PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Бициклические гетероциклические амины и их фармацевтически приемлемые соли, бициклические гетероциклические амины и их фармацевтически приемлемые соли в качестве ингибитора реакционноспособного кислорода

Патент 2103272

Авторы

Классы МПК

Бициклические гетероциклические амины и их фармацевтически приемлемые соли, бициклические гетероциклические амины и их фармацевтически приемлемые соли в качестве ингибитора реакционноспособного кислорода

Реферат

 

Фармацевтически активные бициклические гетероциклические амины (XXX): где W1 - группа -N= или -CH=, W3 - группа -N= или -CH, W5 - группа -N= или -CR5-, с условием, что W5 - группа -CR5-, когда W1 и W3 - одновременно группа -N=, применимы в качестве лекарственных средств для лечения легкой и/или от умеренной до тяжкой травмы головы, субархоидального кровотечения и последующего ишемического шока, астмы и снижения образования слизи в легких и других заболеваний и повреждений. 2 с. и 14 з.п. ф-лы, 9 табл.

Изобретение относится к фармацевтически активным бициклическим гетероциклическим аминам (XXX) и могут быть применимы в качестве фармацевтических средств, предназначенных для лечения ряда заболеваний и травм.

Бициклические гетероциклические амины (XXX) настоящего изобретения включают самые разнообразные соединения в зависимости от определения W1, W3 и W5.

Когда W1 - группа -N=, W3 - группа -N= и W5 - группа -CR5=, в этом случае бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены пирроло/2,3-d/пиримидинами (VII). Циклическая система пирроло/2,3-d/пиримидина известна. Например, такое соединение, как туберцицидин имеет системное название 4-амино-7-D-рибофуранозил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин. Однако, 2,4-ди(трет-амино)-пирроло(2,3-d)пиримидины настоящего изобретения являются новыми соединениями. Другие аналогичные соединения были синтезированы с целью изучения их антивирусных и противоопухолевых свойств (Исчерпывающая химия гетероциклов./ Под ред. A.R. Katritzky и C.W. Rees, т. 4, Пергамон Пресс, 1984, с. 528).

Когда W1 - группа -N=, W3 - группа -CH= и W5 - группа -N=, в этом случае бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены 3Н-имидазо/4,5-b/пиридинами (XXV). Такая циклическая система известна (DE, 3318671, кл. AI CA 44, 2041b; патент Швейцарии 260741).

Когда W1 - группа -N= , W3 - группа -CH= и W5 - группа -CR5=, в этом случае бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены 1Н-пирроло/2,3-b/пиридинами (XI). Такая циклическая система известна (J. Chem. Soc. 101, 1912, 1779).

Когда W1 - группа -CH=, W3 - группа -N= и W5 - группа -N=, тогда бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены 1Н-имидазо/4,5-c/пиридинами (XXIX). Такая циклическая система известна (Biochem. Z. 49, 1913, 182).

Когда W1 - группа -CH=, W3 - группа -N= и W5 - группа -CR5=, тогда бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены 1Н-пирроло(3,2-c)пиридинами (XVI). Такая циклическая система известна (J. Chem. Soc. 1909, 95, 1526).

К другим соединениям типа замещенных аминов, применимых для лечения тех же заболеваний и травм, что и в настоящем изобретении, относятся соединения, раскрытые в Международной публикации N W 087/01706, опубликованной 26 марта 1987 г. на основе заявки на Международный патент N РСТ/US86/01797; Международной публикации N W087/07895, опубликованной 30 декабря 1987 г. на основе заявки на Международный патент N РСТ/US87/07895; Международной публикации N W088/08424, опубликованной 3 ноября 1988 г. на основе заявки на Международный патент N РСТ/US88/01212; Международной публикации N W088/07527, опубликованной 6 октября 1988 г. на основе заявки на Международный патент N РСТ/US88/00817 и заявки на патент США N 07/427143, поданной 25.10.89.

W092/02500-A раскрывает производные 2-фенилиндола, применимые для лечения астмы, аллергических нарушений, тромбоза и ишемии.

В работе J. Heterocyclic. Chem. 24, 425 (1987) (EGER) раскрыты пирролопиримидины, в которых аминогруппа в пиримидиновом фрагменте свободна и незамещена, в то время как соединения настоящего изобретения являются замещенными аминопирролопиримидинами.

W091/04254 раскрывает пирроло/2,3-d/пиримидины, в которых пиррольный цикл замещен простыми группами. В двух положениях замещающие группы представлены -H, галогеном или алкилом. В третьем положении замещающая группа представлена -H, алкилом или аралкилом. Настоящее изобретение требует, чтобы один из R5 или R6 был представлен ароматическими или гетероароматическим заместителем.

