водой (рН элюата варьируется от 11,2 до

7,3). Затем элюирование продолжается посредством 4% водного раствора хлороводородной кислоты. Доводят кислотный элюат (9 л) до рН 7,7 путем прибавления насыщенного водного раствора гидроксида натрия, затем выпаривают его при пониженном давлении. Снова сушат полученный остаток путем азеотропной перегонки со смесью толуол-этанол и извлекают его посредством

1,6 л цетонитрила. Потом фильтруют. Остаток на фильтре (129 r) хроматографируется на кремнеземе (800 г, 15 мкм) после предварительного нанесения на 300 г кремнезема

0,2-0,5 мм) (элюент, смесь этилацетат-этанол 75:25 об,/об.).

Получают указанным образом 5,99 г 2гидро кси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-бензойной кислоты.

Тпп, 245 вЂ” 252 С (вода).

Рассчитано, %: С 60,56; Н 4,59; N 12,04

Элементный анализ для С11Н 1ой20з

Найдено, %: С 60,32; Н 4,69; N 12,41

Одновременно получают 31 г 2-гидрокси-5-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-бензойн ой кислоты. Ее хлоргидрат, используемый в качестве исходного реагента в примере

1.А.1, плавится при 254 вЂ” 258 С(метанол-этиловый эфир), Рассчитано, %: С 51,87; Н 4,32; N 11,0

С1 13,40

Элементный анализ для C)1H1QNQ03x

xHCI

Найдено, %: С 51,65; Н 4,24; N 10,45; СГ

13,73

Пример 3. Получение 1-(1H-имидазол-4-ил)-алкилбензамидов с формулой I no реакции сложных эфиров с формулой 11 с азотсодержащими соединениями с формулой 111, 1. Хлоргидрат 2-гидрокси-3-((1Н-имидазол-4-ил)-м етил)-бе н за мида.

1830063

Пропускают поток газообразного аммиака, высушенного на гидроксиде калия, в раствор, содержащий 18,1 г (78 ммоль) 2гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-бензоата метила (полученного в примере 1.В.2 и в примере 1.А.4) в 400 мл безводного метанола, в течение ночи. Затем нагревают при орошении флегмой в течение 2 ч. Выпаривают реакционную смесь при пониженном давлении и очищают остаток методом хроматографии на силикагеле (элюент; смесь дихлорметан-метанол-аммиак

89,5;10:0,5 об./об./об.), Получают 16,6 г 2-гидрокси-3-((1Н-имидазол-4-ил)-метил)-бензамида. 15

Выход 98%. Т.пл, 197,6 С.

Рассчитано, %; С 60,83; Н 5,07; N 19,35

ЭлЕмЕнтный аналиЗ для С11Н11ЙЗ02

Найдено, %: С 60,91; Н 5,06; N 19,32

Амид, обработанный в этаноле 1,2 экви- 20 валентами хлороводородной кислоты, образует хлоргидрат с выходом 73%.

Тпл 287,8 С

Рассчитано, %: С 52,07; Н 4,73; N 16,57;

СГ 14,00 25

Элементный анализ для С11Н11йз02 HCI

Найдено, %: С 52,04; Н 4,76; N 16,54; CI

13,94

2. 2-Гидрокси-5-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-бе н за мид. 30

Это соединение получено, как указано выше в пункте 1, исходя из хлоргидрата 2гидрокси-5-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-бензоата этила (полученного в примере 1.А,1).

Реакционная смесь перемешивается в тече- 35 ние 3 дней при комнатной температуре.

Продукт реакции очищается методом хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан-метанол 85:15 об./об.).

Тпл. 180 вЂ” 185 С (изопРопиловый спиРт). 40

Рассчитано, %: С 60,83; Н 5,07; N 19,35

Элементный анализ для С11Н11Из02

Найдено, %: С 60,71; Н 5,25; N 19,01

3, Хлоргидрат 2-гидрокси-3-((1H-имидазол-4-ил)-метил)-N-метил бензамида. 45

Нагревают в автоклаве при 75 С в течение 3 ч 6,96 г (30 ммоль) 2-гидрокси-3-((1Ни м ида зол-4-ил)-метил)-бе н зоата метила (полученного в примере 1.В.2) и 60 мл метиламина, растворенного в 350 мл этанола; 50 выпаривают смесь при пониженном давлении, Извлекают остаток водой и экстрагируют 3 раза этилацетатом, Сушат органическую фазу на сульфате натрия и выпаривают растворитель при по- 55 ниженном давлении. Остаток очищается методом хроматографии на кремнеземе (элюент: смесь дихлорметан-метанол-аммиак 91,5:8,0:0,5 об,/об./об.).

