Производные полициклического гуанина

Производные полициклического гуанина

Реферат

 

Объектом изобретения являются производные полициклического гуанина общих формул (I) и (I') где J - кислород или сера; R¹ - водород, алкил, незамещенный или замещенный арилом или гидроксилом; R² - водород, арил, гетероарил, циклоалкил, алкил, незамещенный или замещенный арилом, гетероарилом, гидроксилом, алкоксигруппой, аминогруппой, моноалкиламино- или диалкиламиногруппой, группа-(CH₂)_mTCOR²⁰, где м означает число 1 - 6, Т - кислород или группа -NH-, а R²⁰ - водород, арил, гетероарил, алкил, незамещенный или замещенный арилом или гетероарилом; R³ - водород, галоид, трифторметил, алкокси, алкилтио, алкил, циклоалкил, арил, аминосульфонил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, оксиалкиламино, аминоалкиламино, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкил, замещенный арилом, гидроксилом, алкоксилом, аминогруппой, моноалкиламино- или диалкиламино-группой; R^a, R^b, R^c и R^d независимы друг от друга и означают водород, алкил, циклоалкил и арил, или (R^a и R^b) или (R^c и R^d) или (R^b и R^c) могут дополнить насыщенное кольцо, имеющее 5 - 7 атомов углерода, или (R^a и R^b) и (R^b и R^c) вместе дополняют по одному насыщенному кольцу с 5 - 7 атомами углерода, причем каждое кольцо может содержать атом серы или кислорода, а атомы углерода могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем из группы, включающей алкенил, алкинил, гидроксил, карбоксил, алкоксикарбонил, алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом, карбоксилом или алкоксикарбонилом, или же насыщенное кольцо может иметь 2 смежных атома углерода, которые являются частью присоединенного арила; n - 0 или 1; которые можно применять в качестве антигипертенсивного агента, агента релаксации мышц и бронхорасширяющего агента. Дальнейшими объектами изобретения являются способ получения производных полициклического гуанина вышеуказанных формул (I) и (I'), а также фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно производное полициклического гуанина вышеуказанных формул (I) и (I') в количестве, требуемом для торможения фосфодиэстеразы, для релаксации гладкой мышцы, для обеспечения антигипертенсивной или бронхорасширяющей активности. 3 табл.

Изобретение относится к производным полициклического гуанина, которые полезны для лечения сердечно-сосудистых и легочных нарушений, а также к их фармацевтическим композициям и методам для их применения.

Изобретение относится к новым производным полициклического гуанина формул (I) и (I') где J кислород или сера, R¹ водород, алкил, незамещенный или замещенный арилом или гидроксилом, R² водород, арил, гетероарил, циклоалкил, алкил, незамещенный или замещенный арилом, гетероарилом, гидроксилом, алкоксигруппой, аминогруппой, моноалкиламино- или диалкиламиногруппой, группа-(CH₂)_мTCOR²⁰, где м означает число 1 6, Т - кислород или группа -NH-, а R²⁰ водород, арил, гетероарил, алкил, незамещенный или замещенный арилом или гетероарилом, R³ водород, галоид, трифторметил, алкокси, алкилтио, алкил, циклоалкил, арил, аминосульфонил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, оксиалкиламино, аминоалкиламино, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкил, замещенный арилом, гидроксилом, алкоксилом, аминогруппой, моноалкиламино или диалкиламино-группой, R^a, R^b, R^c и R^d независимы друг от друга и означают водород, алкил, циклоалкил и арил, или (R^a и R^b) или (R^c и R^d) или (R^b и R^c) могут дополнить ненасыщенное кольцо, имеющее 5 7 атомов углерода, или (R^a и R^b) и (R^b и R^c) вместе дополняют по одному насыщенному кольцу с 5 7 атомами углерода, причем каждое кольцо может содержать атом серы или кислорода, а атомы углерода могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем из группы, включающей алкенил, алкинил, гидроксил, карбоксил, алкоксикарбонил, алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом, карбоксилом или алкоксикарбонилом, или же насыщенное кольцо может иметь 2 смежных атома углерода, которые являются частью присоединенного арила, n 0 или 1.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), которые имеют следующие предпочтительные значения радикалов. J O, R¹ алкил, в частности метил, R² водород, бензил, 4-хлорбензил, циклогексилметил и триметилацетоксиметил, R³ водород, алкил, в частности метил или этил, n 0. Другие радикалы имеют следующие предпочтительные значения: (R^a и R^b) образуют насыщенное пятичленное кольцо, (R^b и R^c) образуют насыщенное 5-, 6- или 7-членное кольцо, или (R^a и R^b) и (R^b и R^c) соответственно дополняют по одному насыщенному кольцу, причем каждое кольцо содержит 5 или 6 атомов углерода. Если (R^b и R^c) образуют насыщенное 5-, 6- или 7-членное кольцо, то согласно предпочтительной стереохимии атом углерода заместителя R^b имеет конфигурацию R, а атом углерода заместителя R^c конфигурацию S.