Изобретением раскрыты бициклические гетероциклические амины (XXX): где W1 - группа -N= или -CH=; W3 - группа -N= или -CH=; W5 - группа -N= или -CR5-, при условии, что W5 - группа -CR5-, когда оба W1 и W3 - группа -N=; где R5 представляет: (C5-1) (A) -H, (C5-2) (B) C1-C8-алкил, возможно замещенный 1-4 R5-1, где R5-1 представляет: (1) -F, -Cl, -Br, (2) C1-C4-алкил, (3) -CF3, (4) #-0, (5) -OR5-2, где R5-2 представляет: (a) -H, (b) C1-C4-алкил, (c) фосфат, (d) сульфат, (e) -CO-R5-8, где R5-8 представляет C1-C4-алкил или C6-C9-аралкил, (f) -CO-NR5-10R5-11, где R5-10 и R5-11 одинаковы или различны и каждый представляет -H или C1-C3-алкил, (g) сульфамат, (h) глюкозил, (i) галактозил, (j) глюуроновую кислоту, (k) мальтозил, (l) арабинозил, (m) ксилозил, (n) -CO-CH(NH2)-H, (o) -CO-CH(NH2)-CH3, (p) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)2, (q) -CO-CH(NH2(-CH2-CH(CH3)2, (r) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3, (s) -CO-CH(NH2)-CH2-OH, (t) -CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3, (u) -CO-CH(NH2)-CH2-#0, (v) -CO-CH(NH2)-CH2-(п-фенил)-OH, (w) -CO-CH(NH2)-CH2-(2-индолил), (x) -CO-CH(NH2)-CH2-H, (y) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3, (z) -CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2, где атомы углерода, отмеченные "*", соединены друг с другом с образованием гетероцикла, (aa) -CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2, где атомы углерода, отмеченные "*", соединены друг с другом с образованием гетероцикла, (bb) -CH-CH(NH2)-CH2-COOH, (cc) -CO-CH(NH2)-CH2-CONH2, (dd) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH, (ee) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2, (ff) -CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH= N-C*H= , где атомы углерода, отмеченные "*", соединены друг с другом с образованием гетероцикла, (gg) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(=NH)-NH2, (hh) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2, (ii) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-NH2, (jj) -CO-CH2-CH2-NH2, (kk) -CO-CH2-CH2-CH2-NH2, (ll) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2, (mm) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2, (nn) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2OH, (6) -SR5-2, где R5-2 принимает вышеуказанные значения, (7) -NHR5-3, где R5-3 представляет -H или C1-C4-алкил, (8) -NR5-4R5-5, где R5-4 и R5-5 одинаковы или различны и каждый представляет C1-C4-алкил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл -N*-(CH2)n1-R5-6(CH2)*n2, где атомы, отмеченные звездочкой (*), соединены друг с другом с образованием цикла, n1=1-5, n2= 0-3, R5-6 представляет: (a) -CH2-, (b) -O-, (c) -S-, (d) -NR5-9, где R5-9 представляет: (I) C1-C5-алкил, возможно замещенный 1-3 группами -OH или -OCH3, (II) C1-C6-алкилкарбонил, (III) C1-C6-алкоксикарбонил, (IV) C6-C12-аралалкил, (V) #0, (VI) -O2-C1-C8-алкил, (VII) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-, где атомы углерода, помеченные (*), соединены двойной связью с образованием пятичленного цикла, (9) -(CH2)n3CO2R5-2, где n3 = 0-6 и R5-2 принимает вышеуказанные значения, (10) -(CH2)n3CON(R5-3)2, где n3 принимает вышеуказанные значения и R5-3, которые могут быть одинаковыми или различными, принимают вышеуказанные значения, (12) -(CH2)n3CONR5-4R5-5, где n3, R5-4 и R5-5 принимают вышеуказанные значения, (12) -(CH2)n1R5-2, где R5-2 и n1 принимают вышеуказанные значения, (13) -(CH2)n1OCOR5-3, где R5-3 и n1 принимают вышеуказанные значения, (14) -(CH2)n1SR5-2, где R5-2 и n1 принимают вышеуказанные значения, (15) -(CH2)n1NHR5-3, где R5-3 и n1 принимают вышеуказанные значения, (16) -(CH2)n1NR5-4R5-5, где R5-4, R5-5 и n1 принимают вышеуказанные значения, (C5-3) (C)-(CH2)n3-#0, возможно замещенный 1-4 R5-1, где R5-1 и n3 принимают вышеуказанные значения, (D) - (CH2)n3-пиридин-2-, 3- или 4-ил, возможно замещенный 1-4 R5-1, где n3 и R5-1 принимают вышеуказанные значения, (E) - (CH2)n3-нафталин-1-, 2-ил, возможно замещенный 1-4 R5-1, где n3 и R5-1 принимают вышеуказанные значения, (C5-5) (F) -(CH2)n3CO2R5-2, где n3 и R5-2 принимают вышеуказанные значения, (C5-6) (G) -(CH2)n3CON(R5-3)2, где n3 принимает вышеуказанные значения и R5-3, которые могут быть одинаковыми или различными, принимают вышеуказанные значения, (C5-7) (H) -(CH2)n3CONR5-4R5-5, где n3, R5-4 и R5-5 принимают вышеуказанные значения, (C5-8) (I) -(CH2)n3SO3R5-2, где n3 и R5-2 принимают вышеуказанные значения, (C5-9) (J) -C3-C7-циклоалкил, где R2-1 представляет: (A) -H, (B) C1-C8-алкил, возможно замещенный 1-4 (1) -F, (2) -Cl, (3) -OR5-2, где R5-2 принимает вышеуказанные значения, (4) -N(R5-9)2, где R5-9 одинаковы или различны и каждый принимает