Производные оксима и фармацевтическая композиция на их основе

Производные оксима и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к производным оксима формулы I, где R¹- Н, С_1-6-алкил, R²- С_2-6-алкилен, X - C_6-10-арил незамещенный или замещенный 1 заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, ОН, ацилоксигруппу, C_1-4-алкоксигруппу, атомы галогена, фенил, фенилтиогруппа, фенилсульфонильные группы, фенилсульфониламиногруппы, пиридилсульфонильные группы, имидазолильные и пиридильные группы или гетероароматическая группа: пиридил, хинолил и имидазолил ; Y = O, S или Z представляет группу формулы (Zа), (Zв ), (Zс ) или ( Zd ). Соединения 1 могут быть использованы для лечения и профилактики гиперлипидемии, гипергликемии, ожирения. 3 c. и 24 з.п. ф-лы, 27 табл.

(Zd)\

Предпосылки изобретения Настоящее изобретение относиться к серии новых производных оксима, которые содержат, кроме прочих, тиазолидиндионовую или оксазолидиндиновую группу, присоединенную через метиленовую или метилиденовую группу к бензольному кольцу, имеющим разнообразное терапевтическое применение, а также к фармацевтической композиции на основе, обладающей гипогликемической активностью. Заболевания, для лечения или профилактики которых могут использоваться данные соединения, включают, среди прочих, вызванные гиперлипемией, гипергликемией, ожирением, пониженной глюкозной толерантностью (ПГТ), инсулинустойчивой не-ПГТ (НГТ), не диагностируемой глюкозной толерантностью, диабетическими осложнениями, ожирением печени, синдрома поликистоза яичника (СПКЯ) и обусловленным беременностью сахарным диабетом (БСД); кроме того, соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующей альдозредуктазу активностью.

Известно, что соединения, которые, как и соединения по настоящему изобретению, содержат тиазолидиндионовую или оксазолидиндиновую группу, присоединенную через метиленовую или метилиденовую группу к бензольному кольцу, обладают указанным видом активности. Соединения этого общего вида описаны, например, в Chem. Pharm. Bull.,30, 3590 (1982), в Европейских патентных заявках NN 008203, 139421, 177353, 208420, 306228, 356214, 441605 и 528734, в WO 92/07839, 91/07107, 92/02520 и 92/03425 и в патенте США 4728739. Однако нигде ранее, как известно авторам, включая вышеуказанные публикации, не были описаны соединения, имеющие оксимную (-C=N-O-) группу в побочной цепи, присоединенной к бензольному кольцу, которая является характеристической для соединений по настоящему изобретению. В патенте США 4728739 описаны соединения, в которых оксимная группа представлена в качестве заместителя на циклогексильной группе, но положение оксимной группы и остальная структура соединения существенно отличаются от таковых для соединений по настоящему изобретению. Неожиданно было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают существенно повышенной активностью и значительно уменьшенной токсичностью по сравнению с известными ранее соединениями.

Краткое описание изобретения.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является серия новых химических соединений, которые представлены тиозолидиндионовыми или оксазолидиндиновыми производными.

Следующим и более конкретным объектом изобретения являются такие соединения, по крайней мере, некоторые из которых могут быть использованы для лечения и/или профилактики различных заболеваний, включающих одну или более из указанных далее: гиперлипемия, гиперликемия, ожирение, пониженная глюкозная толерантность (ПГТ), инсулинустойчивая не-ПГТ (НГТ), не диагностируемая глюкозная толерантность, диабетические осложнения, ожирение печени, синдром поликистоза яичника (СПКЯ) и обусловленный беременностью сахарный диабет (БСД).

Следующие объекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из дальнейшего описания.

Таким образом, настоящее изобретение относится к производным оксима формулы (I): где R₁ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; R² представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода; X представляет арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода в карбоциклическом кольце, которая является незамещенной или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода; гидроксигруппы; ацилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; бензолоксигруппы; атомы галогена; фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, галогенированные алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, атомы галогена и алкилендиоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; фенилтиогруппы; фенилсульфонильные группы; фенилсульфониламиногруппы, в которых атом азота является незамещенным или замещен алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода; пиридилсульфонильные группы; имидазолильные группы и пиридильные группы; или ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, хинолила и имидазолила, где указанная ароматическая гетероциклическая группа является незамещенной или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, фенилсульфонильные группы, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены по меньшей мере одной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы, бензилоксигруппы и N-алкил-N-алкилфенилсульфониламиногруппы, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода; Y представляет атом кислорода, атом серы или группу формулы >N-H; Z представляет группу формулы (Za), (Zb),( Zc) или (Zd): Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или профилактики диабета, гиперлипемии, гипергликемии, ожирения, атеросклероза, идеопатическая гипертония, истощение, псориаз, остеопороз, пониженная глюкозная толерантность (ПГТ), инсулинустойчивая не-ПГТ (НГТ), не диагностируемая глюкозная толерантность, диабетические осложнения, ожирение печени, синдром поликистоза яичника (СПКЯ) и обусловленный беременностью сахарный диабет (БСД) и их осложнения, которая содержит эффективное количество активного соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, где указанное активное соединение выбрано из группы, включающей соединения группы формулы (I), указанным выше.