Соединения формул (I) и (I') являются полезными в качестве антигипертенсивного, бронхорасширяющего и тормозящего агрегацию тромбоцитов агента. Соединения формул (I) и (I') являются также полезными для торможения фосфодиэстеразы. Предполагается, что торможение васкулярной фосфодиэстеразы индуцирует антигипертенсивную активность. Соединения формул (I) и (I') можно также применять в качестве агента релаксации гладкой мышцы и поэтому их можно применять для лечения бронхоконстрикции. Новые соединения можно также применять для торможения функции тромбоцитов и поэтому их можно применять для лечения состояний, для которых полезно торможение функции тромбоцитов.

Изобретение также направлено на фармацевтическую композицию, содержащую по крайней мере одно соединение формул (I) и (I') в количестве, позволяющем торможение фосфодиэстеразы или релаксацию гладкой мышцы. Кроме того, изобретение направлено на фармацевтическую композицию, содержащую соединения формул (I) и (I') в количестве, обеспечивающем антигипертенсивное или бронхорасширяющее действие и торможение функции тромбоцитов.

Кроме того, изобретение направлено на способ лечения гипертензии, бронхоконстрикции и заболеваний, для которых полезно торможение функции тромбоцитов, путем дачи млекопитающим по меньшей мере одного соединения формул (I) и (I') в терапевтически эффективном количестве. Изобретение также направлено на способ поддержания уровня монофосфата 3':5' -циклического гуанозина в млекопитающем путем дачи соединений формул (I) и (I') в количестве, необходимом для поддержания или повышения его уровня.

Под алкилом понимается неразветвленная насыщенная углеводородная цепь с 1 10, предпочтительно 1 6 атомами углерода, или же разветвленная насыщенная углеродная цепь с 3 10, предпочтительно 3 6 атомами углерода. Примерами является метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, бензил, гексил, децил и тому подобное.

Алкокси представляет собой алкил вышеуказанной характеристики, ковалентно связанный с атомом кислорода. Примерами являются метокси, этокси, пропокси, пентилокси, гексилокси, децилокси и тому подобное.

Под алкенилом понимается неразветвленная углеводородная цепь с 2 10 атомами углерода или же разветвленная углеводородная цепь с 3 10 атомами углерода, которые имеют по меньшей мере одну углерод углеродную двойную связь. Примерами являются этенил, 1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил, 1-пентенил, 2-метил-1-бутенил, 1-гексенил и тому подобное.

Под алкилом понимается неразветвленная углеводородная цепь с 2 10 атомами углерода или же разветвленная углеводородная цепь с 4 10 атомами углерода, которые содержат по меньшей мере одну углерод углеродную двойную связь. Примерами являются этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил и тому подобное.

Алкилтио представляет собой алкил вышеуказанной характеристики, связанный с атомом серы.

Под арилом понимается карбоциклический остаток, содержащий по меньшей мере одно кольцо бензольного типа, причем арилная часть имеет 6 14 атомов углерода. При этом все имеющиеся, способные к замещению атомы углерода арилной части представляют собой возможные места присоединения, например, фенил, нафтил, инденил, инданил и тому подобное. Карбоциклический остаток может быть замещен 1 3 радикалами из группы, включающей галоид, алкил, трифторметил, фенил, гидроксил, алкокси, фенокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино.

Под циклоалкилом понимается насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее 3 7 атомов углерода. Примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.

Под галоидом понимаются фтор, хлор, бром и йод.

Под гетероарилом понимается циклическая группа, имеющая по меньшей мере один атом кислорода, серы и/или азота, прерывающий карбоциклическую кольцевую структуру, а также достаточное число делокализованных электронов для обеспечения ароматического характера. При этом ароматическая гетероциклическая группа имеет 2 14, предпочтительно 2 6 атомов углерода. Примерами являются 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фурил, 2-или 3-тиенил, 2-,4-или 5-тиазолил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2-пиразанил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 5- или 6-[1,2,4-триазинил] 3- или 5-[1,2,4-тиадазолил] 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофуранил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 3-, 4- или 5-пирозолил, 2-, 4- или 5-оксазолил и тому подобное.