вышеуказанные значения, где R2-2 представляет: (A) -H, (B) C1-C8-алкил, возможно замещенный 1-4 (1) -F, (2) -Cl, (3) -OR5-2, где R5-2 принимает вышеуказанные значения, (4) -N(R5-9)2, где R5-9 могут быть одинаковыми или различными и каждый принимает вышеуказанные значения, или R2-1 и R2-2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, включающей: (A) 1-пирролидинил, возможно замещенный по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 выбирают из группы, включающей: (1) C1-C6-алкил, возможно замещенный 1-3 группами -OH или -OCH3, (2) C1-C6-алкенил, возможно замещенный 1-3 группами -OH или -OCH3, (3) C1-C6-алкилкарбонил, (4) C1-C6-алкоксикарбонил, (5) C6-C12-арилалкил, (6) =O, (7) -OH, (8) -C N, (9) -CO2R2-4, где R2-4 представляет (a) -H, (b) C1-C4-алкил, (c) C6-C12-арил, (d) C6-C12-аралкил, (10) -NH2, (11) -Cl, (12) -F, (13) -Br, (14) #0, возможно замещенный 1-3 -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCH2-#0, -NO2, -C1-C3-алкилом, -NH2, -NHCH3-, -N(CH3)2, -CO2R2-4, где R2-4 принимает вышеуказанные значения, (15) -(CH2)n4NR2-6R2-7, где R2-6 и R2-7 одинаковы или различны и каждый представляет C1-C4-алкил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл -N*-(CH2)n5R2-8-(CH2)*n6, где атомы, отмеченные звездочкой (*), соединены друг с другом с образованием цикла, где n4 = 0-3, n5 = 1-5, n6 = 0-3, где R2-8 представляет (a) -CH2-, (b) -O-, (c) -S-, (d) -NR2-4, где R2-4 принимает вышеуказанные значения, (B) 1-пиперидинил, возможно замещенный по атому углерода 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения, (C) 1-морфолинил, возможно замещенный 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения, (D) 1-пиперазинил, возможно замещенный по атому углерода 1-3 R2-3, где R2-3 возможно замещен, принимая вышеуказанные значения в 4-положении, радикалом R2-5, где R2-5 представляет (1) C1-C6-алкил, возможно замещенный группой -OH или -OCH3, (2) C1-C6-алкилкарбонил, (3) C1-C6-алкоксикарбонил, (4) C6-C12-арилалкил, (5) -#0 (6) -SO2-C1-C8-алкил, (7) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-, где атомы углерода, обозначенные (*), соединены двойной связью с образованием пятичленного цикла, (E) 1-азиридинил, возможно замещенный 1-2 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения, (F) 1-азетидинил, возможно замещенный 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения, (G) 1-гексаметилениминогруппу, возможно замещенную по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения, (H) 1-пирролил, возможно замещенный 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения, (I) 1-имидазолил, возможно замещенный по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения, (J) 1-пиразолил, возможно замещенный по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения, (K) 1-пиразолидинил, возможно замещенный по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения, (L) 1,2,3-триазолил, возможно замещенный по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения, (M) 1,2,4-триазолил, возможно замещенный по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения, (N) 1-тетразолил, возможно замещенный по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения, (O) 1-тиоморфолинил, возможно замещенный 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения, (P) 1-тиазолидинил, возможно замещенный по углероду 1-3 R2-3, где R2-3 принимает вышеуказанные значения, радикал формул (Q)-(CC): где R2-3 и R2-5 принимают вышеуказанные значения, где R2-9 представляет (A) -(CH2)n6, где n6 = 1-3, (B) -CH2OCH3, (C) -CH2SCH3, (D) -CH2SO2CH3, (E) -CH2S, (F) -CH2SO2, (G) -CH2N(R2-5)CH2, где R2-5 принимает вышеуказанные значения при условии, что R2-1 и R2-2 не могут одновременно представлять -H; где R4-1 принимает те же значения, что R2-1, но может отличаться от R2-1, где R4-2 принимает те же значения, что и R2-2, но может отличаться от R2-2, при условии, что R2-1 и R2-2 не могут одновременно представлять -H, где (R6-1)R6 принимает те же значения, что и R5, но может и отличаться от R5, с условием, что (1) что одни из R5, R6 или R7 должен быть выбран из группы, включающей: (C5-3) (C)-(CH2)nn3-# 0, возможно замещенный 1-4 R5-1, где R5-1 и n3 принимают вышеуказанные значения, (D) -(CH2)n3-пиридин-2-, 3- или 4-ил, возможно замещенный 1-4 R5-1, где n3 и R5-1 принимают вышеуказанные значения, (E)-(CH2)n3-нафталин-1-, 2-ил, возможно замещенный 1-4 R5-1, где n3 и R5-1 принимают вышеуказанные значения, и (2) что хотя бы для одного из этих трех ароматических заместителей n3 должно быть равно 0; где R7 принимает значения, указанные для R5, может совпадать, а может отличаться от R5, при условии, что W1 и W3 не могут быть одновременно группой -CH=, и их фармацевтически приемлемые соли.