Подробное описание изобретения Предпочтительно R¹ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, наиболее предпочтительно R¹ представляет водород, метил или этил, и еще более предпочтительно метил или этил.

Предпочтительно R² представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода, еще более предпочтительно этилен, триметилен или метилэтилен, наиболее предпочтительно R² представляет этилен.

Предпочтительно Х представляет арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода; гидроксигруппы; ацилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; бензилокси; фтор; хлор; бром; фенильные группы; алкилфенильные группы, в которых алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода; галогеналкилфенильные группы, в которых алкильная группа имеет от 1 до 4 атомов углерода; алкоксифенильные группы, в которых алкильная группа имеет от 1 до 4 атомов углерода; галогенфенильные группы; алкилендиоксифенильные группы, в которых алкиленовая группа имеет от 1 до 4 атомов углерода; фенилтиогруппы; фенилсульфонильные группы, фенилсульфониламиногруппы, в которых атом азота является незамещенным или замещен алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода; имидазолильные группы или пиридильные группы; или X представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, фенилсульфонильные группы, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены по меньшей мере одной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы, бензилоксигруппы и N-алкил-N-алкилфенилсульфониламиногруппы, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода.

Предпочтительно Х представляет фенильную группу или нафтильную группу, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, гидрокси; ацилокси группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; бензилоксигруппы; фтор; хлор; бром; фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, трифторметил, метокси, фтор или метилендиокси; фенилтио группы; фенилсульфонильные группы; фенилсульфониламиногруппы, в котором атом азота является незамещенным или замещен алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода; имидазольные группы или пиридильные группы; или Х представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, фенилсульфонильные группы, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены одной или двумя метильными группами гидроксигруппы, бензилоксигруппы и N-алкил-N- алкилфенилсульфониламиногруппы, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода.

Более предпочтительно X представляет фенильную или нафтильную группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, гидрокси, формилокси, ацетокси, алкокси группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, бензилокси, фтор хлор, бром, фенил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил, 3,4-метилендиоксифенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфониламино, имидазолил, пиридил или пиридилсульфонил; или X представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкоксигруппы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, фенилсульфонил, фенил, 4-метилфенил или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино.

Еще более предпочтительно X представляет фенильную или нафтильную группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, гидрокси, ацетокси, метокси, этокси, изопропокси, бензилокси, фенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфониламино, пиридил, пиридилсульфонил или хлор; или X представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метокси, этокси, фенилсульфонил, фенил или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино.

Предпочтительно также X представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, гидрокси, ацетокси, фенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфониламино, пиридил, пиридилсульфонил или хлор.

Предпочтительно также X представляет пиридильную группу, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метокси, этокси, изопропокси, бензилокси, фенил, фенилсульфонил, фенилсульфониламино или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино.

Предпочтительно Y представляет атом кислорода.

Предпочтительно Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил или 2,4-диоксооксазолидин-5-илметил, более предпочтительно 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

Предпочтительными являются такие соединения, где R¹ представляет водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; R² представляет алкенильные группы, имеющие от 2 до 5 атомов углерода; X представляет арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода в карбоциклическом кольце, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода; гидроксигруппы; ацилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; бензилоксигруппы; фтор; хлор; бром; фенилтио группы; фенилсульфонильные группы; фенилсульфониламиногруппы, в которых атом азота является незамещенным или замещен алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода; пиридильные группы; имидазолильные группы или фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, галоген или алкилендиокси группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; Y представляет атом кислорода; Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил или 2,4-диоксооксазолидин-5-илметил.

Предпочтительными являются также соединения, где R¹ представляет водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; R² представляет алкиленовую группу, имеющие от 2 до 3 атомов углерода; X представляет фенильную или нафтильную группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода; гидроксигруппы; ацилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; бензилоксигруппы; фтор; хлор; бром; фенилтио группы, фенилсульфонильные группы; фенилсульфониламино группы, в которых атом азота является незамещенным или замещен алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода; пиридильные группы; имидазолильные группы или фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, трифторметил, метокси, фтор, метилендиокси; или X представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, фенилсульфонильные группы, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены одной или двумя метильными группами, гидрокси, бензилокси или N-метил-N-(4- метилфенилсульфонил)амино; Y представляет атом кислорода; Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

Предпочтительны также соединения, где R¹ представляет водород, метил или этил; R² представляет этилен, триметилен или метилэтилен; X представляет фенильную или нафтильную группу, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, гидрокси, формилокси, ацетокси, алкокси группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, бензилокси, фтор, хлор, бром, фенил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил, 3,4-метилендиоксифенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфонил-амино, имидазолил, пиридил или пиридилсульфонил; или X представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкоксигруппы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, фенилсульфонил, 4-метилфенил или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино; Y представляет атом кислорода; Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

Предпочтительны также соединения, где R¹ представляет водород, метил или этил; R² представляет этилен; X представляет фенильную или нафтильную группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, гидрокси, ацетокси, метокси, этокси, изопропокси, бензилокси, фенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфониламино, пиридил, пиридилсульфонил, хлор; или X представляет собой пиридил, хинолил, имидазолил, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метокси, этокси, фенилсульфонил или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино; Y представляет атом кислорода; Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

