6-(замещенные метилен)пенемы, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция

6-(замещенные метилен)пенемы, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описывается новый 6-(замещенный метилен )пенем общей формулы (I), в которой R² представляет собой сконденсированную бициклическую гетероциклическую систему колец общей формулы (II), где m равно 2 или 3; р равняется 0, 1 или 2; и R³ означает водород, солеобразующий катион или фарацевтически приемлемый гидролизуемый in vivo сложный эфир, символ показывает, что двойная связь может быть или в E или в Z конфигурации. Описывается фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (II), проявляющая ингибирующую -лактамазу активность, и способ ингибирования -лактамазы при лечении бактериальных инфекий у человека и животных. 10 с. и 6 з.п.ф-лы, 1 табл.

Это изобретение касается новых химических соединений, в частности 6-(замещенных метилен)пенемов и их производных, обладающих -лактамаза-ингибирующим действием и антибактериальными свойствами. Изобретение касается также методов получения таких соединений, фармацевтических композиций, содержащих их, и их использования.

Соединение этого основного типа раскрываются в WO087/00525 и имеют структуру (A): где R^a, R^b, R^c и R^d являются разнообразными заместителями.

EP 0154132 a и EP 0210065 A описывают соединения формулы (A), в которых один из R^c и R^d является водородом, а другой соответственно 5-членным гетероароматическим кольцом или неароматической гетероциклической группой.

Согласно настоящему изобретению новые пенемы формулы (I) представляются в которой R¹ является водородом или органическим заместителем; R² представляет собой систему конденсированных бициклических гетероциклических колец общей формулы: где R⁴ и R⁵ независимо друг от друга являются водородом или одним или более заместителями, замещающими атомы водорода в показанной системе колец; равно 2 или 3; p означает 0, 1 или 2; R³ представляет собой водород, солеобразующий катион или эфирообразующую группу; и символ показывает, что двойная связь может быть или в E или в Z конфигурации.

Соединение формулы (I), его соли и эфиры могут существовать в виде изомерных форм, все из которых, включая рацематы и диастереомеры, включаются в объем настоящего изобретения.

Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в двух изомерных формах при метиленовой группе в 8-положении, т.е. в E-и Z-изомерных формах. Большей частью предпочтителен Z-изомер, как более активная форма обычно.

Следовательно, предпочтительные формы соединений настоящего изобретения имеют структуру (IA): В основной формуле (I) R¹ обозначает водород Например, R¹ может представлять собой водород или группу формулы -R⁵ или -SR⁵, где R⁵ обозначает незамещенную или замещенную (C_1-10) углеводородную или гетероциклическую группу.

Предпочтительно R¹ представляет собой водород, (C_1-10)алкил или (C_1-10)алкилтио или замещенный (C_1-10)алкил или замещенный (C_1-10)алкилтио, где заместителем может быть гидрокси, (C_1-10)алкокси, (C_1-6)алканоилокси, галоген, меркапто, (C_1-6)алкилтио, гетероциклилтио, амино, (моно или ди)-(C_1-6)алкиламино, (C_1-6)алканоиламино, карбокси или (C_1-6)алкоксикарбонил.

Примерами подходящих органических групп R¹ являются метил, этил, пропил, метилтио, этилтио, метилсульфинил, этилсульфинил, гидроксиметил, метоксиметил, этоксиметил, ацетоксиметил, (1 или 2)-ацетоксиэтил, аминометил, 2-аминоэтил, ацетамидометил, 2-ацетамидоэтил, карбоксиметил, 2-гидроксиэтилтио, метоксиметилтио, 2-метоксиэтилтио, ацетоксиметилтио, 2-аминоэтилтио, ацетамидометилтио, 2-ацетамидоэтилтио, карбоксиметилтио, 2-карбоксиэтилтио, арил(особенно фенил), арилтио (особенно фенилтио). пиридил, пиримидил, изоксазолил, пиримидилтио, тетразолилтио и пиридилтио группы.

В особенности R¹ может быть водородом.

Пригодные группы R² включают: 2,3-дигидроимидаза 2,1- тиазол-6-ил, 2,3-дигидро-1-(R, S)-оксоимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил, 2,3-дигидро-1,1-диоксоимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил, 6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b] тиазин-2-ил и 6,7-дигидро-8,8-диоксо-5H-имидазо-[2,1-b] [1,3]тиазин-2-ил.