Раскрыты также бициклические гетероциклические амины формулы (XXX), где W1 - группа -N= или -CH=; W3 - группа -N= или -CH=; W5 - группа -CR5; (R5-2), где R5 и R6 вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл, выбранный из группы, включающей: (R629-апр-1998*-(CH2)n7-C*-, где атомы углерода, отмеченные звездочкой (*), соединены друг с другом двойной связью (C=C), n7 = 3-5, и (R629-апр-1998*-CR56-1= CR56-2-CR56-3 = CR56-4-C*-, где атомы углерода, отмеченные звездочкой (*), соединены друг с другом двойной связью (C=C), где R56-1, R56-2, R56-3 и R56-4 представляют -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCH2-#0, -NO2, -C1-C3-алкил, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CO2R56-5, где R56-5 представляет -H, C1-C4-алкил, C6-C12-арил, C6-C12-аралкил, где R2-1, R2-2, R4-1 и R4-2 принимают вышеуказанные значения, где R7 представляет (C7-1) (A) -H, (C7-2) (B) C1-C8-алкил, возможно замещенный 1-4 R7-1, где R7-1 представляет (1) -F, -Cl, -Br, (2) C1-C4-алкил, (3) -CF3, (4) -#0, (5) -OR7-2, где R7-2 представляет (a) -H, (b) C1-C4-алкил, (c) фосфат, (d) сульфат, (e) -CO-R7-8, где R7-8 - C1-C4-алкил или C6-C9-аралкил, f) -CO-NR7-10R7-11, где R7-10 и R7-11 одинаковы или различны и каждый представляет -H или C1-C3-алкил, (g) сульфамат, (h) глюкозил, (i) галактозил, (j) глюкуроновую кислоту, (k) мальтозил, (l) арабинозил, (m) ксилозил, (n) -CO-CH(NH2)-H, (o) -CO-CH(NH2)-CH3, (p) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)2, (q) -CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2, (r) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3, (s) -CO-CH(NH2)CH2-OH, (t) -CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3, (u) -CO-CH(NH2)-CH2-#0, (v) -CO-CH(NH2)-CH2-(п-фенил)-OH, (w) -CO-CH(NH2)-CH2-(2-индолил), (x) -CO-CH(NH2)-CH2-SH, (y) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3, (z) -CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2, где атомы углерода, отмеченные звездочкой (*), связаны друг с другом с образованием гетероцикла, (aa) -CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2, где атомы углерода, отмеченные звездочкой (*), связаны друг с другом с образованием гетероцикла, (bb) -CO-CH(NH2)-CH2-COOH, (cc) -CO-CH(NH2)-CH2-CONH2, (dd) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH, (ee) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2, ff) -CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH= N-C*H= , где атомы углерода, отмеченные звездочкой (*), соединены друг с другом с образованием гетероцикла, (gg) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-(C=NH)-NH2, (hh) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2, (ii) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2, (jj) -CO-CH2-CH2-NH2, (kk) -CO-CH2-CH2-CH2-NH2, (ll) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2, (mm) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2, (nn) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH, (6) -SR7-2, где R7-2 принимает вышеуказанные значения, (7) -NR7-3, где R7-3 представляет -H или C1-C4-алкил, (8) -NR7-4R7-5, где R7-4 и R7-5, которые одинаковы или различны, и каждый представляет C1-C4-алкил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл -N*-(CH2)n1-R5-6-(CH2)n2, где атомы, отмеченные звездочкой (*), соединены друг с другом с образованием цикла, где n1 = 1-5, n2 = 0-3 и R5-6 представляет (a) -CH2-, (b) -O-, (c) -S-, (d) -NR7-9, где R7-9 представляет (I) C1-C6-алкил, возможно замещенный 1-3 группами -OH или -OCH3, (II) C1-C6-алкилкарбонил, (III) C1-C6-алкоксикарбонил, (IV) C6-C12-арилалкил, (V) -#0, (VI) -SO2-C1-C8-алкил, (VII) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-, где атомы углерода, отмеченные (*), соединены двойной связью с образованием пятичленного цикла, (9) -(CH2)n3CO2R7-2, где n3 = 0,6, R7-2 принимает вышеуказанные значения, (10) -(CH2)n3CON(R7-3)2, где n3 принимает вышеуказанные значения и R7-3, которые одинаковы или различны, принимают вышеуказанные значения, (11) -(CH2)n3CONR7-4R7-5, где n3, R7-4, R7-5 принимают вышеуказанные значения, (12) -(CH2)n1OR7-2, где R7-2 и n1 принимают вышеуказанные значения, (13) -(CH2)n1OCOR7-3, где R7-3 и n1 принимают вышеуказанные значения, (14) -(CH2)n1SR7-2, где R7-2 и n1 принимают вышеуказанные значения, (15) -(CH2)n1NHR7-3, где R7-3 и n1 принимают вышеуказанные значения, (16) -(CH2)n1NR7-4R7-5, где R7-4, R7-5 и n1 принимают вышеуказанные значения, (C5-3) (C) -(CH2)n3-#0, возможно замещенный 1-4 R7-1, где R7-1 и n3 принимают вышеуказанные значения, (D) -(CH2)n3-пиридин-2-, 3- или 4-ил, возможно замещенный 1-4 R7-1, где n3 и R7-1 принимают вышеуказанные значения, (E) -(CH2)n3-нафталин-1-, 2-ил, возможно замещенный 1-4 R7-1, где n3 и R7-1 принимают вышеуказанные значения, (C5-5) (F) -(CH2)n3CO2R7-2, где n3 и R7-2 принимают вышеуказанные значения, (C5-6) (G) -(CH2)n3CON (R7-3)2, где n3 принимает вышеуказанные значения и R7-3, которые могут быть одинаковыми или различными, принимают вышеуказанные значения, (C5-7) (H) -(CH2)n3CONR7-4R7-5, где n3, где R7-4, R7-5 принимают вышеуказанные значения, (C5-8) (I) -(CH2)n3SO3R7-2, где n3 и R7-2 принимают вышеуказанные значения, (C5-9) (J) -C3-C7-циклоалкил; с условием, что W1 и W3 не могут одновременно быть группой -CH=, и их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, раскрыты бициклические амины, выбранные из группы, включающей: 6-/2-(2-метил)пропил/-7-метил-2,4-ди(1-пирролидинил)-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин, 2-/6-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин-7-ил/этанол, 6-метил-7-/2-(1-морфолинил)этил/-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин, 6-метил-7-/2-(1-(4-метил)пиперазинил)этил/2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло /2,3-d/пиримидин, 6-метил-7-/2-(1-пиперазинил)этил/-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/ пиримидин, 6,7-диметил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин, 7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин, 2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин, 7-этил-6-изопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин, 6-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидина трифторацетат 7-этил-6-метил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин, 7-этил-2,4-дипирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин, 7-трет.-бутил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин, 5,6,7-триметил-2,4-дипирролидин-1-ил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин, 7-трет. -бутил-6-изопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин, 6-изопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин, 7-этил-6-изопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин, 6-циклопропил-7-этил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/-пиримидин, 6-циклопропил-2,4-ди-1-пирролидинил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин и их фармацевтически приемлемые соли.