Еще предпочтительными соединениями являются соединения, где R¹ представляет метил или этил; R² представляет этилен; X представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, гидрокси, ацетокси, фенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфониламино, пиридил, пиридилсульфонил или хлор; Y представляет атом кислорода; Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

Также предпочтительны соединения, где R¹ представляет метил или этил; R² представляет этилен; X представляет пиридильную группу, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метокси, этокси, изопропокси, бензилокси, фенил, фенилсульфонил, фенилсульфониламино или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино; Y представляет атом кислорода; Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут существовать в виде различных изомеров, благодаря наличию асимметрических атомов углерода. Таким образом, когда Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу (Zb) или 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную группу (Zc), атом углерода в 5-м положении является асимметрическим. Хотя эти изомеры все представлены здесь единой молекулярной формулой (I), настоящее изобретение включает также как индивидуальные, отдельные изомеры, так и смеси, включая рацематы, при этом в таких смесях изомеры могут быть представлены в любых соотношениях. При использовании способов стереоселективного синтеза или при использовании в качестве исходных соединений оптически активных соединений отдельные изомеры могут быть получены непосредственно; с другой стороны, когда получают смесь изомеров, отдельные изомеры могут быть получены путем применения обычных методов разделения.

Соединения формулы (I), где Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу (Zb), 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную группу (Za), 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную группу (Zc) или 3,5-диоксооксазолидин-2-илметильную группу (Zd) могут существовать в виде различных таутомерных изомеров, как показано на схемах, приведенных в конце описания.

В вышеуказанной формуле (I) все таутомеры на ее основе и смеси в эквивалентных количествах или неэквивалентных количествах этих таутомеров представлены одной формулой. Таким образом, все эти изомеры включены в настоящее изобретение.

Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде цис- или транс-изомеров, в зависимости от геометрической изомерии двойной связи оксима. В вышеуказанной формуле (I) все изомеры, обусловленные геометрической изомерной и эквимолярными и неэквимолярными смесями этих изомеров, представлены единственной формулой (I). Таким образом, все эти изомеры и смеси этих изомеров включены в настоящее изобретение.

Более того, настоящее изобретение включает также все сольваты, например гидраты, соединений формулы (I) и его соли, где релевантное соединение способно образовывать сольват.

Изобретение охватывает также все соединения, которые могут в организме млекопитающего, например человека, преобразовываться в соединение формулы (I) или его соль под действием метаболизма, то есть так называемые "пролекарства" соединений формулы (I) и его солей.