Примеры подходящих заместителей R⁴ и R⁵ включают (C_1-6)алканоилокси, гетероциклил, амино, (C_1-6)алканоиламино, (моно или-ди)-(C_1-6)алкиламино, гидрокси, (C_1-6)алкокси, сульфо, меркапто, (C_1-6)алкилтио, (C_1-6)алкилсульфинил, (C_1-6)алкилсульфонил, гетероциклилтио, арилтио, сульфамоил, карбамоил, амидино, гуанидино, нитро, галоген, карбокси, карбокси соли, карбокси эфиры, арилкарбонил и гетероциклилкарбонил группы, а также незамещенные или замещенные (C_1-6)алкил, (C_2-6)алкенил, (C_2-6)алкинил, арил и арил (C_1-6)алкил группы.

Примерами подходящих необязательных заместителей для вышеуказанных (C_1-6)алкил, (C_2-6)алкенил, (C_2-6)алкинил, арил и арил-(C_1-6)алкил заместителей являются (C_1-6)алканоил, (C_1-6)алканоилокси, гетероциклил, амино, (C_1-6)алканоиламино, (моно или ди)- (C_1-6)алкиламино, гидрокси, (C_1-6)алкилсульфинил, (C_1-6)алкилсульфонил, гетероциклилтио, арилтио, сульфамоил, карбамоил, амидино, гуанидино, нитро, галоген, карбокси, карбокси соли, карбокси эфиры, арилкарбонил и гетероциклилкарбонил группы.

Пригодно R⁴ и R⁵ оба могут быть водородом.

Пригодными фармацевтически приемлемыми солями 3-карбоксил-группы соединения формулы (I) или других карбоксильных групп, которые могут присутствовать в качестве необязательных заместителей, являются такие, в которых R³ представляет собой ион металла, например соли алюминия, соли щелочных металлов (например, соли натрия, лития или калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция или магния), соли аммония и соли замещенного аммония, например соли с низшими алкиламинами (например, триэтиламином), гидрокси-низшими алкиламинами (например, 2-гидроксиэтиламином), ди(2-гидроксиэтил)амином, три(2-гидроксиэтил)амином, бис-(2-гидроксиэтил)амином, трис-(2-гидроксиэтил)амином, низшими-алкиламинами (например, дициклогексиламином) или с прокаином, дибензиламином, N'N-дибензил-этилендиамином, 1-эфенамином, N-метилморфолином, N-этилпиперидином, N-бензил- фенэтиламином, дегидроабиэтиламином, этилендиамином, N, N'-бисгидроабиэтилендиамином, с основаниями пиридинового типа (например, пиридином, коллидином и хинолином) и другими аминами; они используются или могут быть использованы для образования четвертичных аммониевых солей с пенициллинами.

Фармацевтически приемлемыми солями также могут быть соли с кислотами любой амино или замещенной аминогруппы (групп) которые могут присутствовать в качестве необязательных заместителей у соединения формулы (I), или любого атома азота гетероциклического кольца. Пригодные соли включают, например, гидрохлориды, сульфаты, кислые сульфаты, ацетаты, фосфаты и т.д. и другие фармацевтически приемлемые соли, известные по предшествующим работам. Пригодными солями являются гидрохлориды и кислые сульфаты.

Предпочтительными солями являются соли натрия.

Если R³ представляет собой эфирообразующую группу, то он может быть карбоксилат-защищающей группой или фармацевтически приемлемым гидролизуемым in vivo эфиром.

Пригодными эфирообразующими карбоксил-защищающими группами являются такие, которые могут удаляться при обычных условиях. Такие группы для R³ включают бензил, п-метоксибензил, бензоил-метил, п-нитробензил, 4-пиридилметил, 2,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трибромэтил, трет-бутил, трет-амил, аллил, дифенилметил, трифенилметил, адамантил, 2-бензилоксифенил, 4-метилтиофенил, тетрагидрофур-2-ил, тетрагидропиран-2-ил, пентахлорфенил, ацетонил, п-толуолсульфонилэтил, метоксиметил, силил, станнил или фосфорсодержащие группы, радикал оксима формулы -N=chr⁶, где R⁶ означает арил или гетероциклил, или гидролизуемый in vivo эфирный радикал такой как описано ниже.