После выпаривания растворителей полученный продукт кристаллизуется в этилацетате. Получают 4,95 г

2-гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-N

-метил бенза мида.

Выход 71%.

Амид, обработанный в смеси этанолэфир 1,2 эквивалентами хлороводородной кислоты, образует 4,7 г хлоргидрата.

Выход 59% Тпл. 233,9 С.

Рассчитано, %: С 53,83; Н 5,23; N 15,70

Элементный анализ для С12Н1зйз02х xHCI

Найдено, %, С 53,74; Н 5,17; N 15,55

4, 2-Гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-бензогидразид.

Нагревают при орошении флегмой в течение 13 ч смесь, содержащую 10 r (43,1 ммол ь) 2-гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-бензоата метила (полученного в примере 1.В,2) и 4,31 г (86,2 ммоль) гидрата гидразина, растворенного в 100 мл метанола. Снова прибавляют еще 2,15 г (43,1 ммоль) гидрата гидразина и поддерживают нагревание при орошении флегмой еще в течение 24 ч. Затем выпаривают смесь при пониженном давлении. Извлекают остаток посредством 100 мл воды (рН 8), Насыщают раствор хлоридом натрия и проводят экстракцию этилацетатом. Сушат органическую фазу на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток кристаллизуется в этаноле, Получают 6,1 г

2-мдрокси-3-((1 Н-имидазол1-ил)-метил)-бензоги дразида, перекристаллизуемого в метаноле.

Выход 61%, Тпл. 189,7 C.

Рассчитано, %; С 56,88; Н 5,21; N 24,13

Элементный анализ для С11Н12В40з

Найдено, %: С 56,91; Н 5,24; N 24,00

5. Хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1-(1 Н-имидазол-4-ил)-этил)-бензамида.

Перемешивают в течение 90 ч при комнатной температуре и в присутствии каталитического количества 20 мг метилата натрия раствор, содержащий 2 г 2-гидрокси-3-(1(1 Н-имидазол-4-ил)-атил)-бензоата этила (полученного в примере 1.А.2) в 50 мл метанола, в который пропускают поток газообразного аммиака. Затем выпаривают метанол и остаток очищают методом хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан-метанол-аммиак 8,5;1:0,5 об./об./об.), Полученный продукт трансформируется в хлоргидрат в этанольном растворе хлороводородной кислоты в присутствии диэтилового эфира. Получают 1,2 г хлоргидрата

2-гидрокси-3-(1-(1 Н-имидазол-4-ил)-атил)бензамида, Выход 68%. Тпл, 240 вЂ” 243 С, Рассчитано, %: С 53,83; Н 4,86; N 15,70;

CI 13,27

1830063

Элементный анализ для С12Н1зйз02х хНС!

Найдено, ; С 54,0; Н 4,88; N 15,73; С!

13,17

Амид, полученный после очистки методом хроматографии на силикагеле, разделяется на два своих энантиомера путем хроматографирования на хиральной фазе альфа-гликопротеина (элюент: изопропиловый спирт-фосфатный буферный раствор с концентрацией 0,02 М и рН 7; 1:99 об,/об.).

Затем превращают каждый из энантиомеров амида в соответствующий хлоргидрат по указанному выше способу. Получают таким образом в почти равных количествах: а) хлс гидрат (+)-2-гидро кси-3-(1-(1 Нимидазол-4-ил)-атил)-бензамида (гидратированного).

Тпл 107.8 С (вода). (а)п = 82,04 (с = 1, метанол).

ЯМР-спектр (DMCO): дельта 1,57 (ЗН, д), 3,30 (5Н, м), 4,56 (1 Н, к), 6,83 (1 Н, т), 7,23 (1 Н, дд),7,40(1Н, с),7,82(1Н,дд),7,92(1Н, м),8,51 (1 Н, м), 8,98 (1Н, д), 13,5-14,5 (2Н, м). в) хлоргидрат (-)-2-гидрокси-3-(1-(1Нимидазол-4-ил)-атил)-бензамида (гидратированного), Тпл. 107,4 С (вода) (а)о = -79,13 (с = 1, метанол), ЯМР-спектр: идентичен предыдущему, 6. 2-Гидро кси-5-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-N-метилбензамид.

Это соединение получено в соответствии с методом, описанным в п, 3, исходя из хлоргидрата 2-гидрокси-5-((1 Н-имидазол-4ил)-метил)-бензоата этила (полученного в примере 1.А.1) и метиламина. Предварительно высвобождают основание, исходя из хлоргидрата, при помощи небольшого избытка (1,2 эквивалента) метилата натрия.