Бициклические гетероциклические амины (XXX) настоящего изобретения включают целый ряд циклических систем различного типа в зависимости от определений W1, W3 и W5. Такие новые фармацевтически активные средства получают способами, известными специалистам из известных исходных соединений. Изобретение относится к бициклическим гетероциклическим аминам (XXX), а не к химическим способам, применяемым для их получения.

Исходным моментом в синтезе фармакологически активных бициклических гетероциклических аминов (XXX) является галогенированный арильный цикл, будь то пиримидиновый цикл (W1 и W3 - оба группа -N=) или пиридиновый цикл (один из W1 или W3 - группа -N=, а другой - группа -CH=). Перед созданием второго цикла в гетероарильный цикл вводят или в нем образуют конечные целевые заместители (-NR2-1R2-2 и -NR4-1R4-2). Заместители -NR2-1R2-2 и -NR4-1R4-2 могут быть одинаковыми или различными, но в целях упрощения химического синтеза рекомендуется, чтобы они были одинаковыми. Образование третичных аминов (-NR2-1R2-2, -NR4-1R4-2) из галогенированных ароматических/гетероароматических соединений специалистам известно (J. Med. Chem., 33, 1145 (1990). Как правило, после создания в C2 и C4 целевых групп образуют 5-членный цикл. Однако, в отдельных случаях -NR2-1R2-2 и -NR4-1R4-2 вводят в уже созданные бициклические гетероциклические амины (XXX). Группы -NR2-1R2-2 и -NR4-1R4-2 могут быть замкнуты с образованием циклов, в том числе: 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-морфолинила, 1-пиперазинила, 1-азиридинила, 1-азетидинила или целого ряда других гетероциклов. Указанные циклы могут быть замещены 1-3 группами R2-3. Если R2-3 представляет алкил, то в цикле может присутствовать у любого одного атома углерода не более двух таких групп. Если R2-3 отличен от алкила, то у любого одного атома углерода может присутствовать только одна такая группа.