Карбоксильная группа может регенерироваться из любого вышеуказанного эфира с помощью обычных методов, уместных для отдельной R³ группы, например с помощью катализируемого кислотой и щелочью гидролиза или с помощью ферментативно катализируемого гидролиза, или с помощью гидрогенолиза в условиях, в которых остаток молекулы в основном не затрагивается.

Примерами пригодных фармацевтически приемлемых гидролизуемых in vivo эфирных групп, которые подходяще могут содержать R³, являются такие, которые быстро разлагаются в организме человека с образованием исходной кислоты или ее солей. Пригодные эфирные группы этого типа включают группы формул (i), (ii), (iii), (iv) и (v): -CO₂CH₂ - OR' (iii) где R^a означает водород, (C_1-6) алкил, (C_3-7)циклоалкил, метил или фенил; представляет собой (C_1-6)алкил, (C_1-6)алкокси, фенил, бензил, (C_3-7)циклоалкил, (C_3-7)циклоалкокси, (C_1-6)-алкил(C_3-7)циклоалкил, 1-амино(C_1-6)алкил или 1-(C_1-6) алкиламино(C_1-6)алкил; или R^a и R^b вместе образуют 1,2-фениленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя метокси группами; R^c обозначает (C_1-6 алкилен, необязательно замещенный метилом или этилом; и R^d и R^e независимо друг от друга являются (C_1-6) алкилом; R^f представляет собой ((C_1-6)алкил; R^g означает водород или фенил, необязательно замещенный тремя группами, выбранными из галогена, (C_1-6) алкила или (C_1-6) алкокси; Q является кислородом или NH; R^h представляет собой водород или (C_1-6) алкил; Rⁱ означает водород, (C_1-6)алкил, необязательно замещенный галогеном, (C_2-6) алкенил, (C_1-6)) алкоксикарбонил, арил или гетероарил; или R^h и Rⁱ вместе образуют (C_1-6) алкилен; R^j означает водород, (C_1-6) алкил или (C_1-6) алкоксикарбонил; и R^k представляет собой (C_1-8) алкил, (C_1-8)алкокси, (C_1-6)-алкокси(C_1-6) алкокси или арил.

Примеры пригодных гидролизуемых in vivo эфирных групп включают, например, ацилоксиалкил группы, такие как ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, -ацетоксиэтил, -пивалоилоксиэтил, I-(циклогексилкарбонилокси)проп-1-ил и (I-аминоэтил)карбонилоксиметил; алкоксикарбонилоксиалкил группы, такие как этоксикарбонилоксиметил, -этоксикарбонилоксиэтил и пропосикарбонилоксиэтил; диалкиламиноалкил, особенно ди(низший) алкиламиноалкил группы, такие как диметиламинометил, диметиламиноэтил, диэтиламинометил или диэтиламиноэтил; 2-(алкоксикарбонил)-2-алкенил группы, такие как 2-(изобутоксикарбонил)пент-2-енил и 2-(этоксикарбонил)бут-2-енил; лактоновые группы, такие как фталидин и диметоксифталидин; и эфиры, присоединенные ко второму -лактамному антибиотику или / -лактамаза-ингибитору.

Дополнительной пригодной фармацевтически приемлемой гидролизуемой in vivo эфирной группой является группа формулы: где R^k является водородом, (C_1-6)алкилом или фенилом.