Под аминосульфонилом понимается сульфонилная группа, связанная с амино- или алкиламино-группой, имеющей 1 6 атомов углерода. Примерами являются -SO₂NH₂, -SO₂NHCH₃, -SO₂N(CH₃)₂ и тому подобное.

Под моноалкиламиногруппой понимается аминогруппа, в которой один атом водорода замещен алкилом вышеуказанной характеристики.

Под диалкиламиногруппой понимается аминогруппа, в которой каждый атом углерода независимо замещен алкилом вышеуказанной характеристики.

Определенные соединения изобретения, например соединения, имеющие содержащий основной азотостаток, могут также образовать фармацевтически приемлемые соли с органическими и неорганическими кислотами. Примерами подходящих кислот для солеобразования являются хлористоводородная серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малеиновая, салициловая, малоновая, фумаровая янтарная, аскорбиновая, яблочная, метансульфоновая кислоты и другие общеизвестные минеральные и карбоновые кислоты. Соли получаются путем взаимодействия свободного основания с желаемой кислотой в требуемом количестве.

Определенные соединения изобретения являются кислыми по структуре, например соединения, содержащие карбоксильную или фенольную гидроксильную группу. Такие соединения могут образовать фармацевтически приемлемые соли. Примерами таких солей являются натриевая, калиевая, кальциевая, алюминиевая, золотая и серебряная соли. Возможны также соли, образуемые с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как, например, аммиак, алкиламины, оксиалкиламины, N-метилглукамин и тому подобное.

Соединения согласно изобретению можно получать общеизвестными методами. Некоторые из них поясняются в нижеследующем. Возможны и другие методы или же варианты нижеприведенных реакций.

Согласно методу 1 (см. в конце текста) соединения формулы (IV) можно получать путем взаимодействия соединения (II) с агентом нитрозирования, таким как, например, азотистая кислота. Эта реакция описана в источнике "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs, The Pyrimidines, изд. Interscience Publishers, John Wiley Sons, Нью-Йорк (1962).

Соединения формулы (VI) можно получать путем взаимодействия соединения (IV) с восстанавливающим агентом, таким как, например, водород в присутствии катализатора, металлом в присутствии кислоты, или с серосодержащим восстанавливающим агентом, таким как, например, дитионит натрия. Эта реакция также описана в вышеприведенном источнике.

Соединения формулы (VIII) можно получать путем восстановительного алкилирования соединения (VI), например, путем взаимодействия соединения (VI) с карбонильным соединением с последующим восстановлением получаемого при этом промежуточного соединения путем каталитического гидрирования или путем восстановления восстанавливающим гидридом, таким как, например, цианоборгидрид натрия, как это описано Мери Физером и Луис Физером в источнике "Reagents for Organic Sinthesis", том 1-13, изд. John Wiley Sons, Нью-Йорк (1979-1988).

Соединения формулы (XIV) можно получать путем циклизации аддукта, получаемого в результате взаимодействия соединения (VIII) с производным карбоновой кислоты, таким как, например, ортоэфир формулы R₃C(OCH₃)₃, как это описано в источнике "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs, The Fused Pyrimidines, том, 2, Purines, изд. Interescience Publishers, John Wiley Sons, Нью-Йорк (1967).

Соединения формулы (XVI), где X означает хлор или бром, можно получать путем взаимодействия соединения формулы (XIV) с агентом галогенирования, таким как, например, оксихлорид фосфора (POCl₃), как это описано в вышеуказанном источнике "The Fused Pyrimidines".

Соединения формулы (XIX) можно получать путем аминирования соединения (XVI) аминоспиртом формулы (XVIII), в случае необходимости в присутствии подходящего акцептора кислоты, такого как, например, тиэтиламин. Эту реакцию можно осуществлять, например, указанным в вышеприведенном источнике "The Fused Pyrimidines" образом. Предпочтительно работают с избытком диизопропилэтиламина в среде растворителя, такого как, например, N-метилпирролидинон, при температурах от 100 до 150^oC.

Целевое соединение формулы (I) можно получать путем замыкания кольца, которое можно осуществлять путем взаимодействия соединения формулы (XIX) с подходящим обезвоживающим агентом, таким как, например, тионилхлорид или дибромид трифенилфосфина. Эту реакцию можно проводить описанным Мери Физером и Луис Физером в вышеуказанном источнике образом.

Соединения формул (I) и (I'), в которых R¹ или R² означает бензил или замещенный бензил, можно переводить в соединения формул (I) и (I'), в которых R¹ или R² означает водород, например, за счет обработки водородом в присутствии палладиевого катализатора. Соединения формул (I) и (II), в которых R¹ или R² означает водород, можно переводить в соединения формул (I) и (I'), в которых R¹ или R² имеет указанные для R¹ и R² значения за исключением водорода, путем взаимодействия с алкилирующим агентом формулы R¹Y или R²Y, в которой Y означает удаляемую группу, например галоид или сульфонат, как, например, мезилат или тозилат, в присутствии подходящего основания.

