Производные аспартама или их физиологически приемлемые соли, способ их получения, подслащивающее средство

Производные аспартама или их физиологически приемлемые соли, способ их получения, подслащивающее средство

Реферат

 

Предметом изобретения являются соединения общей формулы в которой R выбирается в группе, включающей следующие радикалы: CH₃(CH₂)₂C₂, (CH₃)₂CHCH₂, (CH₃)₂CHCH₂CH₂, CH₃CH₂CH(CH₃)CH₂, (CH₃CH₂)₂CHCH₂, (CH₃)₃CCH₂CH₂, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопетилметил, циклогексилметил, 3-фенилпропил, 3-метил-3-фенилпропил, 3,3-диметилциклопентил, 3-метилциклогексил, 3,3,5,5-тетраметилциклогексил, 2-гидроксициклогексил 3-[4-гидрокси-3-метоксифенил]-пропил, 3-[4-гидрокси-3-метоксифенил] -2-пропенил, 3-[4-гидрокси-3-метоксифенил]-1-метилпропил и 3-[4-гидрокси-3-метоксифенил] -1-метил-2-пропенил, X выбирается среди групп: CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃ и C(CH₃)₃, Z обозначает атом водорода или OH-группу; и физиологически приемлемые соли этих соединений. Эти соединения пригодны в качестве подслащивающих агентов. 3 с. и 4 з.п.ф-лы, 2 табл. , 2 ил.

Предметом изобретения являются новые соединения, производные аспартама и пригодные в качестве подслащивающих агентов, а также способ их получения.

Эти новые соединения особенно пригодны для подслащивания различных продуктов, в особенности напитков, пищевых продуктов, кондитерских изделий, булочных сдоб, жевательных резинок, продуктов гигиены и предметов туалета, а также косметических, фармацевтических и ветеринарных продуктов.

Известно, что подслащивающий агент для того, чтобы его можно было использовать в промышленном масштабе, должен обладать, с одной стороны, интенсивной сладостью, позволяющей снизить стоимость при использовании, и, с другой стороны, удовлетворительной стабильностью, т.е. должен быть совместим с условиями использования.

Из подслащивающих агентов, имеющихся в настоящее время в продаже, дипептидное производное, 1-метиловый сложный эфир N-L- -аспартил-L-фенилаланина, известный под названием аспартам следующей формулы: на сегодняшний день является наиболее используемым [патент США N 3492131] . Одним из отличительных признаков этого соединения является его химический состав на основе двух природных аминокислот: L-аспарагиновой кислоты и L-фенилаланина. Относительно небольшая сладость этого соединения составляет около 120 - 180-кратной таковой сахарозы в расчете на вес. Несмотря на отличные органолептические качества, это соединение обладает основным недостатком, заключающимся в том, что оно является дорогостоящим продуктом вследствие его относительно низкой подслащивающей способности и обладает довольно слабой стабильностью при некоторых условиях использования подслащивающих агентов, особенно в нейтральной среде, что ограничивает области его применения в промышленности.

Следовательно, для пищевой промышленности существует необходимость в новом подслащивающем агенте, который обладает повышенной подслащивающей активностью, чтобы снизить его себестоимость, и который, по крайней мере, так же устойчив и даже более устойчив, чем аспартам, особенно в нейтральной среде. Так, уже синтезированы многочисленные дипептиды или дипептидные аналоги, обладающие сладким вкусом (см., например, J.M. Janusz, b Progress in Sweeteners, изд. T.H. Grenby, Elsevier, London, 1989, с. 1 - 46), но на сегодняшний день за исключением аспартама ни один не удовлетворяет основным требованиям, предъявляемым к подслащивающему агенту, а именно, как отличные органолептические качества, достаточно высокая подслащивающая интенсивность для снижения стоимости при использовании, достаточная стабильность.

Совершенно неожиданным образом найдено, и это составляет основу изобретения, что подслащивающая способность аспартама может быть очень сильно повышена за счет фиксации на свободном амине аспартама некоторых радикалов, в частности соответствующих пригодных углеводородных радикалов, подслащивающая способность аспартама, таким образом, может быть увеличена вплоть до 80-кратной, причем подслащивающая интенсивность изменяется в зависимости от специфической природы радикала R.