Используемый здесь термин "арил" включает фенил и нафтил, причем каждый необязательно замещен с вплоть до пяти, предпочтительно вплоть до трех, группами, выбранными из галогена, меркапто, (C_1-6) алкила, фенила, (C_1-6) алкокси, гидрокси(C_1-6)алкила, меркапто(C_1-6)алкила, галоген(C_1-6)алкила, гидрокси, амино, нитро, карбокси, (C_1-6)алкилкарбонилокси, алкоксикарбонила, формила или (C_1-6)алкилкарбонила. Используемый здесь термин "гетероциклил" и "гетероциклический" включает ароматические и неароматические, отдельные и сконденсированные кольца, обычно содержащие вплоть до четырех гетероатомов в каждом кольце, такие как кислород, азот и сера, причем кольца могут быть незамещенными или замещенными, например, вплоть до трех групп, выбранными из групп: галоген, (C_1-6)алкил, (C_1-6)-алкокси, галоген(C_1-6)алкил, гидрокси, карбокси, карбокси соли, карбокси эфиры, такие как (C_1-6)алкоксикарбонил, (C_1-6)алкоксикарбонил(C_1-6)алкил, арил и оксо. Каждое гетероциклическое кольцо обычно имеет от 4 до 7, предпочтительно 5 или 6, атомов в кольце. Термин "гетероарил" отражает гетероароматическое или гетероциклическое кольцо или систему колец, подходяще имеющих 5 или 6 атомов кольцо в каждом кольце. Система конденсированных гетероциклических колец может включать карбоциклические кольца и должна включать только одно гетероциклическое кольцо. Соединения изобретения, содержащие гетероциклическую группу, могут находиться в двух или более таутомерных формах в зависимости от природы гетероциклической группы; все такие таутомерные формы включаются в область изобретения.

Используемые здесь термины "алкил", "алкенил", "алкинил" и "алкокси" включают прямые и разветвленные цепочки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил или бутил. Особый алкильной группой является метил.

Используемый здесь термин "галоген" отражает фтор, хлор, бром и иод.

Очевидно, что в область изобретения также включены соли и карбокси-защищенные производные, in vivo гидролизуемые эфиры любых карбоксигрупп, которые могут присутствовать как необязательные заместители в соединениях формулы I.

Некоторые соединения формулы (I) могут включать аминогруппу, которая может быть защищенной. Пригодными защитными для аминогрупп являются группы, известные по предшествующим работам, которые могут удаляться при обычных условиях, если требуется, без разрушения остатка молекулы.

Примеры защитных групп для аминогруппы включают (C_1-6) алканоил; бензоил; бензил, необязательно замещенный в фенильном кольце одним или двумя заместителями, выбранными из (C_1-4) алкила, (C_1-4)алкокси, трифторметила, галогена или нитро; (C_1-4)алкоксикарбонил; бензилоксикарбонил или тритил, замещенный как указано выше для бензила; аллилоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил или хлорацетил.

Некоторые соединения формулы (I) и (IA) могут кристаллизоваться или перекристаллизовываться из растворителей, таких как органические растворители. В этих случаях могут образовываться сольваты. Это изобретение включает в свою очередь стехиометрические сольваты, включая гидраты, так же как и соединения, содержащие переменные количества растворителей, таких как вода, которые могут быть получены способом, таким как лиофилизация. Соединения формулы (I) и (IA) могут быть получены в кристаллической форме с помощью, например, растворения соединения в воде, предпочтительно в минимальном количестве, с последующим смешением этого водного раствора с водосмешиваемым органическим растворителем, таким как низший алифатический кетон, такой как ди-(C_1-6)-алкилкетон, или (C_1-6)спирт, такие как ацетон или этанол.

Соединения формулы (I) и (IA) являются ингибиторами -лактамазы и/или антибиотиками и предназначаются для использования в фармацевтических композициях. Поэтому легко предположить, что они предпочтительно даются каждый в значительной чистой форме, например по крайней мере 60% чистоты, более пригодно по крайней мере 75% чистоты и предпочтительно по крайней мере 85% чистоты, особенно по крайней мере 95% чистоты, в частности по крайней мере 98% чистоты (% являются весовыми для весовой основы).

Соединения формулы (I), и в частности формулы (IA), предполагаются активными ингибиторами -лактамазы и имеют дополнительное преимущество улучшенной фармакокинетики.

Таким образом, специфические соединения формулы (I) включают следующие фармацевтические приемлемые соли: (5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)метилен]- пенем-3-карбоксилат натрия, (5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидро-I(R,S)-оксоимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)метилен] - пенем-3-карбоксилат натрия, (5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидро-1,1-диоксоимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил)метилен] - пенем-3-карбоксилат натрия, (5R)-6-[(Z)-(6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b] [1,3] тиазин-2-ил)метилен] - пенем-3-карбоксилат натрия, (5R)-6-[(Z)-(6,7-дигидро-8,8-диоксо-5H-имидазо[2,1-b][1,3]тиазин-2-ил)метилен]- пенем-3-карбоксилат натрия.