Согласно методам 2 и 3 (см. в конце текста) соединения формулы (XXI) можно получать путем взаимодействия производного 2,6-дихлорпурина формулы (XX) с бензиловым спиртом формулы R⁵OH, в которой R⁵ означает бензил или замещенный бензил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, в среде растворителя, такого как, например, диметилформамид или тетрагидрофуран. Соединение формулы (XXI) подвергают взаимодействию с соединением формулы R²Y, в которой R² и Y имеют вышеуказанное значение, в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, в среде растворителя, такого как, например, диметилформамид. При этом получают смесь, содержащую минохлорированные пурины формул (XXII) и (XXX). Эту смесь можно разделять известными приемами, например хроматографией или кристаллизацией.

Согласно методу 2 соединение формулы (XXII) можно подвергать взаимодействию с кислотой, такой как, например, кислота формулы HX, в которой X означает хлор или бром, в среде органической кислоты, такой как, например, уксусная кислота. Получаемое при этом соединение формулы (XXIII) можно подвергать взаимодействую с соединением формулы R¹Y¹, в которой R¹ имеет вышеуказанное значение, а Y¹ имеет указанное выше для радикала Y значение, в присутствии основания, такого как, например, гидроокись лития, в среде диметилформамида (см. например, Д. Ранганатан и Ф.Ферокви, Tet. Lett, 25, 5701, 1984). Получаемое при этом соединение формулы (XVI) можно переводить в целевое соединение формулы (I) описанным выше образом (см. метод 1). Входящие в метод 3 для получения целевых соединений формулы (I') реакции можно осуществлять тем же образом, что и согласно методам 1 и 2.

Согласно методу 4 (см. в конце текста) соединения формулы (I) или (I'), в которой R³ означает алкил, галоид, алкилтио, карбоксил или алкоксикарбонил, можно получать путем взаимодействия соединения формулы (I) или (I'), в которой R³ означает водород, с основанием, таким как, например, дизопропиламид лития, в среде подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Получаемое при этом соединение подвергают взаимодействию с обеспечивающим значение радикала R³ реагентом, например с бромом, для получения соединения, у которого R³ означает бром, с дисульфидом, например CH₃SSCH₃, для получения соединения, у которого R³ означает метилтио, с двуокисью углерода для получения соединения, у которого R³ означает карбоксил, с метилйодидом для получения соединения, у которого R³ означает метил, и тому подобное. Соответствующие реакции осуществляют известными приемами (см. например, Х.Хаякава, К.Харагучи, Х.Танака и Т.Миясака, Chem. Pharm. Bull. 35(1), с. 72 79, 1987). Соединение формулы (I), в которой R³ означает амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкилтио или алкокси, можно получать путем взаимодействия соединения формулы (I), в которой R³ означает галоид, с амином, алкилмеркаптидом или гидроокисью щелочного металла. Эту реакцию осуществляют в соответствии с данными вышеприведенного литературного источника "The Fused Pyrimidines".

Согласно методу 5 (см. в конце текста) серосодержащие соединения формул (I) и (I'), в которых J означает серу, можно получать путем взаимодействия кислородсодержащего соединения формулы (I) или (I'), в которой J означает кислород, с сульфирующим агентом, таким как, например, пятисульфид фосфора, или реагентом Лоувессона. Эту реакцию осуществляют в соответствии с литературными данными (см.И.Марч, "Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 3-е издание, изд. John Wiley Sons, Нью-Йорк (1985), с. 793-795).

Аминоспирты формулы (XVIII) известны или могут получаться известным методами, например согласно данными в источнике "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 2-е издание, том 1, часть D, с.34-37. Соединения формулы (XVIIIa) представляют собой тот случай, где (R^a и R^b) и (R^b и R^c) образуют насыщенное кольцо, причем R^b означает CH, а n-O. Эти соединения могут получаться согласно схеме 1 (см. в конце текста), где p означает 2 или 3, а R^a, R^c и R^d имеют вышеуказанное значение. При этом соединение формулы (LIII) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (LI) с металлоорганическим реагентом формулы (LII), то есть реагентом Гриньяра или цинково-медным реагентом согласно данным в Е. И. Кори и другие, Journal of American Chemical Society, 1978, с. 6294 или же П. Кнохель и другие, Journal of Organic Chemistry, 1989, с. 5200. Соединение формулы (LIV) можно получать путем взаимодействия соединения (LIII) с протонной кислотой в среде спирта, например толуолсульфокислотой или хлористоводородной кислотой в среде метанола, при кипячении с последующей обработкой водным раствором протонной кислоты в среде растворителя, например водным раствором хлористоводородной кислоты в среде тетрагидрофурана. В результате дополнительной обработки основанием, например карбонатом калия, в среде спирта, такого как, например, метанол, получают соединение формулы (LIV).