Примерами конкретных соединений по настоящему соединению являются соединения формулы (I) в которой R¹, R², R³, X, Y и Z определены в табл. 1-26. В этих таблицах для удобства используются некоторые аббревиатуры, и их значения следующие: Ac: ацетил, tBu: трет-бутил, Bimid: бензимидазолил, например, Bimid-2 обозначает 2-бензимидазолил, Boxa: бензоксазолил, например, Boxa-2 обозначает 2-бензоксазолил, Bthiz: бензотиазолил, например, Bthiz-2 обозначает 2-бензотиазолил, Bz: бензил, Et: этил, Fur: фурил, Imid: имидазолил, например, Imid-2 обозначает 2-имидазолил, Ind: индолил, например, Ind-2: обозначает 2-индолил Isox: изоксазолил, например, Isox-4 обозначает 4-изоксазолил, MdO: метилендиокси, Me: метил, Np: нафтил, например, Np-2 обозначает 2-нафтил, Oxa: оксазолил, например, Oxa-2 обозначает 2-оксазолил, Ph: фенил, iPr: изопропил, Pym: пиримидинил, например, Pym-4 обозначает 4-пиримидинил, Pyr: пиридил, например, Pyr-2- обозначает 2-пиридил, Pyrr: пирролил, например, Pyrr-2 обозначает 2-пирролил, Pyza: пиразолил, например, Pyza-4 обозначает 4-пиразолил, Quin: хинолил, например, Quin-2 обозначает 2-хинолил, iQuin: изохинолил, например, iQuin-4 обозначает 4-изохинолил, Thi: тиенил, например, Thi-2 обозначает 2-тиенил, Thiz: тиазолил, например, Thiz-4 обозначает 4-тиазолил, Za: 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметил, т.е. формулы (Za) Zb: 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил, т.е. формулы (Zb): Zc: 2,4-диоксооксазолидин-5-илметил, т.е. формулы (Zz): Zd: 3,5-диоксооксазолидин-2-илметил, т.е. формулы (Zd): Из соединений, перечисленных в табл. 1 - 26, (1) предпочтительны соединения N 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-7, 1-10, 1-11, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1-26, 1-27, 1-28, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-44, 1-45, 1-53, 1-56, 1-58, 1-60. 1-66, 1-70, 1-72, 1-78, 1-80, 1-87, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-97, 1-98, 1-99, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-144, 1-145, 1-146, 1-147, 1-148, 1-149, 1-150, 1-155, 1-156, 1-157, 1-158, 1-161, 1-162, 1-163, 1-164, 1-165, 1-166, 1-167, 1-168, 1-169, 1-170, 1-171, 1-172, 1-175, 1-176, 1-180, 1-181, 1-182, 1-183, 1-184, 1-185, 1-186, 1-187, 1-188, 1-189, 1-190, 1-191, 1-192, 1-193, 1-194, 1-195, 1-196, 1-197, 1-198, 1-199, 1-200, 1-201, 1-202, 1-203, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-7, 2-10, 2-11, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-37, 2-38, 2-39, 2-40, 2-41, 2-42, 2-43, 2-44, 2-45, 2-53, 2-56, 2-58, 2-60, 2-66, 2-70, 2-72, 2-78, 2-80, 2-87, 2-88, 2-89, 2-90, 2-91, 2-92, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-105, 2-106, 2-107, 2-108, 2-109, 2-110, 2-111,2-112, 2-144, 2-145, 2-146, 2-147, 2-148, 2-149, 2-150, 2-155, 2-156, 2-157, 2-158, 2-161, 2-162, 2-163, 2-164, 2-165, 2-166, 2-167, 2-168, 2-169, 2-170, 2-171, 2-172, 2-175, 2-176, 2-180, 2-181, 2-182, 2-183, 2-184, 2-185, 2-186, 2-187, 2-188, 2-189, 2-190, 2-191, 2-192, 2-193, 2-194, 2-195, 2-196, 2-197, 2-198, 2-199, 2-200, 2-201, 2-202, 2-203, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-7, 3-10, 3-11, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-21, 3-22, 3-23, 3-24, 3-25, 3-26, 3-27, 3-28, 3-29, 3-30, 3-31, 3-32, 3-33, 3-34, 3-35, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-40, 3-41, 3-42, 3-43, 3-44, 3-45, 3-53, 3-56, 3-58, 3-60, 3-66, 3-70, 3-72, 3-78, 3-80, 3-87, 3-88, 3-89, 3-90, 3-91, 3-92, 3-93, 3-94, 3-95, 3-96, 3-97, 3-98, 3-99, 3-100, 3-101, 3-102, 3-103, 3-104, 3-105, 3-106, 3-107, 3-108, 3-109, 3-110, 3-111, 3-112, 3-144, 3-145, 3-146, 3-147, 3-148, 3-149, 3-150, 3-155, 3-156, 3-157, 3-158, 3-161, 3-162, 3-163, 3-164, 3-165, 3-166, 3-167, 3-168, 3-169, 3-170, 3-171, 3-172, 3-175, 3-176, 3-180, 3-181, 3-182, 3-183, 3-184, 3-185, 3-186, 3-187, 3-188, 3-189, 3-190, 3-191, 3-192, 3-193, 3-194, 3-195, 3-196, 3-197, 3-198, 3-199, 3-200, 3-201, 3-202, 3-203, 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-7, 4-10, 4-11, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-21, 4-22, 4-23, 4-24, 4-25, 4-26, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-37, 4-38, 4-39, 4-40, 4-41, 4-42, 4-43, 4-44, 4-45, 4-53, 4-56, 4-58, 4-60, 4-66, 4-70, 4-72, 4-78, 4-80, 4-87, 4-88, 4-89, 4-90, 4-91, 4-92, 4-93, 4-94, 4-95, 4-96, 4-97, 4-98, 4-99, 4-100, 4-101, 4-102, 4-103, 4-104, 4-105, 4-106, 4-107, 4-108, 4-109, 4-110, 4-111, 4-112, 4-144, 4-145, 4-146, 4-147, 4-148, 4-149, 4-150, 4-155, 4-156, 4-157, 4-158, 4-161, 4-162, 4-163, 4-164, 4-165, 4-166, 4-167, 4-168, 4-169, 4-170, 4-171, 4-172, 4-175, 4-176, 4-180, 4-181, 4-182, 4-183, 4-184, 4-185, 4-186, 4-187, 4-188, 4-189, 4-190, 4-191, 4-192, 4-193, 4-194, 4-195, 4-196, 4-197, 4-198, 4-199, 4-200, 4-201, 4-202, 4-203, 5-1, 5-2, 5-3, 5-4, 5-5, 5-7, 5-10, 5-11, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-21, 5-22, 5-23, 5-24, 5-25, 5-26, 5-27, 5-28, 