Пятичленный цикл образуют известными специалистам способами.

Характерные примеры образования различных циклов в бициклических гетероциклических аминах (XXX) будут рассмотрены ниже отдельно для каждого случая.

Когда W1 - группа -N=, W3 - группа -N= и W5 - группа -C=R5, в этом случае бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены пирроло/2,3-d/пиримидинами (VII), и их получают способами согласно схеме реакции B использованием известных средств. (Исчерпывающая химия гетероциклов. A.R. Katritzky, C. W. Rees, ред. т. 4, Пергамон Пресс, 1984, с. 528). Циклическая система пирроло/2,3-d/пиримидина известна. См., например, 4-амино-7-D-рибофуранозил-7Н-пирроло/2,3-d/пиримидин, известный под тривиальным названием туберцидин. Пирроло/2,3-d/пиримидины (VII) получают на основе тригалогенпиримидинов (Т), хорошо известных специалистам или являющихся продажными продуктами. К рекомендуемым 2,4,6-тригалогенпиримидинам (I) относятся трихлорпиримидины (I). Смесь тригалогенпиримидина (I) в инертном растворителе, например, ГТФ вводят в реакцию с 1 эквивалентом первичного амина R7-NH2 (II) в присутствии связывающего кислоту вещества. В качестве связывающих кислоту веществ могут применяться органические амины, например: пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и неорганические основания, например, карбонат калия. Реагенты смешивают при пониженной температуре (от -80oC до 0oC), и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры (20-25o), после чего часто концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между органическим растворителем, например: этилацетатом и хлористым метиленом и водным неорганическим основанием, например бикарбонатом калия. Экстракт сушат, концентрируют и хроматографией остатка на силикагеле выделяют целевой 4-аминопиримидин (III). 4-Аминопиримидин (III) смешивают с избытком вторичного амина NHR2-1R2-2 (IV) и смесь кипятят 2-24 ч. Смесь оставляют охлаждаться и затем концентрируют. Остаток распределяют вышеописанным способом с удалением неорганических солей. Сырой продукт очищают обычными средствами (например: кристаллизацией и/или хроматографией) с получением целевого тризамещенного пиримидина (V). При использовании сравнительно нелетучего вторичного амина реакционную смесь разбавляют органическим растворителем, например, этилацетатом и смесь промывают водным неорганическим основанием. Или же целевой промежуточный тризамещенный пиримидин (V) может быть получен реакцией 2,4-диамино-6-галогенпиридина с соответствующим первичным амином (II) при повышенной температуре. Тризамещенный пиримидин (V) контактируют с -галогенкетоном R5-CHX1-CO-R6 (VI), где X1 предпочтительно представляет -Cl или -Br, с получением промежуточного кетопиримидина. Промежуточный кетопиримидин может циклизоваться спонтанно при 20-25oC в целевой пирроло/2,3-d/пиримидин (VII). Циклизация может быть осуществлена нагреванием промежуточного кетопиримидина в инертном растворителе (например: ТГФ, этилацетате, толуоле, хлористом метилене) в присутствии (или отсутствии) мягкого дегидратирующего средства, например: сульфата магния, молекулярных сит, триалкилортоформата и т. д. Циклизация может быть также проведена хроматографией промежуточного соединения обычным образом на силикагеле. Конечный продукт очищают хроматографией и/или кристаллизацией.

Если W1 - группа -N=, W3 - группа -CH= и W5 - группа -N=, в этом случае бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены 3Н-имидазо/4,5-b/пиридинами (XXV) - известной системой. См. DE 3318671 AI, CA 44, 2041b, патент Швейцарии 260741, и их получают способом, показанным на схеме реакции C. 2-(Первичная аминогруппа)-4,6-диаминопиридин (X) получают согласно схеме реакции D. Нитрованием обычными способами, например, азотной кислотой (или нитратом натрия с образованием аналогичного нитрозопроизводного) 2-(первичная аминогруппа)-4,6-диаминопиридина (X) получают нитротриаминопиридин (XXIII) и его региоизомер, которые могут быть разделены дробной кристаллизацией или хроматографией. Нитрогруппа в нитротриаминопиридине (XXIII) может быть восстановлена гидрированием в инертном растворителе, например, этаноле в присутствии палладия на угле с получением тетрааминопиридина (XXIV). Тетрааминопиридины (XXIV) вводят в реакцию с галоидангидридом кислоты или альдегидом согласно вышеприведенной схеме реакции A с получением целевых 3Н-имидазо/4,5-b/-пиридинов (XXV).