Соединение (XVIIIa) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (LIV) с восстанавливающим агентом, например, путем гидрирования на никеле Ренея или же путем восстановления боргидридом натрия в среде спирта, например, метанола. Если же радикал R^d означает водород, то соединение формулы (XVIIIa) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (LIV) с окисляющим агентом, таким как, например, хлорхромат пиридиния. Получаемый при этом кетон формулы (LV) подвергают восстановлению восстанавливающим агентом, таким как, например, боран, в среде спирта с последующим гидрированием в присутствии подходящего катализатора, например никеля Ренея.

Нижеследующие примеры поясняют получение типичных соединений данного изобретения. Однако объем изобретения нельзя рассматривать как ограниченный данными примерами.

Пример 1.

Цис-5,6а, 7,8,9,9а-гексагидро-5-метил-3- (фенилметил)-циклопент[4,5]имидазо-[2,1-b]пурин-4-он 3,2 г (27 ммоль) тионилхлорида добавляют к раствору 3,0 г (8,8 ммоль) 2-(транс-2-оксициклопентиламино)-1-метил-7-(фенилметил)-пурин-6-она в 150 мл хлористого метилена. Раствор перемешивают в течение ночи, промывают холодным раствором 2N гидроокиси натрия, сушат и растворитель упаривают. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния с применением в качестве элюента хлористого метилена и метанола в объемном соотношении 98:2. Целевой продукт получают в качестве вспененного твердого вещества МС (бомбардировка быстрыми атомами): М + 1 322.

Пример 2.

7,8-Дигидро-5-метил-3-(фенилметил)-3Н-имидазо[2,1-b]пурин-4(5Н)-он Повторяют пример 1 с той разницей, что применяют 2-(2-оксиэтиламино)-1-метил-7-(фенилметил)пурин-6-он. Целевой продукт получают в качестве белого твердого вещества. MC(EI):M⁺ 281.

Пример 3.

Цис-6а, 7,8,9,10,10а-гексагидро-5-метил-3-(фенилметил)-3Н-бензимидазо[2,1-b]-пурин-4(5Н)-он Повторяют пример 1 с той разницей, что применяют 2-(транс-2-оксициклогексиламино)-1-метил-7-(фенилметил)пурин-6-он. При этом целевое соединение получают в качестве пены. MC(EI):M⁺ 335.

Пример 4.

5,7,8,9-Тетрагидро-5-метил-3-(фенилметил)пиримидо(2,1-b]пурин-4(3Н)-он в виде гидрохлорида Повторяют пример 1 с той разницей, что применяют 2-(3-оксипропиламино)-1метил-7-(фенилметил)пурин-6-он. При этом целевое соединение получают в качестве белого твердого вещества. MC (бомбардировка быстрыми атомами): M-HCl 295.

Пример 5.

7,8-Дигидро-8-фенил-5-метил-3-(фенилметил)-3H-имидазо[2,1-b] пурин -4(5H)-он Повторяют пример 1 с той разницей, что применяют 2-(2-окси-2-фенилэтиламино)-1-метил-7-(фенилметил)пурин-6-он. При этом целевое соединение получают в качестве бесцветной смолы. МС (бомбардировка быстрыми атомами):М+1= 358.

Пример 6.

5', 7'-Дигидро-5'-метил-3'-(фенилметил)спиро[циклогексан -1,8'-(8H)-имидазо[2,1-b]пурин]-4'(3'H)-он Повторяют пример 1 с той разницей, что применяют 2-(1-(оксициклогексил)метиламино)-1-метил-7-(фенилметил)пурин-6-он. При этом целевое соединение получают в качестве белого твердого вещества. МС(Cl):M + 1 350.

Пример 7.

Цис-5,6a, 11,11a-тетрагидро-5-метил-3- (фенилметил)индено[1', 2': 4,5] имидазо[2,1-b]пурин-4(3H)-он.

Повторяют пример 1 с той разницей, что применяют 2-(2-окси-1-инданиламино)-1-метил-7-(фенилметил)пурин-6-он. При этом целевое соединение получают в качестве вспененного твердого вещества. МС (Cl): M + 1374.