Настоящее изобретение касается также способа получения соединения формулы (I), определенного выше, который включает обработку соединения формулы (II): где R¹ и R² имеют определенные выше в формуле (I) значения; R^x являются защитной группой для карбоксигруппы; X представляет собой атом галогена; и Z описывает атом галогена, гидрокси группу, -S(O)_qR⁷ группу или -Se(O)_qR⁷ группу, где q означает 0, 1 или 2, r означает 0 или 1 и R⁷ описывает атом водорода или гетероциклическую группу.

реакцией восстановительного элиминирования для удаления элементов группы X и Z, и после этого, если необходимо или требуется: (i) превращение группы R^x в другую группу R^x, такую как заместитель R³, (ii) превращение группы R² в другую группу R², (iii) превращение соединения в фармацевтически приемлемую соль.

Реакция восстановительного элиминирования может выполняться в принципе известным по существу способом для таких реакций элиминирования, например, как описано в EP 0232966A. Элиминирование может выполняться, например, реакцией с металлом, например цинком, магнием, алюминием или железом, в присутствии кислоты (например, уксусной кислоты или минеральной кислоты) или реакцией с органическим соединением трехвалентного фосфора, например трифенилфосфином, обычно при температуре в ряду от -20^o до +40^oC, предпочтительно от 0^o3 до 20^oC. Реакция может проводиться в присутствии полярного или неполярного, протонного или апротонного органического растворителя, например диоксана, диметоксиэтана или тетрагидрофурана.

Продукт этой реакции обычно являются смесью изомеров E и Z изомеров формулы (I). Требуемый изомер общей формулы (I) может быть выделен и очищен обычным способом, например с помощью кристаллизации или хроматографически. Кроме того, у карбоксигруппы -COOR^x может быть снята защитная группа и превращена в свободную карбокси, соль-карбокси или эфирную карбоксигруппу -COOR³ обычным способом, например описанным в EP 0232966A.

Если требуется получить свободную кислоту или соль предпочтительного изомера пенема формулы (I) из такой изомерной смеси, то это может осуществляться хроматографическим разделением продукта с последующим снятием защитной группы у требуемого изомера для получения соответствующей свободной кислоты или соли. В некоторых случаях, однако, найдено, что более удобно вначале снять защитную группу у изомерной смеси и получить изомерную смесь свободной кислоты или соли формулы (I) с последующей дробной перекристаллизацией для получения требуемого изомера кислоты или соли.

Соединения формулы (II), в которых Z является гидрокси группой, могут быть получены реакцией известных (смотри EP 0232966) соединений формулы (III): где X, R¹ и R^x имеют определенные в формуле (II) значения, с альдегидом формулы (IV): R²-CHO где R² имеет значения, определенные в формуле (II), образуя при этом соответствующий галоидгидрин формулы (II).

Реакция между соединением (III) и альдегидом (IV) могут удобно выполняться в присутствии основания, предпочтительно ненуклеофильного основания, и предпочтительно сильного основания. Пригодными основаниями являются, например, основания литиевого амида, например бистриметилсилиламид лития, дициклогексиламид лития, диизопропиламид лития, 2,2,6,6-тетраметилпиперидина лития, дифениламид лития и бутиллитий.

Пригодными растворителями для реакции являются апротонные органические растворители (которые могут быть полярными или неполярными), например тетрагидрофуран, толуол, диметоксиэтан, диметилформамид и смеси двух или более таких растворителей.

Реакция может удобно выполняться при температуре в ряду от -100^o до комнатной температуры, предпочтительно от -85^o до 0^oC, особенно от -85^o до 40^oC.

Альдегид общей формулы (IV) и основание могут добавляться к галогенпенему (III) в другом порядке. Если требуется выделить галогенгидрин пенема общей формулы (II), в котором Z описывает гидроксигруппу, то реакционная смесь может удобно гаситься добавлением протонного реагента, например кислоты, такой как уксусная кислота или лимонная кислота или вода.