Результаты действия той же самой природы уже наблюдали со сложными этиловым, изопропиловым, пропиловым и трет.-бутиловым эфирами N-L- -аспартил-L-фенилаланина [патент США N 3492131] и с 1-метиловым эфиром N-L и - -аспартил-L-тирозина [патент США N 3475403].

Согласно первому аспекту, следовательно, настоящая заявка относится к соединениям формулы в которой R выбирается из группы, включающей следующие радикалы: CH₃(CH₂)₂CH₂, (CH₃)₂CHCH₂, (CH₃)₂CHCH₂CH₂, CH₃CH₂(CH₃)CH₂, (CH₃CH₂)₂CHCH₂, (CH₃)₃CCH₂CH₂; циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентилметил, циклогексилметил, 3-фенилпропил, 3-метил-3-фенилпропил, 3,3-диметил-циклопентил, 3-метил-циклогексил, 3,3,5,5-тетраметилциклогексил, 2-гидроксициклогексил, 3-[4-гидрокси-3-метоксифенил] пропил, 3-[4-гидрокси-3-метоксифенил] -2-пропенил, 3-[4-гидрокси-3-метоксифенил]-1-метилпропил и 3-[4-гидрокси-3-метоксифенил]-1-метил-2-пропенил; X выбирают среди групп: CH₃; CH₂CH₃; CH(CH₃)₂; CH₂CH₂CH₃ и C(CH₃)₃; Z обозначает атом водорода или OH-группу; так же, как к физиологически приемлемым солям этих соединений.

N-замещенные производные аспартама, обладающие повышенной подслащивающей способностью, уже были описаны. Так, в европейском патенте N 0107597 [патент США N 4645678] описываются соединения N-фенилкарбамоиласпартам или N-фенилтиокарбамоиласпартам, подслащивающая способность которых может достигать вплоть до величины в 55000 раз выше таковой сахарозы. Однако нет никакого структурного сходства между этими N-фенилкарбамоильной или N-фенилтиокарбамоильной группами и N-углеводородными группами соединений изобретения.

Также описаны другие N-замещенные производные аспартама (см., например, J. M. Janusz, цитировано выше), но речь также идет о соединениях, не имеющих никакой связи в отношении структуры с N-углеводородными производными изобретения.

В самом деле, существует неблагоприятное предупреждение, которое вплоть до настоящего времени разубеждает специалистов ориентироваться на поиск N-углеводородных производных аспартама с повышенной подслащивающей способностью. Так, известное из литературы единственное N-углеводородное производное аспартама, а именно 1-метиловый эфир N-[N,N-диметил-L- -аспартил]-L-фенилаланина следующей формулы: описывается как обладающее горьким вкусом (R. H. Mazur и др., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 2684-2691).

Исследования, проведенные заявителем, позволили констатировать, что органолептические свойства N-углеводородных производных аспартама совершено нельзя было предусмотреть и что структурно очень близкие углеводородные группы приводят к производным аспартама, которые могут быть в зависимости от случая сладкими, горько-сладкими, горькими или безвкусными. Кроме того, в европейском патенте EP-0338946 [патент США N 4935517] заявители описали N-углеводородные производные L-аспарагиновой (n=1) или L-глутаминовой (n = 2) кислот, отвечающие следующей общей формуле: в которой радикал R представляет собой углеводородную группу с 5 - 13 C-атомами, насыщенную или ненасыщенную, ациклическую, циклическую или смешанную; радикал R' представляет собой 4-цианофенильную, 2-цианопирид-5-ильную или 2-цианопиридимин-3-ильную группу, и n равно 1 или 2.

Соединения изобретения отличаются от этих соединений уровня техники тем, что они представляют собой специфические производные L-аспарагиновой кислоты, включающие группу R', которая не обладает никакой структурной аналогией с группами, определенными в европейском патенте EP-0338946, и их активность зависит от выбора специфических N-углеводородных групп.