Аналогично примеру 1 получают еще следующие соединения (с применением подходящего аминоспирта): 7А8 5', 7'-Дигидро-2', 5'-диметил-3'-(фенилметил)спиро{циклогексан- 1,7'(8' имидазо[2,1-b]пурин}-4'(3'-он в качестве беловатого твердого вещества МС (El): M + 363.

7A9 7,8 Дигидро-2, 5, 7, 7, 8(RS)-пентаметил-3 -имидазо[2,1-b]пурин-4(5)-он в качестве белого твердого вещества МС (Еl):М + 247.

Пример 8.

Цис-5,6a, 7,11b-тетрагидро-5-метил-3- (фенилметил)индено[2',1',4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4(3H)-он Повторяют пример 1 с той же разницей, что применяют 2-(1-окси-2-инданиламино)-1-метил-7-(фенилметил)пурин-6-он. Получают целевой продукт в качестве белого твердого вещества. МС (Cl):М+1 370.

Пример 9.

Цис-5,6a, 7,8,9,9a-гексагидро-2,5-диметил-3- (фенилметил)циклопент[4,5] -имидазо[2,1-b]-пурин-4-(3H)-он Повторяют пример 1 с той разницей, что рименяют 2-(транс-2-оксициклопентил-амино)-1,8-диметил-7-(фенилметил)пурин-6-он. Целевой продукт получают в качестве беловатого твердого вещества. МС (Cl): М + 1=336.

Аналогично примеру 1 получают еще следующие соединения (с применением подходящего аминоспирта).

9А3 5'-Метил-3'-(фенилметил)-спиро[циклопентан-1,7'(8'H)-(3'H)-имидазо[2,1-b]пурин]-4'(5'H)-он в качестве беловатого твердого вещества. МС (Cl): М + 1=336.

9А4 7,8-Дигидро-2, 5, 7, 7-тетраметил-3-(фенилметил)-3-имидазо[2,1-b]пурин-4-(5'H)-он в качестве вспененного твердого вещества. МС (Cl): М + 1324.

9А5 7,8-Дигидро-7(R)-фенил-2,5-диметил-3-(фенилметил)-3-имидазо[2,1-b] пурин-4(5)-он в качестве беловатого твердого вещества. МС (Cl): М + 1= 372. []²_D⁶=44,4 9A6 7,8-Дигидро-2,5-диметил-3,7(R)-бис(фенилметил)-3-имидазо[2,1-b] пурин-4(5)-он в качестве коричневатого твердого вещества. МС (El). М + 385. []²_D^3,5=11,6. 9А7 ()-7,8-Дигидро-2,5-диметил-7-этил-3-(фенилметил)-3-имидазо[2,1-b] пурин-4(5 )-он в качестве коричневатого твердого вещества. МС (Cl): М + 1 324.

9A8 6a(S)-7,8,9,10,10a(R)-Гексагидро-2,5-диметил-3-(фенилметил)-3-бензимидазо[2,1-b] пурин-4(5 )-он в качестве коричневатой пены. МС (Cl): М+1 350. []²_D⁶= -79,1. 9А9 6a(R)-7,8,9,10,10a(S)-Гексагидро-2,5-диметил-3-(фенилметил)-3-[2,1-b] пурин-4[5]-он в качестве беловатого вспененного твердого вещества. МС (Cl): М + 1 350. []²_D⁶= +83,0. 9А10 7,8-Дигидро-2,5-диметил-7(R)-изопропил-3-(фенилметил)-3-имидазо[2,1-b] пурин-4(5)-он в качестве коричневатого твердого вещества. МС (Cl): М + 1 338. []²_D⁶=64,8. 9A11 7,8-Дигидро-2,5,7(R)-триметил-3-(фенилметил)-3-имидазо[2,1-b] пурин-4(5)-он в качестве белого твердого вещества. МС (Cl): М + 1310. []²⁶_D/=79,4. 9А12 Цис-7,7a,8,9,10,10a-гексагидро-2,5-диметил-3-(фенилметил)-3-циклопента[5,6] -пиримидо[2,1-b] пурин-4(5H)-он в качестве коричневатого вспененного твердого вещества. МС (Cl): М + 1=350.

9А13 7,8-Дигидро-2,5-диметил-7(S)-(1-метилпропил)-3-(фенилметил)-3-имидазо[2,1-b]пурин-4(5H)-он в качестве кристаллического твердого вещества. МС М + 1352 (бомбардировка с быстрыми атомами). []²_D⁴= -60,8. 9A14 7,8-Дигидро-2,5-диметил-7(R)-(2-метилпропил)-3-(фенилметил)-3-имидазо-[2,1-b] пурин-4(5)-он в качестве прозрачной смолы. MC (Cl): M + 1 352. []²_D⁴=+73,1. 9A15 7,8-Дигидро-2,5-диметил- 7(R, S)-(метоксикарбонил)-3-(фенилметил)-3-имидазо[2,1-b]пурин-4(5)-он в качестве коричневатой пены. MC (бомбардировка быстрыми атомами) M + 1 354.