Альдегиды формулы (IV) могут быть получены из известных (например, Reufen G. Jones, CA: (45) 7153e, пат. США 2541924) соединений формулы (V): где R является алкилом, например (C_1-6)алкилом, и R⁵ имеет описанные выше значения, реакцией с известными соединениями формулы (VI): X-(CH₂)_m-Y (VI) где m имеет определенные выше значения, X и Y представляют собой галоген, предпочтительно хлор или бром. Предпочтительно один X или Y является хлором, а другой является бромом.

Соединение формулы (VII) имеет вид: Реакция между соединениями (V) и (VI) может проводиться в органическом растворителе, например ДМФА, в присутствии основания, такого как триэтиламин.

Соединение (VII) может циклизоваться, например при обработке гидридом щелочного металла, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как ТГФ, с образованием соединения (VIII): Соединения формулы (VIII) затем могут превращаться в соединения формулы (IV) по различным методикам.

Например, группа CO₂R соединения (VIII) может восстанавливаться при использовании, например, диизобутилалюминийгидрида, с образованием соответствующего альдегида (IV), имеющего p равное 0. Соответствующий альдегид (IV), имеющий p равное 1 или 2, может быть затем получен окислением атома серы при использовании перекисной кислоты, такой как хлорнадбензойная кислота.

Или же, например, соединение (VIII) может быть обработано перекисной кислотой, например определенной ранее, до окисления атома серы и образования сульфоксида или сульфона соединения (VIII) с последующим восстановлением CO₂R группы до альдегидной группы, например как указано выше, до образования альдегида (IV), имеющего p равное 1 или 2.

Или же, например, CO₂R группа соединения (VIII) может быть частично восстановлена до образования соответствующего гидроксиметильного соединения (IX): например, при использовании алюмогидрида лития. Затем гидроксиметильное соединение (IX) может быть, например, далее окислено, например, при использовании Mn (IV), например MnO₂, до образования соответствующего альдегида (IV), имеющего p равное 0, и который затем окисляется далее при использовании пероксикислоты до образования альдегида (IV), имеющего p равное 1 или 2.

Или же гидроксиметильное соединение (IX) может окисляться при использовании пероксикислоты, например определенной выше, до образования соответствующего сульфоксида или сульфона (IX), и этот сульфоксид или сульфон может затем далее окисляться, например при использовании Mn (IV), как указано выше, до превращения гидроксиметильной группы (IX) в альдегидную группу с образованием альдегида (IV), имеющего p равное 1 или 2.

Или же, например, гидроксиметильное соединение (IX) может ацилироваться с образованием соединения (X): где A является ацильной группой, например (C_1-6)ацилгруппой, такой как ацетил. Ацилирование может проводиться при использовании ацилирующего агента A, например галогенангидрида или ангидрида кислоты. Соединение (X) может затем окисляться при использовании пероксикислоты до образования соответствующего сульфоксида или сульфона. Гидроксиметильная группа может затем регенерироваться, например, при обработке метанольным аммиаком, с последующим окислением гидроксиметильной группы, например при использовании Mn (IV), как указано выше, до образования соответствующей альдегидной группы в альдегиде (IV).

Соединения формулы (II), в которых Z является замещенной гидрокси группой или группой формулы -S(O)_qR⁷ или -Se(O)_rR⁷, могут быть получены из соединений формулы (II), в которых Z представляет собой гидроксигруппу, известными методами, например как описано в EP 0232966A.

Если R^x является защитной группой карбоксигруппы, такой как 4-метоксибензил, то эти защитные группы могут удаляться с образованием исходной кислоты известными методами, например в случае обработки 2-метоксибензил группы кислотой Льюиса, такой как этилалюминийдихлорид или алюминийхлорид. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из таких кислот при обработке основания по обычным методикам, если необходимо. Пригодные основания включают бикарбонат натрия, образующий натриевую соль.

Кристаллические формы соединений формулы (I) могут, например, быть получены растворением соединения (I) в минимальном количестве воды обычно при комнатной температуре, затем последующим добавлением органического растворителя, смешивающегося с водой, такого как (C_1-6)спирта или кетона, такого как этанол или ацетон, в результате чего имеет место кристаллизация, которой может способствовать охлаждение или затирание.

Соединения формул (II), (IV), (VII), (VIII), (IX) и (X) и их соответствующие сульфоксиды или сульфоны, указанные выше, полагаются новыми и составляют дополнительный аспекты этого изобретения.