5-29, 5-30, 5-31, 5-32, 5-33, 5-34, 5-35, 5-36, 5-37, 5-38, 5-39, 5-40, 5-41, 5-42, 5-43, 5-44, 5-45, 5-53, 5-56, 5-58, 5-60, 5-66, 5-70, 5-72, 5-78, 5-80, 5-87, 5-88, 5-89, 5-90, 5-91, 5-92, 5-93, 5-94, 5-95, 5-96, 5-97, 5-98, 5-99, 5-100, 5-101, 5-102, 5-103, 5-104, 5-105, 5-106, 5-107, 5-108, 5-109, 5-110, 5-111, 5-112, 5-144, 5-145, 5-146, 5-147, 5-148, 5-149, 5-150, 5-155, 5-156, 5-157, 5-158, 5-161, 5-162, 5-163, 5-164, 5-165, 5-166, 5-167, 5-168, 5-169, 5-170, 5-171, 5-172, 5-175, 5-176, 5-180, 5-181, 5-182, 5-183, 5-184, 5-185, 5-186, 5-187, 5-188, 5-189, 5-190, 5-191, 5-192, 5-193, 5-194, 5-195, 5-196, 5-197, 5-198, 5-199, 5-200, 5-201, 5-202, 5-203, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-7, 6-10, 6-11, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-21, 6-22, 6-23, 6-24, 6-25, 6-26, 6-27, 6-28, 6-29, 6-30, 6-31, 6-32, 6-33, 6-34, 6-35, 6-36, 6-37, 6-38, 6-39, 6-40, 6-41, 6-42, 6-43, 6-44, 6-45, 6-53, 6-56, 6-58, 6-60, 6-66, 6-70, 6-72, 6-78, 6-80, 6-87, 6-88, 6-89, 6-90, 6-91, 6-92, 6-93, 6-94, 6-95, 6-96, 6-97, 6-98, 6-99, 6-100, 6-101, 6-102, 6-103, 6-104, 6-105, 6-106, 6-107, 6-108, 6-109, 6-110, 6-111, 6-112, 6-144, 6-145, 6-146, 6-147, 6-148, 6-149, 6-150, 6-155, 6-156, 6-157, 6-158, 6-161, 6-162, 6-163, 6-164, 6-165, 6-166, 6-167, 6-168, 6-169, 6-170, 6-171, 6-172, 6-175, 6-176, 6-180, 6-181, 6-182, 6-183, 6-184, 6-185, 6-186, 6-187, 6-188, 6-189, 6-190, 6-191, 6-192, 6-193, 6-194, 6-195, 6-196, 6-197, 6-198, 6-199, 6-200, 6-201, 6-202, 6-203, 7-1, 7-2, 7-3, 7-4, 7-5, 7-7, 7-10, 7-11, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-21, 7-22, 7-23, 7-24, 7-25, 7-26, 7-27, 7-28, 7-29, 7- 30, 7-31, 7-32, 7-33, 7-34, 7-35, 7-36, 7-37, 7-38, 7-39, 7-40, 7-41, 7-42, 7-43, 7-44, 7-45, 7-53, 7-56, 7-58, 7-60, 7-66, 7-70, 7-72, 7-78, 7-80, 7-87, 7-88, 7-89, 7-90, 7-91, 7-92, 7-93, 7-94, 7-95, 7-96, 7-97, 7-98, 7-99, 7-100,7-101, 7-102, 7-103, 7-104, 7-105, 7-106, 7-107, 7-108, 7-109, 7-110, 7-111, 7-112, 7-144, 7-145, 7-146, 7-147, 7-148, 7-149, 7-150, 7-155, 7-156, 7-157, 7-158, 7-161, 7-162, 7-163, 7-164, 7-165, 7-166, 7-167, 7-168, 7-169, 7-170, 7-171, 7-172, 7-175, 7-176, 7-180, 7-181, 7-182, 7-183, 7-184, 7-185, 7-186, 7-187, 7-188, 7-189, 7-190, 7-191, 7-192, 7-193, 7-194, 7-195, 7-196, 7-197, 7-198, 7-199, 7-200, 7-201, 7-202, 7-203, 8-1, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-7, 8-10, 8-11, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-21, 8-22, 8-23, 8-24, 8-25, 8-26, 8-27, 8-28, 8-29, 8-30, 8-31, 8-32, 8-33, 8-34, 8-35, 8-36, 8-37, 8-38, 8-39, 8-40, 8-41, 8-42, 8-43, 8-44, 8-45, 8-53, 8-56, 8-58, 8-60, 8-66, 8-70, 8-72, 8-78, 8-80, 8-87, 8-88, 8-89, 8-90, 8-91, 8-92, 8-93, 8-94, 8-95, 8-96, 8-97, 8-98, 8-99, 8-100, 8-101, 8-102, 8-103, 8-104, 8-105, 8-106, 8-107, 8-108, 8-109, 8-110, 8-111, 8-112, 8-144, 8-145, 8-146, 8-147, 8-148, 8-149, 8-150, 8-155, 8-156, 8-157, 8-158, 8-161, 8-162, 8-163, 8-164, 8-165, 8-166, 8-167, 8-168, 8-169, 8-170, 8-171, 8-172, 8-175, 8-176, 8-180, 8-181, 8-182, 8-183, 8-184, 8-185, 8-186, 8-187, 8-188, 8-189, 8-190, 8-191, 8-192, 8-193, 8-194, 8-195, 8-196, 8-197, 8-198, 8-199, 8-200, 8-201, 8-202, 8-203, 9-1, 9-2, 9-3, 9-4, 9-5, 9-7, 9-10, 9-11, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-21, 9-22, 9-23, 9-24, 9-25, 9-26, 9-27, 9-28, 9-29, 9-30, 9-31, 9-32, 9-33, 9-34, 9-35, 9-36, 9-37, 9-38, 9-39, 9-40, 9-41, 9-42, 9-43, 9-44, 9-45, 9-53, 9-56, 9-58, 9-60, 9-66, 9-70, 9-72, 9-78, 9-80, 9-87, 9-88, 9-89, 9-90, 9-91, 9-92, 9-93, 9-94, 9-95, 9-96, 9-97, 9-98, 9-99, 9-100, 9-101, 9-102, 9-103, 9-104, 9-105, 9-106, 9-107, 9-108, 9-109, 9-110, 9-111, 9-112, 9-144, 9-145, 9-146, 9-147, 9-148, 9-149, 9-150, 9-155, 9-156, 9-157, 9-158, 9-161, 9-162, 9-163, 9-164, 9-165, 9-166, 9-167, 9-168, 9-169, 9-170, 9-171, 9-172, 9-175, 9-176, 9-180, 9-181, 9-182, 9-183, 9-184, 9-185, 9-186, 9-187, 9-188, 9-189, 9-190, 9-191, 9-192, 9-193, 9-194, 9-195, 9-196, 9-197, 9-198, 9-199, 9-200, 9-201, 9-202, 9-203, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-7, 10-10, 10-11, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-21, 10-22, 10-23, 10-24, 10-25, 10-26, 10-27, 10-28, 10-29, 10-30, 10-31, 10-32, 10-33, 10-34, 10-35, 10-36, 10-37, 10-38, 10-39, 10-40, 10-41, 10-42, 10-43, 10-44, 10-45, 10-53, 10-56, 10-58, 10-60, 10-66, 10-70, 10-72, 10-78, 10-80, 10-87, 10-88, 10-89, 10-90, 10-91, 10-92, 10-93, 10-94, 10-95, 10-96, 10-97, 10-98, 10-99, 10-100, 10-101, 10-102, 10-103, 10-104, 10-105, 10-106, 10-107, 10-108, 10-109, 10-110, 10-111, 10-112, 10-144, 10-145, 10-146, 10-147, 10-148, 10-149, 10-150, 10-155, 10-156, 10-157, 10-158, 10-161, 10-162, 10-163, 10-164, 10-165, 10-166, 10-167, 10-168, 10-169, 10-170, 10-171, 10-172, 10-175, 10-176, 10-180, 10-181, 10-182, 10-183, 10-184, 10-185, 10-186, 10-187, 10-188, 10-189, 10-190, 10-191, 10-192, 10-193, 10-194, 10-195, 10-196, 10-197, 10-198, 10-199, 10-200, 10-201, 10-202 and 10-203.