Изучения соотношений структура - активность, проведенные изобретателями, в действительности позволили констатировать, что наиболее эффективные N-углеводородные группы согласно европейскому патенту EP-0338946 в качестве уровня техники путем комбинации с аспартамом приводят к горьким или горько-сладким соединениям. Так, это имеет место особенно с н-гептильной группой, которая согласно уровню техники приводит к одному из соединений с наиболее сильным сладким вкусом, но которая, скомбинированная с аспартамом, дает соединение с очень сильным горьким привкусом.

Кроме того, продемонстрировано, что стабильность характерных соединений изобретения более высокая, чем таковая аспартама в обычных условиях применения для пищевых продуктов. Это представляет собой тем более значительное преимущество ввиду того, что одно из ограничений для использования аспартама в некоторых пищевых продуктах проистекает из его очень незначительной стабильности в близкой к нейтральной среде, т.е. для pH-значений, близких к 7, которые часто встречаются в продуктах таких, как молочные продукты, мучные кондитерские изделия или другие продукты, которые требуют выпечки при высокой температуре, жевательные резинки, зубные пасты.

Изучение старения, ускоренного продолжительным нагреванием при 70^oC водного раствора с pH 7, характерного соединения изобретения, а именно сложного 1-метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L- -аспартил]-L-фенилаланина, сладость которого в 10000 выше таковой сахарозы, показывает, что он имеет период полураспада около 6 ч, тогда как период полураспада аспартама в тех же условиях составляет только 10 мин, что соответствует для соединения согласно изобретению в 36 раз более высокой стабильности, чем таковая аспартама. Сравнимые результаты получают для других характерных соединений изобретения.

Также показано, что стабильность соединений изобретения, по крайней мере, такая же, даже улучшенная, в кислой среде с pH значением около 3, которое соответствует pH-значению газированных напитков, которые представляют собой одно из главных применений подслащивающих средств.

Вследствие своей повышенной подслащивающей способности другое преимущество соединений изобретения по сравнению с аспартамом заключается в том, что при использовании в пищевых продуктах можно применять очень незначительные количества активного агента.

Следовательно, часто проблематичное присутствие в пищевых продуктах некоторых составляющих аспармата, а именно L-фенилаланина и метанола, очень сильно понижается за счет использования подслащивающего вещества изобретения. Таким образом, например, можно заменять в расчете на литр газированного напитка 550 мг аспартама примерно на 7 мг описанного в настоящем изобретении сложного 1-метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L- -аспартил]-L-фенилаланина и таким образом снижать примерно вплоть до в 80 раз количества L-фенилаланина и метанола, которые могут потребляться, при этом сохраняя идентичные органолептические качества.

Изобретение, следовательно, позволяет получать впервые новые N-углеводородные производные аспартама или его аналогов, которые обладают отличными органолептическими качествами, ассоциированными с очень высокой подслащивающей способностью вплоть до 10000 раз выше таковой сахарозы в расчете на вес, и, по крайней мере, подобной или большей стабильностью, что по сравнению с аспартамом имеет следствием расширение возможностей применения в пищевых продуктах.

Особенно предпочтительная форма реализации изобретения отвечает следующей формуле: где R имеет вышеуказанное значение.

Соединением, отвечающим особенно предпочтительной форме реализации изобретения, является сложный 1-метиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-L- -аспартил]-L-фенилаланина (соединение 6 табл. 1) формулы или сложный 1-метиловый эфир N-[N-(3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-пропил-L- -аспартил]-L-фенилаланина (соединение 18 табл. 1) формулы или сложный 1-метиловый эфир N-[N-(3-фенилпропил)-L- -аспартил]-L-фенилаланина (соединение 12 табл. 1) формулы Соединения изобретения также могут быть превращены в соли с помощью неорганических или органических, физиологически приемлемых кислот или оснований, следствием чего является увеличение их растворимости. Предпочтительно эти соединения превращают в соли, которые представляют собой гидрохлориды или соли натрия, калия, аммония, кальция или магния.