Настоящее изобретение предлагает также фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы (I), в частности (IA), или фармацевтически приемлемую соль его и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения формулы (I) имеют - лактамаза-ингибирующую активность и антибактериальные свойства и полезны при лечении инфекций у животных, особенно у млекопитающих, включая человека, в частности у человека и домашних (включая фермы) животных. Соединения могут использоваться, например, для лечения инфекций inter alid, дыхательных путей, мочевой системы, мягких тканей, особенно у человека.

Соединения могут использоваться для лечения инфекций, обусловленных, например, Staphylococcus ausens, Klebsiella aerogenes, Escherichia coli, Proteus sp. , и Bacteroides fragilis. Обычно преимущественно соединение изобретения используется в смеси или сочетании с пенициллином, цефалоспорином или другим - лактамовым антибиотиком, что часто дает в результате синергистический эффект, вследствие -лактамаза-ингибирующих свойств соединения изобретения. В таких случаях соединение формулы (I) или (IA) и другие -лактамовые антибиотики могут вводиться раздельно или в виде отдельной композиции, содержащей оба активных ингредиента, как рассмотрено более подробно ниже. Композиции изобретения включают композиции в форме адаптированной для орального, местного или перентерального введения и могут быть использованы для лечения бактериальных инфекций у животных-млекопитающих и человека. Соединения формулы (I), в частности (IA), пригодны особенно для парентерального введения.

Соединения формулы (I) или (IA) могут рецептирироваться для введения обычными методами, использующимися в медицине и ветеринарии по аналогии с другими антибиотиками.

Композиция может рецептурироваться для введения по любому пути, такому как оральный, местный или парентеральный. Композиции могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, лепешек, кремов или жидких препаративных форм, таких как растворы или суспензии для орального введения или стерильные растворы или суспензии для парентерального введения.

Препаративные формы для местного применения настоящего изобретения могут представлять собой, например, мази, кремы или примочки, глазные мази или глазные или ушные капли, импрегнированные повязки и аэрозоли и могут содержать соответствующие обычные добавки, такие как предохраняющие добавки, растворители для способствования проницаемости препарата и смягчающие добавки для мазей и кремов.

Препаративные формы могут также содержать совместимые обычные носители, такие как основы кремов и мазей, и этанол или олеоиловый спирт для примочек. Такие носители могут присутствовать как от примерно 1% до примерно 98% препаративной формы. Наиболее обычно они будут составлять до примерно 80% препаративной формы.

Таблетки и капсулы для орального введения могут быть в форме единичной дозы и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связывающие агенты, такие как сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, такие как лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; таблетирующие смазывающие вещества, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или двуокись кремния; разрыхляющие агенты, например картофельный крахмал; или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть с покрытием, которое наносят известными в обычной фармацевтической практике методами. Жидкие препаративные формы для орального введения могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут представлять собой сухой продукт для соединения его перед использованием с водой или другой пригодной основой. Такие жидкие препаративные формы могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, метилцеллюлоза, сироп глюкозы, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия или гидрированные съедобные жиры, эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбита или аравийская камедь; неводные связующие вещества (которые могут включать съедобные масла), например миндальное масло, масляные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; предохраняющие добавки, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, если требуется, обычные отдушки или красящие добавки.

Суппозитории будут содержать обычные основы для суппозиториев, например масло какао или другой глицерид.

Для парентерального введения жидкие единично дозированные формы получают при использовании соединения и стерильной среды, предпочтительно воды. Соединение в зависимости от используемой среды и концентрации может или суспендироваться или растворяться в среде. При получении растворов соединение может растворяться в воде для инъекций и стерилизоваться с фильтрованием перед наполнением в подходящие сосуды или ампулы и герметизироваться.

Благоприятно, когда агенты, такие как местные анестетики, предохраняющие вещества и буферные агенты, могут растворяться в среде. Для повышения стабильности композиции могут замораживаться после заполнения в сосуды и вода будет удаляться в вакууме. Сухой лиофилизированный порошок затем герметизируют в сосуде и к нему прикладывается ампула с водой для инъекций для получения жидкой формы до использования. Суспензии для парентерального введения получают в основном тем же способом, за исключением того, что соединение суспендируют в основе вместо растворения и стерилизации не может сопровождаться фильтрацией. Соединение может стерилизоваться обработкой окисью этилена перед суспендированием в стерильной среде. Преимущественно поверхностно-активное вещество и смачивающий агент включаются в композицию для облегчения однородного распределения соединения.