Если W1 - группа -N=, W3 - группа -CH= и W5 - группа -CR5=, в этом случае бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены 1Н-пирроло/2,3-b/пиридинами (XI) - известной циклической системой (J. Chem. Soc. 101, 1912, 1779) и их получают способом, показанным на схеме реакции D. Аминогруппу в 4-амино-2,6-дихлорпиридине (VIII) алкилируют обычным образом с получением аминопиридинов (VIIIA). Замещение одного атома хлора в аминопиридинах (VIIIA) осуществляют обработкой аминопиридинов (VIIIA) одним эквивалентом целевого вторичного амина -HNR4-1R4-2 (IV) в инертном растворителе, например: ТГФ или ацетонитриле в присутствии неорганического основания, например, карбоната калия с получением 2,4-диамино-6-галогенпиридинов (IX). Замещение оставшегося атома галогена первичным амином -NH2R7 (II) проводят аналогичным путем при повышенной температуре. Или же порядок введения двух аминогрупп может быть изменен на обратный с введением NH2R7 в аминопиридин (VIIIA) с последующей реакцией с вторичным амином NHR4-1R4-2 (IV). Реакцией 2-(аминогруппа или замещенная аминогруппа)-4,6-диаминопиридинами (X) с -галогенкетоном (R5CHX1COR6, VI) согласно схеме реакции B получают промежуточный кетопиридин, который циклизуют вышеприведенным способом в 1Н-пирроло/2,3-b/пиридины (XI).

Если W1 - группа -CH=, W3 - группа -N= и W5 - группа -N=, в этом случае бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены 1Н-имидазо/4,5-C/пиридинами (XXIX), и их получают способом, приведенным на схеме реакции E. Такая циклическая система известна (Biochem. Z. 49, 1913, 182). Почти тем же путем, что и приведенной на схеме реакции C, аминогруппу в 4-амино-2,6-дихлорпиридине (VIII) алкилируют обычным образом с применением алкилирующего средства - R7-X (XIV), известного специалистам, с получением 3-нитро-2,4,6-триаминопиридинов (XXVI). В некоторых случаях 3-нитро-2,4,6-триаминопиридины (XXVI) защищены обычными защитными группами, например: ВОС, ацетамидогруппой или N-бензилом применением известных способов. Замещение атомов хлора может быть осуществлено обработкой 3-нитро-2,4,6-триаминопиридинов (XXVI) избытком целевых вторичных аминов - HNR2-1R2-2 и HNR4-1R4-2 (IV) в инертном растворителе, например: ТГФ или ацетонитриле в присутствии неорганического основания, например, карбоната калия с получением 4-амино-2,6-диаминопиридинов (XV). Нитрованием 4-амино-2,6-диаминопиридинов (XV), например, согласно схеме реакции C нитрующим средством, например, азотной кислотой получают 3-нитро-2,4,6-триаминопиридины (XXVII) и их региоизомеры, которые могут быть разделены дробной кристаллизацией или хроматографией. Нитрогруппа в 3-нитро-2,4,6-триаминопиридинах (XXVII) может быть восстановлена гидрированием в инертном растворителе, например, этаноле в присутствии палладия на угле с получением 2,3,4,6-тетрааминопиридинов (XXVIII). Любые защитные группы могут быть удалены в этот момент обычными способами. 2,3,4,6-Тетрааминопиридины (XXVIII) могут быть введены в реакцию с хлорангидридом кислоты и затем с основанием или с альдегидом в присутствии ацетата меди (II) согласно схеме реакции C с получением 1Н-имидазо/4,5-c/пиридинов (XXIX).

Если W1 - группа -CH=, W3 - группа -N= и W5 - группа CR5=, в этом случае бициклические гетероциклические амины (XXX) представлены 1Н-пирроло/3,2-c/пиридинами (XVI), и их получают согласно схеме реакции F. Данная циклическая система известна (J. Chem. Soc. 1909, 1526). Способом, аналогичным способу, приведенному на схеме реакции D, замещение -Cl групп в 4-амино-2,6-дихлорпиридине (VIII) осуществляют обработкой избытком целевого вторичного амина -HNR2-1R2-2 (IV) в инертном растворителе, например: ТГФ или ацетонитриле в присутствии неорганического основания, например, карбоната калия, с получением 4-амино-2,6-(замещенная аминогруппа) пиридинов (XIII). Первичную аминогруппу в 4-амино-2,6-(замещенная аминогруппа)пиридинах (XIII) алкилируют обычными способами алкилирующим средством -R7-X (XIV), известным специалистам, с получением алкил-аминопиридина (XV). Реакцией алкиламинопиридина (XV) с -галогенкетоном (R5CHX1COR6, VI) вышеприведенным способом получают промежуточный кетопиридин, который циклизуют в 1Н-пирроло(3,2-c) пиридины (XVI) способом, аналогичным вышеописанному.