Согласно второму аспекту настоящая заявка относится к соединениям изобретения в качестве подслащивающих агентов, подслащивающим композициям, включающим в качестве подслащивающего агента по крайней мере одно вышеуказанное соединение, и использованию соединений изобретения для подслащивания разнообразных продуктов, указанных выше.

Подслащивающие агенты изобретения можно добавлять в любой пищевой продукт, которому хотят придать сладкий вкус, при условии их добавления в количествах, достаточных для достижения желательного уровня сладкости. Оптимальная используемая концентрация подслащивающего агента зависит от разных факторов, таких как, например, подслащивающая способность подслащивающего агента, условия хранения и использования продуктов, отдельные составляющие продуктов и желательный уровень сладкости. Любой специалист легко может определить оптимальное количество подслащивающего агента, которое нужно использовать для получения пищевого продукта, осуществляя обычную дегустацию. Подслащивающие агенты изобретения обычно добавляют к пищевым продуктам в количествах согласно подслащивающей способности соединения, 0,5 - 50 мг подслащивающего агента на килограмм или литр пищевого продукта. Концентрированные продукты (концентраты) очевидно должны содержать более высокие количества подслащивающего агента и затем их нужно разбавлять согласно конечным намерениям использования.

Подслащивающие агенты изобретения можно добавлять в чистом виде в подслащиваемые продукты, но в соответствии с их повышенной подслащивающей способность их обычно смешивают с соответствующим носителем или соответствующим наполнителем.

Предпочтительно соответствующие носители или наполнители выбирают в группе, включающей полидекстрозу, крахмал, мальтодекстрины, целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, альгинат натрия, пектины, камеди, лактозу, мальтозу, глюкозу, лейцин, глицерол, маннитол, сорбитол, бикарбонат натрия, фосфорную, лимонную, винную, фумаровую, бензойную, сорбиновую, пропионовую кислоты и их соли натрия, калия и кальция, и их эквиваленты.

Подслащивающие агенты согласно изобретению можно вводить в пищевой продукт индивидуально, в качестве единственного подслащивающего агента, или в комбинации с другими подслащивающими агентами, такими как сахароза, сироп из кукурузы, фруктоза, дипептидные производные или аналогичные подслащивающие вещества (аспартам, алитам), дигидрохалкон-неогесперидин, гидрированная изомальтулоза, стевиозид, L-сахароза, глициррицин, ксититол, сорбитол, маннитол, ацесульфам, сахарин и его соли натрия, калия, аммония и кальция, цикламиновая кислота и ее соли натрия, калия и кальция, сукралоза, монеллин, тауматин и их эквиваленты.

Соединения изобретения могут быть получены различными способами, описанными в литературе. Так, согласно третьему аспекту настоящая заявка относится к одному из предпочтительных способов, который состоит в конденсации соединения формулы с альдегидом или кетоном, предшественником группы R. Образующийся путем конденсации промежуточный имин затем восстанавливают in situ с помощью селективного восстановителя, как, например, цианоборгидрида натрия, что приводит непосредственно к соединениям изобретения (метод восстановительного N-моноалкилирования, описанный Ohfune и др., Chemistry Letters, 1984, 441-444).

Получение, например, соединения изобретения, в котором R представляет собой радикал (CH₃)₃CCH₂CH₂, осуществляют, исходя из альдегидного предшественника, имеющегося в продаже, 3,3-диметилбутиральдегида формулы (CH₃)₃CCH₂CHO.

Нужно заметить, что получение соединений изобретения непосредственно осуществляют исходя из аспартама или его аналогов. В том, что касается производных аспартама, это представляет собой особенно интересное преимущество вследствие того, что аспартам является продажным продуктом, синтез которого на сегодняшний день полностью освоен.

Очистку соединений изобретения в их кислой или солевой форме осуществляют стандартными способами, такими как перекристаллизация или хроматография. Их структуру и их чистоту контролируют классическими способами (тонкослойная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс, элементный анализ).