(2) Более предпочтительны соединения 1-1, 1-2, 1-3, 1-10, 1-11, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-25, 1-29, 1-31, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-41, 1-43, 1-45, 1-87, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-97, 1-98, 1-99, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-149, 1-150, 1-156, 1-158, 1-162, 1-164, 1-166, 1-168, 1-170, 1-172, 1-175, 1-176, 1-180, 1-181, 1-182, 1-183, 1-184, 1-185, 1-186, 1-187, 1-188, 1-189, 1-190, 1-191, 1-192, 1-193, 1-194, 1-195, 1-196, 1-197, 1-198, 1-199, 1-200, 1-201, 1-202, 1-203, 2-1, 2-2, 2-3, 2-10, 2-11, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17,2-18,2-19, 2-20, 2-21 ,2-22, 2-23, 2-25, 2-29, 2-31, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-37, 2-38, 2-39, 2-41, 2-43, 2-45, 2-87, 2-88, 2-89, 2-90, 2-91, 2-92, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-105, 2-106, 2-107, 2-108, 2-109, 2-110, 2-111, 2-112, 2-149, 2-150, 2-156, 2- 158, 2-162, 2-164, 2-166, 2-168, 2-170, 2-172, 2-175, 2-176, 2-180, 2- 181, 2-182, 2-183, 2-184, 2-185, 2-186, 2-187, 2-188, 2-189, 2-190, 2-191, 2-192, 2-193, 2-194, 2-195, 2-196, 2-197, 2-198, 2-199, 2-200, 2-201, 2-202, 2-203, 3-1, 3-2, 3-3, 3-10, 3-11, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-21, 3-22, 3-23, 3-25, 3-29, 3-31, 3-33, 3-34, 3-35, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-41, 3-43, 3-45, 3-87, 3-88, 3-89, 3-90, 3-91, 3- 92, 3-93, 3-94, 3-95, 3-96, 3-97, 3-98, 3-99, 3-100, 3-101, 3-102, 3-103, 3-104, 3-105, 3-106, 3-107, 3-108, 3-109, 3-110, 3-111, 3-112, 3-149, 3-150, 3-156, 3-158, 3-162, 3-164, 3-166, 3-168, 3-170, 3-172, 3-175, 3-176, 3-180, 3-181, 3-182, 3-183, 3-184, 3-185, 3-186, 3-187, 3-188, 3-189, 3-190, 3-191, 3-192, 3-193, 3-194, 3-195, 3-196, 3-197, 3-198, 3-199, 3-200, 3-201, 3-202, 3-203, 6-1, 6-2, 6-3, 6-10, 6-11, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-21, 6-22, 6-23, 6-25, 6-29, 6-31, 6-33, 6-34, 6-35, 6-36, 6-37, 6-38, 6-39, 6-41, 6-43, 6-45, 6-87, 6-88, 6-89, 6-90, 6-91, 6-92, 6-93, 6-94, 6-95, 6-96, 6-97, 6-98, 6-99, 6-100, 6-101, 6-102, 6-103, 6-104, 6-105, 6-106, 6-107, 6-108, 6-109, 6-110, 6-111, 6-112, 6-149, 6-150, 6-156, 6-158, 6-162, 6-164, 6-166, 6-168, 6-170, 6-172, 6-175, 6-176, 6-180, 6-181, 6-182, 6-183, 6-184, 6-185, 6-186, 6-187, 6-188, 6-189, 6-190, 6-191, 6-192, 6-193, 6-194, 6-195, 6-196, 6-197, 6-198, 6-199, 6-200, 6-201, 6-202, 6-203, 8-1, 8-2, 8-3, 8-10, 8-11, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-21, 8-22, 8-23, 8-25, 8-29, 8-31, 8-33, 8-34, 8-35, 8-36, 8-37, 8-38, 8-39, 8-41, 8-43, 8-45, 8-87, 8-88, 8-89, 8-90, 8-91, 8-92, 8-93, 8-94, 8-95, 8-96, 8-97, 8-98, 8-99, 8-100, 8-101, 8-102, 8-103, 8-104, 8-105, 8-106, 8-107, 8-108, 8-109, 8-110,8-111, 8-112, 8-149, 8-150, 8-156, 8-158, 8-162, 8-164, 8-166, 8-168, 8-170, 8-172, 8-175, 8-176, 8-180, 8-181, 8-182, 8-183, 8-184, 8-185, 8-186, 8-187, 8-188, 8-189, 8-190, 8-191, 8-192, 8-193, 8-194, 8-195, 8-196, 8-197, 8-198, 8-199, 8-200, 8-201, 8-202, 8-203, 10-1, 10-2, 10-3, 10-10, 10-11, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-21, 10-22, 10-23, 10-25, 10-29, 10-31, 10-33, 10-34, 10-35, 10-36, 10-37, 10-38, 10-39, 10-41, 10-43, 10-45, 10-87, 10-88, 10-89, 10-90, 10-91, 10-92, 10-93, 10-94, 10-95, 10-96, 10-97, 10-98, 10-99, 10-100, 10-101, 10-102, 10-103, 10-104, 10-105, 10-106, 10-107, 10-108, 10-109, 10-110, 10-111, 10-112, 10-149, 10-150, 10-156, 10-158, 10-162, 10-164, 10-166, 10-168, 10-170, 10-172, 10-175, 10-176, 10-180, 10-181, 10-182, 10-183, 10-184, 10-185, 10-186, 10-187, 10-188, 10-189, 10-190, 10-191, 10-192, 10-193, 10-194, 10-195, 10-196, 10-197, 10-198, 10-199, 10-200, 10-201, 10-202, 10-203.