Схема реакции A раскрывает способ, в котором функциональность R5 в бициклических гетероциклических аминах (XXX) представлена -H и может быть превращена в другие функциональности у C5. Формильный, гидроксиметильный и цианоаналоги сами по себе обладают биологической активностью, но могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для дальнейшей функционализации. Формильное производное получают формилированием пирроло/2,3-d/пиримидинов (VII) по Вильсмайеру (хлорокись фосфора, ДМФА) и из него может быть получено гидроксиметильное производное восстановлением гидридом (например, хлоргидридом натрия). Нитрил может быть получен превращением формильной группы в оксим (=N-OH) действием гидроксиламина (NH2OH) с последующей дегидратацией оксима (например, нагреванием в ДМФА).

Схема реакции G раскрывает способ, в котором функциональность R5, R6 и/или R7 может быть модифицирована после образования бициклических гетероциклических аминов (XXX). К примеру, R7 может быть удаляемой группой, например: трет. -бутилом или N-бензилом. Удаление защитной группы в таком соединении известными специалистам способами приводит к -N-H аналогу. Алкилированием, ацилированием или иными стандартными операциями получают соединения формулы (XXX) с другими значениями R7. Или же заместители у X5, X6 и X7 могут содержать способные изменяться функциональные группы, которые могут дать новые соединения, содержащие измененные R5, R6 и R7 заместители. К примеру, ароматический простой эфир может быть дезалкилирован по стандартной методике, например, в присутствии бромистого водорода с образованием фенола. Полученный фенол может быть модифицирован стандартными методами с получением дополнительных аналогов и/или возможных пролекарств, содержащих спиртовые, аминные или тиольные боковые цепи. Те могут быть модифицированы обычными способами или в случае спиртовых боковых цепей превращены в отходящие группы, которые затем реагируют с разнообразными нуклеофилами. Если R5-2 представляет производное аминокислоты, в этом случае, очевидно, присоединение происходит через сложноэфирную связь, образуемую между гидроксильной группой субстрата и карбоксильной группой аминокислоты. Аналогичным образом аминогруппы (-NR2-1R2-2, -NR4-1R4-2) могут содержать способные изменяться функциональные группы (возможно в защищенной форме), которые могут быть модифицированы вышеприведенными способами с образованием соединений, содержащих новые -NR2-1R2-2 и/или -NR4-1R4-2 группы.

Рекомендуется, чтобы бициклические гетероциклические аминопроизводные формулы (XXX) были представлены пирроло(2,3-d)-пиримидинами (VII), где W1 и W3 - оба группа -N= и W5 - группа -CR5=.

Бициклические гетероциклические амины (XXX) в целом и пирроло/2,3-d/пиримидины, в частности, являются аминами и как таковые образуют соли с кислотами при их реакции с кислотами достаточной силы. Фармацевтически приемлемые соли включают соли как неорганическими, так и органическими кислотами. Фармацевтически приемлемые соли предпочтительнее соответствующих свободных аминов, поскольку представляют более водорастворимые и более кристалличные соединения. Рекомендуемые фармацевтически приемлемые соли включают соли следующих кислот: хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной, лимонной, метансульфоновой, CH3-(CH2)n1-COOH, где n1 = 0-4, HOOC-(CH2)n1-COOH, где n1 принимает вышеуказанные значения, HOOC-CH= CH-COOH, #0-COOH. Информацию по другим фармацевтически приемлемым солям см. Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986).

Рекомендуется, что оба W1 и W3 - группа -N=. Рекомендуется, чтобы W5 - группа -CR5= . Рекомендуется, чтобы R5 представлял -H, -CH, -#0 и 4-гидроксифенил. Рекомендуется, чтобы группа -NR2-1R2-2 была той же, что и -NR4-1R4-2. Рекомендуется, чтобы R2-1 и R2-2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образовывали 1-пирролидинил, 1-пиперазинил, 1-тиоморфолинил и 4-метилпиперазинил-1-ил, более предпочтительное, если R2-1 и R2-2 образуют 1-пирролидинил и 1-пиперазинил. Рекомендуется, чтобы R6 представлял -H, -CH3-, #0 и 4-гидроксифенил. Рекомендуется, чтобы R7 представлял -H, -CH3, -#0, и 4-