9A16 7,8-Дигидро-2,5-диметил-7-(R,S)-(1-пропил)-3-(фенилметил)-3-имидазо[2,1-5] пурин-4(5)-он в качестве коричневатого твердого вещества. MC (Cl): M + 1 338.

9A17 7,8-Дигидро-2,5-диметил-7(S)-1-(метилэтил)-3-(фенилметил)-3-имидазо[2,1-b]пурин-4(5)-он в качестве белого вспененного твердого вещества. MC (Cl): M + 1 338. []²_D^3,5= -65,6. 9A18 7,8-Дигидро-2,5,7,7,8(R, S)-пентаметил-3-(фенилметил)-3-имидазо[2,1-b] пурин-4(5)-он в качестве беловатого твердого вещества. MC (El): M + 337.

9A19 5,7,8,9-Тетрагидро-2,5,7,9(R, S)-пентаметил-3- (фенилметил)-пиримидо[2,1-b] -пурин-4(3)-он в качестве белого твердого вещества. MC (El): M + 351.

Пример 10.

5,6a(R),7,8,9,9a(S)-Гексагидро-2,5- диметил-3-(фенилметил)циклопент[4,5] имидазо[2,1-b]пурин-4(3H)-он Повторяют пример 1 с той разницей, что применяют 2-(2(R)-окси-1(R)-циклопентиламино)-1,8-диметил-7- (фенилметил)пурин-6-он. Целевое соединение получают в качестве белого твердого вещества. MC (Cl): M + 1 336, []²⁶_D/= +122,4. Пример 11.

5,6a(S),7,8,9,9a(R)-Гексагидро-2,5-диметил-3- (фенилметил)циклопент[4,5] имидазо[2,1-b]пурин-4(3H)-он Повторяют пример 1 с той разницей, что применяют 2-(2(S)-окси-1(S)-циклопентиламино)-1,8-диметил-7- (фенилметил)пурин-6-он. Целевое соединение получают в качестве белого твердого вещества. MC (Cl): M+1 336, []²_D⁶= -122,4. Пример 12.

Цис-6a,7,8,9,10,10a-гексагидро-2,5-диметил-3-(фенилметил)-3H -бензимидазо[2,1-b]пурин-4(5H)-он Повторяют пример 1 с той разницей, что применяют 2-(транс-2оксициклогексиламино)-1,8-диметил-7-(фенилметил)пурин-6-он. Целевое соединение получают в качестве белого твердого вещества. MC (Cl): M + 1=350.

Пример 13.

5', 7'-дигидро-2', 5'-диметил-3'- (фенилметил)спиро[циклогексан-1,8'-(8H)-имидазо[2,1-b]пурин-4'(3' )-он Повторяют пример 1 с той разницей, что применяют 2-(1-(оксициклогексил)метиламино)-1,8-диметил-7-(фенилметил)пурин-6-он. Целевое соединение получают в качестве коричневатого вспененного твердого вещества. MC (Cl): M + 1 364.

Пример 14.

Цис-5,6a, 7,8,9,9a-гексагидро-2,5-диметил-3- (фенилметил)-циклогепт[6,7] имидазо[2,1-b]пурин-4(3H)-он Повторяют пример 1 с той разницей, что применяют 2-(транс-2-оксициклогептиламино)-1,8-диметил-7-(фенилметил)пурин-6-он. Целевое соединение получают в качестве светло-желтой пены. MC (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 364.

Пример 15.

Цис-5,6a, 7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-2-этил-3-(фенилметил)-циклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4(3H)-он Повторяют пример 1 с той разницей, что применяют 2-(транс-2-оксициклопентиламино)-8-этил-1-метил-7-(фенилметил)пурин-6-он. Целевое соединение получают в качестве коричневатого твердого вещества. MC (El): M + 349.

Пример 16.

Цис-6a, 7,8,9,10,10a-гексагидро-5-метил-2-этил-3-(фенилметил)-3H-бензимидазo[2,1-b]пурин-4-(5H)-он Повторяют пример 1 с той разницей, что применяют 2-(транс-2-оксициклогексиламино)-8-этил-1-метил-7-(фенилметил)пурин-6-он. Целевое соединение получают в качестве светло-желтого твердого вещества. МС (Cl) M + 1 364.