(3) Еще более предпочтительны соединения 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-29, 1-31, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1,39, 1-41, 1-43, 1-45, 1-88, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-97, 1-98, 1-99, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-181, 1-182, 1-183, 1-184, 1-185, 1-186, 1-187, 1-188, 1-189, 1-192, 1-193, 1-195, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-29, 2-31, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-37, 2-38, 2-39, 2-41, 2-43, 2-45, 2-88, 2-90, 2-91, 2-92, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-105, 2-106, 2-107, 2-108, 2-109, 2-110, 2-181, 2-182, 2-183, 2-184, 2-185, 2-186, 2-187, 2-188, 2-189, 2-192, 2-193, 2-195, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-21, 3-22, 3-23, 3-29, 3-31, 3-33, 3-34, 3-35, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-41, 3-43, 3-45, 3-88, 3-90, 3-91, 3-92, 3-93, 3-94, 3-95, 3-96, 3-97, 3-98, 3-99, 3-100, 3-101, 3-102, 3-103, 3-104, 3-105, 3-106, 3-107, 3-108, 3-109, 3-110,3-181,3-182, 3-183, 3-184, 3-185, 3-186, 3-187, 3-188, 3-189, 3-192, 3-193 and 3-195.

(4) Еще более предпочтительны соединения 1-15, 1-17, 1-19, 1-21, 1-23, 1-35, 1-37, 1-39, 1-95, 1-96, 1-97, 1-98, 1-99, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-108, 1-183, 1-185, 1-187, 1-189, 1-195, 2-15, 2-17, 2-19, 2-21, 2-23, 2-35,2-37, 2-39, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-105, 2-108, 2-183, 2-185, 2-187, 2-189, 2-195, 3-15, 3-17, 3-19, 3-21, 3-23, 3-35, 3-37, 3-39, 3-95, 3-96, 3-97, 3-98, 3-99, 3-100, 3-101, 3-102, 3-103, 3-104, 3-105, 3-108, 3-183, 3-185, 3-187, 3-189 and 3-195.

(5) И еще более предпочтительны соедин., 2-15, 2-17, 2-19, 2-21, 2-23, 2-35, 2-37, 2-39, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-105, 2-108, 2-183, 2-185, 2-187, 2-189, 2-195, 3-15, 3-17, 3-19, 3-21, 3-23, 3-35, 3-37, 3-39, 3-95, 3-96, 3-97, 3-98, 3-99, 3-100, 3-101, 3-102, 3-103, 3-104, 3-105, 3-108, 3-183, 3-185, 3-187, 3-189 and 3-195.