Продукт, полученный после выпаривания растворителя, очищается методом хроматографии на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан-этанол-аммиак 97,5:12;0,5

Ч/Ч! Ч, Выход 67 (после перекристаллизации в эта ноле).

Тпл. 219,5 С

Рассчитано, /: С 62,32; Н 5,67; N 18,17

Элементный анализ для С12Н1зйз02

Найдено, о/: 62,23; Н 5,65; N 18,06

ЯМР-спектр (DMCO): дельта 2,80 (ЗН, д), 3 27 (1 Н, с), 3,76 (2 Н, с), 6,67 (1 Н, с), 6,80 (1 Н, д), 7,23 (1 Н., дд), 7,49 (1 Н, с), 7,87 (1 Н, д), 8,80 (1 Н, с), 11,8 (1Н, с), 7. 5-Трет-бутил-2-гидрокси-3((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-бензамид.

Это соединение получено, как указано выше в п. 2, исходя из хлоргидрата 5-третбутил-2-гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-бензоата метила (полученного в примере 1,С,1).

Выход 22,7%, Т, пл. 209 вЂ” 211 С (тетрагидрофуран).

5 Вычислено, %: С 65,91; Н 7,00; N 15,37

Элементный анализ для C15H19N302

Найдено, : С 65,42; Н 7,06; N 15,14

8. Хлоргидрат 2,6-дигидрокси-3-((1Нимидазол-4-ил)-Me TNII)-áåíçàìèäà, 1р Это соединение получено, как указано выше в п. 1, исходя из 2,6-дигидрокси-3((1H-имидазол-4-ил)-метил)-бензоата метила (полученного в примере 1.С.2).

Пропускают поток газообразного аммиака в

15 течение 3 ч в раствор, выдерживаемый при комнатной температуре, затем выпаривают

Остаток перекристаллизовывается в диоксане.

Выход 81%.

2р Амид, обработанный в этаноле 1,2 эквивалентами хлороводородной кислоты, образует хлоргидрат с выходом 73 .

Тпл. 290,3 С (разлагается), Вычислено, /: С 48,99; Н 4,49; N 15,58;

25 CI 13,15

Элементный анализ для С11Н11Мз02х хНС!

Найдено, : С 48,79; Н 4,43; N 15,44; С!

13,16

30 9. Хлоргидрат 2,6-дигидрокси-3-(1-(1Нимидазол-4-ил)-атил)-бензамида.

Это соединение получено, как указано в п. 8, исходя из 2,6-дигидрокси-3-(1-,1К-.имидазол-4-ил)-атил)-бензоата метила (полученного в примере 1.С,З). Остаток перекристаллизовывается в толуоле, Выход 85 /.

Амид, обработанный в смеси этанолэфир 1,1 эквивалентами хлороводородно

40 кислоты, образует хлоргидрат.

Выход 77% (после перекристаллизации воде)

Т,пл. 288,8 С (разлагается).

Вычислено, : С 50 80; Н 4,97; N 14,81;

45 С! 12,50

Элементный анализ для С12Н 1зйзОзх HCI

Найдено, : С 50,68, Н 4,92; N 14,67; С!

12,09

10. Хлоргидрат 2-гидрокси-3-((1Н-ими.

50 дазол-4-ил)-метил)-6-метилбензамида.

Нагревают в автоклаве при 60 С в течение 24 ч смесь, содержащую 2,0 г (7,68 ммол ь) 2-гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-6-метилбензоата этила (полученного в примере 1.С.4) и 12 мл жидкого аммиака.

Затем выпаривают смесь при пониженном давлении, Сырой амид обрабатывается без предварительной очистки, 1,1 эквивалентами хлороводородной кислоты в смеси этанол-диэтиловый эфир. Хлоргидрат

1830063

17 перекристаллизовывается в тетрагидрофуране.

Выход 49, Тдд. 164,8 С (смесь аморфного и кристаллического продуктов). 5

Вычислено, : С 53,84; Н 5,27; N 15,70;

С! 13,24

Элементный анализ для С1гН1зйз02х

xHCI

Найдено, : С 52,55; Н 5,30; N 15,65; С! 10

13,92

11: Хлоргидрат-моногидрат N,2-дигидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-бенза мида.