Способ, которым может быть реализовано изобретение, и преимущества, которые проистекают из этого, будут лучше понятны из нижеследующих примеров осуществления. В этих примерах подслащивающую способность описанных соединений оценивают с помощью группы из восьми дегустаторов. Для этого соединения в виде водного раствора с переменными концентрациями сравнивают во вкусовом плане с контрольным раствором сахарозы с концентрацией 2, 5 или 10%. Подслащивающая способность испытуемого по отношению к сахарозе соединения соответствует тогда весовому соотношению, которое существует между соединением и сахарозой с равной подслащивающей интенсивностью, т.е. когда сладкие вкусы раствора испытуемого соединения и контрольного раствора сахарозы рассматриваются большинством как имеющие одну и ту же подслащивающую интенсивность.

Стабильность соединений изобретения и аспартама измеряют путем определения с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) количества продукта, остающегося после ускоренного старения в кислой среде (фосфатный буфер с pH 3) или в нейтральной среде (фосфатный буфер с pH 7) и при температуре 70^oC.

Стабильность, таким образом, испытуемого соединения оценивают по его периоду полураспада (время, соответствующее разложению на 50%).

В качестве примера получения синтеза сложного 1-метилового эфира N-N-(3,3-диметилбутил)-L- -аспартил]- L-фенилаланина (пример 6 табл. 1) формулы осуществляют следующим образом.

4 г (39,8 ммоль) имеющегося в продаже 3,3-диметилбутиральдегида добавляют к смеси в 50 см³ метанола 10,6 г (36,2 ммоль) аспартама и 1,6 г (25,3 ммоль) цианоборгидрида натрия. Раствор перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, затем концентрируют досуха в вакууме. Остаток затем обрабатывают 1H водным раствором соляной кислоты до тех пор, пока pH-значение не будет близко к нейтральному. Образовавшийся смолообразный остаток отделяют фильтрацией, высушивают в вакууме перед перекристаллизацией из смеси этанола с водой (1:1) или из ацетонитрила. Получают 9 г (выход 62%) сложного 1-метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L- -аспартил]- L-фенилаланина.

В табл. 1 приведены физико-химические характеристики описываемых соединений формулы I.

Подслащивающая способность этого соединения соответствует в расчете на вес приблизительно превышающей в 10000 раз таковой сахарозы по сравнению с раствором сахарозы с концентрацией 2, 5 и 10%.

Путем сравнения с аспартамом водный раствор с концентрацией 7 мг/л настоящего соединения эквивалентен по подслащивающей интенсивности раствору с 550 мг/л аспартама, что соответствует примерно в 80 раз более высокой подслащивающей способности соединения по сравнению с таковой аспартама.

В качестве примеров подслащивающая способность других соединений согласно изобретению, получаемых из аспартама, согласно осуществлению эксперимента, подобного таковому, описанному выше, и который специалист легко может снова осуществить, представлена в табл. 2. Подслащивающую способность оценивают по отношению к 2%-ному раствору сахарозы. Результаты испытаний приведены в табл. 2.

В качестве дополнительных примеров, относящихся к соединениям общей формулы, сложный 1-этиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-L- -аспарил]-L-фенилаланина имеет подслащивающую способность в 2000 раз больше, чем сахароза и сложный 1-метиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-L- -аспартил]-L-тирозина имеет подслащивающую способность в 4000 раз выше, чем сахароза (по сравнению с 2%-ным раствором сахарозы).

На фиг. 1 представлена сравнительная диаграмма кривых стабильности по отношению к аспартаму (кривая a) нескольких характерных соединений изобретения, используя в качестве примеров соединения 2, 5 и 6 табл. 1 (кривые b, c и d соответственно), причем эти кривые получают в процессе ускоренного старения путем нагревания при 70^oC их растворов с концентрацией 1 г/л и кислой средой с pH 3. В этих экспериментальных условиях период полураспада аспартама составляет около 24 ч, тогда как периоды полураспада соединений изобретения составляют около 35 ч для соединения 2, 96 ч для соединения 5 и 55 ч для соединения 6, что соответствует стабильностям, которые вплоть до в 4 раза выше, чем таковая аспартама.