(6) Еще более предпочтительными соединениями являются соединения 2-15, 2-23, 2-35, 2-37, 2-39, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-105, 3-15, 3-23, 3-35, 3-37, 3-39, 3-95, 3-96, 3-97, 3-98 и 3-105.

(7) Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения 2-15. 5-(4-{2-[1-(4-Бифенил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)тиазолидин- 2,4-дион; 2-23. 5-(4-{ 2-[1-(4-Фенилсульфонилфенил)этилиденамиоокси]- этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион; 2-35. 5-(4-{ 2-[1-(4-2'-Пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион; 2-37. 5-(4-{ 2-[1-(4-3'-Пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион; 2-39. 5-(4-{ 2-[1-(4-4'-Пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион; 2-95. 5-(4-{ 2-[1-(2-Фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион; 2-96. 5-(4-{ 2-[1-(2-Метокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион; 2-97. 5-(4-{ 2-[1-(2-Этокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион; 2-98. 5-(4-{ 2-[1-(2-Изопропокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] - этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион; и 2-105. 5-(4-{ 2-[1-(2-Бензил-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, хорошо известными специалистам для получения соединений данного общего вида. Например, они могут быть получены по следующим реакционным схемам A, B и C.

Реакционная схема A: В вышеуказанных формулах: R¹, R², X, Y и Z определены выше; U представляет гидрокси группу, атом галогена (предпочтительно атом хлора, брома или иода) или группу формулы -O-SO₂-R⁵, где R⁵ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как группу метил или этил; галогенированную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, такую как показана в примерах выше в отношении к заместителю , особенно трифторметильную группу; или карбоциклическую арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода, которая является незамещенной или замещенной по меньшей мере одним из заместителей, выбранных из группы, содержащей алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, нитрогруппу или атомы галогена, такие как группы фенил, n-толил, n-нитрофенил и n-бромфенил; и Z' представляет любую из групп, представленных Z [т. е. группу формулы (Za), (Zb), (Zc) и (Zd)], в которых группа формулы >NH защищена, например, преобразованием в группу формулы >N-CPh₃ [т. е. защищена трифенилметильной группой (указываемой здесь как группа тритил)].

Стадия A1 На стадии A1 соединение формулы (IV) получают взаимодействием соединения формулы (II) с соединением формулы (III).

Когда U представляет гидроксигруппу, взаимодействие на этой стадии можно проводить обычным способом, известным как реакция Mitsunobu [O. Mitsunobu, Synthesis, 1(1981)].

Реакцию обычно проводят в растворителе в присутствии по меньшей мере одного азосоединения и по меньшей мере одного фосфина.

Нет конкретных ограничений по природе используемого азосоединения, и любое обычно используемое в реакциях этого типа азосоединение может быть равным образом использовано и здесь. Примеры таких азосоединений включают диэтил азодикарбоксилат и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин. Также нет конкретных ограничений по природе используемых фосфинов, и примеры включают трифенилфосфин и трибутилфосфин.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет конкретных ограничений по природе используемого растворителя при условии, что нет неблагоприятного действия на реакцию или реагенты и что он может растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, тетрахлорид углерода или 1,2-дихлорэтан; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; и смеси любых двух или более этих растворителей.

Реакция может иметь место в широком интервале температур и точная температура реакции не является критической по изобретению. В основном, установлено, что реакцию удобно проводить при температуре от 10 до 100^oC, более предпочтительно от 20 до 80^oC. Необходимое время реакции может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов и используемого растворителя. Однако в том случае, когда реакцию осуществляют при предпочтительных условиях, указанных выше, обычно достаточный период времени составляет от 1 часа до 3 дней, более предпочтительно от 5 часов до 3 дней.

Когда U представляет атом галогена или группу -O-SO₂-R⁵, взаимодействие можно проводить в инертном растворителе основания.

Нет конкретных ограничений по природе используемого основания, используемого при данном взаимодействии, и любое обычно используемое в реакциях этого типа основание может быть равным образом использовано и здесь. Однако примеры предпочтительных оснований включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия или гидрид лития; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; алкиллитиевые соединения, такие как бутиллитий или метиллитий; амиды лития, такие как диэтиламид лития, диизопропиламид лития или бис(триметилсилил)амид лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия; и третичные органические амины, такие как 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен или N,N-диизопропилэтиламин. Из них предпочтительными являются карбонаты щелочных металлов, гидриды щелочных металлов и алкоксиды щелочных металлов.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет конкретных ограничений по природе используемого растворителя при условии, что нет неблагоприятного действия на реакцию или реагенты и что он может растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают углеводороды, такие как бензол или толуол, эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие как метанол, этанол или трет-бутанол; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или N-метилпирролидинон; кетоны, такие как ацетон или 2- бутанон; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и смеси любых двух или более из этих растворителей. Из них предпочтительными являются эфиры, амиды, кетоны или сульфокс