К смеси, содержащей 4,1 г (25 ммоль) 15 сульфата гидроксиамина и 25 г колотого льда, прибавляют по капле раствор, состоящий из 5 г (125 ммоль) гидроксида натрия в

15 мл воды. Когда температура возвращается к 0 С, прибавляют 0,5 г твердого сульфита 20 натрия, затем 6,15 r (25 ммоль) 2-гидрокси3-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-бензоата этила, После полного растворения нейтрализуют реакционную среду посредством 20,8 мл 6 н.водного раствора хлорово- 25 дородной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок белого цвета, промывают его водой и очищают методом хроматографии на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан-метанол-уксусная кислота-во- 30 да 76:20:2:2 об,/об./об,). Полученный после выпаривания растворителей ацетат извлекается посредством 30 мл воды, к которой прибавляют 5 мл концентрированной хлороводородной кислоты. Хлоргидрат N,2-ди- 35 гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-бензамида осаждается в виде моногидрата.

Получают 4,8 г чистого продукта.

Выход 55 . Ton. 240 С (разлагается).

Вычислено, : С 45,92; Н 4,90; N 14,61; 40

С! 12,32

Элементный анализ для C11H11Na0ax хНС!

Найдено, ; С 46,33; Н 4,63; N 14,69; CI

12,57 45

Используемый в качестве исходного реагента 2-гидрокси-3-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-бензоат этила получен способом, описанным в примере 1в заявки на патент

США М 4613108/23-04 на имя фирмы-заяви- 50 теля.

12. 2-Гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-4-метил бензамид.

Это соединение получено, как указано 55 выше в и, 2, исходя из бромгидрата 2-гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-4-метилбензоата метила (полученного в примере

1,С,5), Продукт реакции очищается методом хроматографии на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан-метанол-аммиак

95:5:0,5 об./об./об.).

Выход 44 .

Т д, 172 вЂ” 178 С (диэтиловый эфир).

Вычислено, : С 62,33; Н 5,62; N 18,18

Элементный анализ для C12H13N302

Найдено, : 62,42; Н 5,61; N 18,08

13. Хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1 (1H-имидазол-4-ил)-пентил)-бензамида.

Это соединение получено, как указано выше в п, 5, исходя из 2-гидрокси-3-(1-(1Нимидазол-4-ил)-пентил)-бензоата этила (полученного в примере 1.А.3). Полученный после выпаривания растворителя остаток растворяется в 2.5 н.растворе хлороводородной кислоты в этаноле, и при добавлении диэтилового эфира. выпадает в осадок хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1-(1H-имидазол-4ил)-пентил)-бензамида.

В ыход 50 .

ЯМР-спектр (DMCO): дельта 0,83 (ЗН, т), 1,08 вЂ” 1,34 (4Н, м), 3,3 вЂ” 3,5 (2Н, м), 4,44 (1 Н, т), 6,82 (1Н, т), 7,37 вЂ” 7,40 (2 Н, С+д), 7,82 (1 Н, д), 8,97 (1Н, с), Следующие соединения были получены аналогичным способом.

14. 2-Гидрокси-3-((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-N,N-диметилбензамид.

Это соединение получено, как указано выше в и, 3, исходя из 2-гидрокси-3-((1Нимидазол-4-ил)-метил)-бензоата метила (полученного в примере 1.В.2) и диметиламина, Тпл. 208 С

Найдено, ; С 63,58; Н 6,06; N 17,09

Элементный анализ для С зНийзОг

Вычислено, : С 63,67; Н 6,12; N 17,14

15. Хлоргидрат 2-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил/-3-/(1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-бе-нзамида, Это соединение получено, как указано выше в и. 3, исходя из 2-гидрокси-3-((1Нимидазол-4-ил)-метил)-бензоата метила (полученного в примере 1.В.2) и 2-гидроксиэтиламина, Тпл 200,6 С

Вычислено, : С 52,44; Н 5,38; N 14,12

Элементный анализ для С зН ьйзОзх хНС!

Найдено, : С 52,49; Н 5,36; N 13,98

16, Хлоргидрат 3-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-2-мето кси 6е нза м ида.

Это соединение получено, как указано выше в и. 10, исходя из 3-((1Н-имидазол-4ил)-метил)-2-метоксибензоата метила (полученного в примере 1.В.1), Сырой амид очищается методом хроматографии на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан-метанол-аммиак 89:10:1 по объему), 19

1830063

Амид, обработанный 1,2 эквивалентами хлороводородной кислоты в этаноле, образует хлоргидрат.

Тпл, 160,5 С (изопропиловый спирт), Вычислено, ; С 53,84; H 5,27; N 15,73

Элементный анализ для С12Н зйзО хНС

Найдено, о : С 53,94; Н 5,30; N 15,81

17, 3-((1 Н-Имидаз