На фиг. 2 приводится сравнительная диаграмма кривых стабильности по отношению к аспартаму (кривая a) соединений 2, 5 и 6 табл. 1 (кривые b, c и d соответственно), причем эти кривые получают в процессе старения, ускоренного нагреванием при 70^oC их растворов с концентрацией 1 г/л и нейтральной средой с pH 7. В этих экспериментальных условиях аспартам очень мало стабилен (период полураспада 10 мин), тогда как соединения изобретения обладают периодами полураспада 4 ч 15 мин для соединения 2, 10 ч для соединения 5 и 64 для соединения 6, что соответствует стабильностям, которые вплоть до в 60 раз выше, чем таковая аспартама.

Формула изобретения

1. Производные аспартама общей формулы в которой R выбирается из группы, включающей следующие радикалы: CH₃(CH₂)₂CH₂, (CH₃)₂CHCH₂, (CH₃)₂CHCH₂CH₂, CH₃CH₂(CH₃)CH₂, (CH₃CH₂)₂CHCH₂, (CH₃)₃CCH₂CH₂, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентилметил, циклогексилметил, 3-фенилпропил, 3-метил-3- фенилпропил, 3,3-диметилциклопентил, 3-метилциклогексил, 3,3,5,5- тетраметилциклогексил, 2-гидроксициклогексил, 3-[4-гидрокси-3- метоксифенил] пропил, 3-[4-гидрокси-3- метоксифенил] - 2-пропенил, 3-[4-гидрокси-3- метоксифенил]- 1-метилпропил и 3-[4-гидрокси-3-метоксифенил] -1-метил-2-пропенил; X выбирают из группы: CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂; CH₂CH₂CH₃ и C(CH₃)₃; Z обозначает атом водорода или ОН-группу, или их физиологически приемлемые соли.

2. Производные аспартама по п.1, представляющие собой соединения общей формулы в которой R имеет указанное в п.1 значение.

3. Производное аспартама по п.2, представляющее собой сложный 1-метиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-L- - аспартил]-L- фенилаланина формулы 4. Производное аспартама по п.2, представляющее собой сложный 1-метиловый эфир N-[N-(3-(4- гидрокси-3-метоксифенил)- пропил)-L- аспартил]-L-фенилаланина формулы 5. Производное аспартама по п.2, представляющее собой сложный метиловый эфир N-[N-(3- фенилпропил)-L- аспартил]-L- фенилаланина формулы 6. Подслащивающая композиция, включающая подслащивающий агент и инертный носитель или наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве подслащивающего агента она содержит по меньшей мере одно соединение по п.1 в эффективном количестве.

7. Способ получения производных аспартама общей формулы в которой R выбирается из группы, включающей следующие радикалы: CH₃(CH₂)₂CH, (CH₃)₂CHCH₂, (CH₃)₂CHCH₂CH₂, CH₂CH₂CH/CH₃3CH₂, (CH₃CH₂)₂CHCH₂, (CH₃)₃CCH₂CH₂, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентилметил, циклогексилметил, 3-фенилпропил, 3-метил-3- фенилпропил, 3,3-диметилциклопентил, 3-метилциклогексил, 3,3,5,5-тетраметилциклогексил, 2-гидроксициклогексил, 3-[4- гидрокси-3-метоксифенил] - пропил, 3-[4- гидрокси-3-метоксифенил] -2- пропенил, 3-[4- гидрокси-3-метоксифенил]-1- метилпропил и 3-[4-гидрокси-3- метоксифенил]-метил-2- пропенил; X выбирается среди групп: CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃ и C(CH₃)₃; Z означает атом водорода или группу ОН, или их физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют конденсацию соединения формулы в которой X и Z имеют указанные в п.1 значения, с альдегидным или кетонным предшественником, соответствующим группе R получаемого соединения, затем восстанавливают in situ получающийся имин с помощью цианоборгидрида натрия, причем R имеет указанное выше значение.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4