Композиции могут содержать от 0,1вес.%, предпочтительно от 10-60 вес.%, активного материала в зависимости от метода введения. Если композиции включают дозированные единицы, то каждая единица будет предпочтительно содержать от 50-500 мг активного ингредиента. Доза, применяемая для лечения взрослого человека, будет предпочтительно составлять от 100 до 300 мг в день, например 1500 мг в день в зависимости от пути и частоты введения. Такие дозы соответствуют 1,5 до 50 мг/кг в день. Предпочтительно дозирование составляет от 5 до 20 мг/кг в день.

Токсикологического действия не наблюдают, когда соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, гидролизуемый in vivo вводится в вышеуказанном ряду доз.

Композиция изобретения может включать соединение формулы (I) или (IA) в качестве одного активного ингредиента или терапевтического агента или она может также включать один или более дополнительных активных ингредиентов или терапевтических агентов, например пенициллин, цефалоспорин или другой - лактамный антибиотик или их пропрепараты. Композиция, содержащая соединение изобретения и другой активный ингредиент или терапевтический агент, особенно пенициллин, цефалоспорин или другой -лактамный антибиотик, или их пропрепараты, могут проявлять повышенную эффективность, в частности могут показывать синергистический эффект.

Пенициллины, цефалоспорины и другие -лактамные антибиотики, пригодные для совместного введения с соединением формулы (I) или (IA) - или при раздельном введении, или включением в композиции изобретения - включают как известные соединения, проявляющие нестабильность, или, иначе говоря, чувствительные к -лактамазам, так и соединения, обладающие степенью устойчивости к - лактамазам.

Примерами пенициллинов, пригодных для совместного введения с соединениями изобретения, являются бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, карбенициллин, азидоцеллин, пропициллин, ампициллин, амоксициллин, эпициллин, тикарциллин, циклациллин, пирбенициллин, азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин и другие известные пенициллины. Пенициллины могут использоваться в форме их пропрепаратов, например в виде гидролизуемых in vivo эфиров, например ацетометилового, пивалоилоксиметилового, этоксикарбонилоксиэтилового и фталидилового эфиров ампициллина, бензилпенициллина и амоксициллина; в виде альдегидового или кетонного аддуктов пенициллинов, содержащих 6- -аминоацетамидо боковую цепочку (например, гетациллин, метампициллин и аналогичные производные амоксициллина); и в виде -эфиров карбенициллина и тикарциллина, например фениловых и индалиловых -эфиров.

Примерами цефалоспоринов, которые могут вводиться с соединениями изобретения, являются цефатризин, цефалоридин, цефалотин, цефазолин, цефалексин, цефацетрил, цефапирин, цефамандол нафат, цефадин, 4-гидроксицефалксин, цефалоглицин, цефоперазон, цефсулодин, цефтазидим, цефуроксим, цефметазол, цефотаксим, цефтриаксон и другие известные цефалоспорины, все из которых могут быть использованы в виде их пропрепаратов.

Примерами -лактамных антибиотиков, отличных от пенициллинов и цефалоспоринов, которые могут вводиться совместно с соединениями изобретения, являются азтреонам, латамоксеф (Моксалактам - торговая марка) и другие известные -лактамные антибиотики, все из которых могут использоваться в форме их пропрепаратов.

Особенно пригодными пенициллинами для совместного введения с соединениями изобретения являются ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин и тикарциллин. Такие пенициллины могут использоваться в форме их фармацевтически приемлемых солей, например их натриевых солей. Или же ампициллин или амоксициллин могут использоваться в виде измельченных частиц цвиттерионной формы (обычно как тригидрат ампициллина или тригидрат амоксициллина) для использования в вводимой или вливаемой суспензии, например способом, здесь ранее описанным для соединений изобретения. Амоксициллин, например в форме натриевой соли или тригидрата, особенно предпочтителен для использования в синергистических композициях изобретения.

Особенно пригодные цефалоспорины для совместного введения с соединениями изобретения включают цефотаксим и цефтазидим, кот