Аналогично получают еще следующее соединение: 16A1 Цис-5,6a, 7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-2-этил-3-(фенилметил)- циклопент[4,5] -имидазо[2,1-b] пурин-4(3Н)-он в качестве коричневатого твердого вещества. MC (El): M + 349.

Пример 17.

Цис-5,6а,7,8,9,9а-гексагидро-5-метил-2-фенил-3-(фенилметил)циклопент[4,5]-имидазо[2,1-b]пурин-4(3Н)-он Повторяют пример 1 с той разницей, что применяют 2-(транс-2-оксициклопентиламино)-1-метил-8-фенил-7-(фенилметил)пурин-6-он. Целевое соединение получают в качестве белого твердого вещества. MC (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 398.

Пример 17а.

Цис-6а, 7,8,9,10,10а-гексагидро-5-метил-2-фенил-3-(фенилметил)-3Н-бензимидазо[2,1-b]пурин-4(5Н)-он Повторяют пример 1; с той разницей, что применяют 2-(транс-2-оксициклогексиламино)-1-метил-8-фенил-7-(фенилметил)пурин-6-он. Целевое соединение получают в качестве белой пены. MC (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 412.

Пример 18.

Цис-5,6а, 7,8,9,9а-гексагидро-5- метилциклопента[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4(3Н)-он 0,3 г (0,93 ммоль) цис-5,6а,7,8,9,9а-гексагидро-5-метил-3- (фенилметил)циклопента[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4-она подвергают гидрированию в 125 мл этанола, содержащего 0,4 г катализатора Перлмана, при комнатной температуре и давлении примерно 4,2 кг/см². Катализатор фильтруют, растворитель удаляют и остаток перекристаллизовывают. Получают целевое соединение в качестве белого твердого вещества. MC (с бомбардировкой быстрыми атомами): M + 1 232.

Пример 19.

Цис-5,6а, 7,8,9,9а-гексагидро-2,5- диметилциклопента[4,5]имидазо[2,1-b] пурин-4-(3Н)-он в виде гидрохлорида.

Повторяют пример 18 с той разницей, что применяют цис-5,6а,7,8,9,9а-гексагидро-2,5-диметил-3-(фенилметил)-циклопент[4,5] имидазо[2,1-b]пурин-4-(3Н)-он. Целевое соединение получают в качестве белого твердого вещества. MC (El): M HCl=245.

Пример 19а.

Цис-5,6а(R), 7,8,9,9а(S)-гексагидро-2,5-диметил- циклопент[4,5]имидазо-[2,1-b]пурин-4(3Н)-он Повторяют пример 18 с той разницей, что гидрированию подвергают 5,6а(R), 7,8,9,9а-(S)-гексагидро-2,5-диметил-3- (фенилметил)циклопент[4,5] имидазо[2,1-b]пурин-4-(3Н)-он по примеру 10. При этом целевое соединение получают в качестве белого твердого вещества. MC (Cl): M + 1 246; []²_D^3,5= +154,4. Путем гидрирования соответствующего бензилового производного аналогично примеру 18 получают следующие соединения.

Пример 19б.

2'-метил-3'-сипиро{ циклопентан-1,7'(8' )-(3' )-имидазо[2,1-b]пурин}-4'(5'Н)-он в виде белого твердого вещества MC (Cl): M + 1 260.

Пример 19в.

7,8-Дигидро-2,5-диметил-7(R)-(1-метилэтил)-3 -имидазо[2,1-b] пурин-4(5 )-он в качестве беловатого твердого вещества.

MS (Cl): M + 1 248; []²_D⁶= +84,4. Пример 19г.

7,8-Дигидро-2,5,7,7-тетраметил-3 -имидазо[2,1-b] пурин-4(5 )-он в качестве белого твердого вещества.

MC (Cl): M + 1 234.

Пример 19д.

7,8-Дигидро-2,5-диметил-7(S)-(1-метилэтил)-3 -имидазо[2,1-b] пурин-4(5)-он в качестве светло-желтого твердого вещества MC (Cl): M + 1 248; []²_D³= -88,4. Пример 19е.

6а(R), 7,8,9,10,10а(S)-Гексагидро-2,5-диметил-3 -бензимидазо[2,1-b]пурин-4(5)-он в качестве беловатого твердого вещества MC (Cl): M + 1 260; []²_D²= +116,3. Пример 19ж.

5', 7'-Дигидро-2', 5'-диметилспиро{ циклогексан-1,7'(8')-имидазо[2,1-b] пурин}-4'(3')-он в качестве белого твердого вещества MC (Cl): M + 1 274.

Пример 20.

Цис-5,6а, 7,8,9,9а-гексагидро-5-метил-3-(фенилметил)-циклопента[4,5]