Пиридилтиосоединения для борьбы с бактериями helicobacter

Пиридилтиосоединения для борьбы с бактериями helicobacter

Реферат

 

Описываются соединения формулы I где заместители и символы имеют указанные в формуле значения, предназначенные для борьбы с бактериями Helicobacter. Указанные новые соединения получают либо взаимодействием соединения формулы II с соединением формулы III, либо взаимодействием соединения формулы IV с соединением формулы V. Полученные соединения при необходимости окисляют и/или переводят в соли и/или полученные соли переводят в свободные соединения. 6 з.п.ф-лы, 21 табл.

H[[Y-C_rH_2r]_t-[Z-C_uH_2u]_v-R4 (V)

Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к соединениям, предназначенным для применения в фармацевтической промышленности в качестве действующих веществ при изготовлении лекарственных средств.

Описание изобретения Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I (см. прилагаемый лист с формулами), где R означает водород, C₁-C₄алкил, галоген, трифторметил, C₁-C₄алкоксикарбонил, карбокси или циан, R1 означает водород или C₁-C₄алкил, R2 означает водород или C₁-C₄алкил, R3 означает водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси или галоген, R4 означает моно- либо ди-C₁-C₄алкилкарбамоил или -тиокарбамоил, N-C₁-C₄алкил-N'-цианамидино, 1-N-C₁-C₄алкиламино-2-нитроэтилен, N-2-пропинил-N'-цианамидино, аминосульфониламидино, радикал - N(R7)R8 или представляет собой замещенный радикалами R9 и R10 цикл либо бицикл, выбранный из группы, включающей бензол, нафталин, фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, тиадиазол-1-оксид, оксадиазол, пиридин, пиридин-N-оксид, пиримидин, триазин, пиридон, бензимидазол, имидазопиридин, бензтиазол, бензоксазол и хинолин, R5 означает водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси или галоген, R6 означает водород или C₁-C₄алкил, R7 означает C₁-C₇алкил, C₃-C₇циклоалкил или Ar-C₁-C₄алкил и R8 означает C₁-C₇алкил, C₃-C₇циклоалкил или Ar-C₁-C₄алкил и где Ar означает фенил, фурил, нафтил, тетрагидронафтил или замещенный радикалами R11, R12 и R13 фенил, или же R7 и R8 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой незамещенный либо замещенный 5- или 6-членный гетеро(би)цикл, выбранный из группы, включающей пиперидин, пиперазин, морфолин, индолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, причем - замещенный пиперидиновый радикал замещен одним, двумя или тремя идентичными либо различными заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкоксикарбонил, гидрокси-C₁-C₄алкил, фенил, замещенный радикалами R11, R12 и R13 фенил, фенил-C₁-C₄алкил, бензоил, замещенный галогеном бензоил и карбокси, - замещенный пиперазиновый радикал в положении 2, 3, 5 или 6 может быть замещен C₁-C₄алкильным радикалом, а в положении 4 замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей C₁-C₄алкил, C₃-C₇циклоалкил, C₃-C₇циклоалкил- C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкоксикарбонил- C₁-C₄алкил, карбамоил, -C_pH_(2p-2)-R14 и -C_qH_2q-R14, - замещенный морфолиновый радикал замещен одним или двумя идентичными либо различными C₁-C₄алкильными радикалами, - замещенный индолин-1-иловый радикал в положении 2 и/или 3 может быть замещен карбоксильной группой или двумя идентичными либо различными C₁-C₄алкильными радикалами, а в бензойном фрагменте может быть замещен одним или двумя идентичными либо различными заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₄алкил, галоген и нитро, - замещенный 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновый радикал замещен одним или двумя идентичными либо различными заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₄алкил и галоген, - замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый радикал замещен одним или двумя идентичными либо различными заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₄алкил, карбокси и фенил, R9 означает водород, C₁-C₄алкил, гидрокси, C₁-C₄алкокси, галоген, нитро, гуанидино, карбокси, C₁-C₄алкоксикарбонил, замещенный радикалом R15 C₁-C₄алкил или -N(R16)R17, R10 означает водород, C₁-C₄алкил, гидрокси, C₁-C₄алкокси, галоген или трифторметил, R11 означает водород, C₁-C₄алкил, гидрокси, C₁-C₄алкокси, C₁-C₄алкилкарбонил, галоген, C₁-C₄алкиламино или нитро, R12 означает водород, C₁-C₄алкил, гидрокси, C₁-C₄алкокси, галоген или нитро и R13 означает водород или трифторметил, R14 представляет собой замещенный радикалами R9 и R10 цикл либо бицикл, выбранный из группы, включающей бензол, нафталин, фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиридин-N-оксид, пиримидин, бензимидазол и хинолин, R15 означает гидрокси, C₁-C₄алкокси, карбокси, C₁-C₄алкоксикарбонил или -N(R16)R17, где R16 означает водород, C₁-C₄алкил или -CO-R18 и R17 означает водород или C₁-C₄алкил, или же R16 и R17 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал, R18 означает водород, C₁-C₄алкил или C₁-C₄алкокси, W означает CH или N, X означает O (кислород), N-C₁-C₄алкил или S, Y означает O (кислород), N-C₁-C₄алкил, S, SO или SO₂, Z означает O (кислород), N-C₁-C₄алкил, S, SO или SO₂, m означает число в интервале от 1 до 7, n означает число 0, 1 или 2, r означает число в интервале от 2 до 4, t означает число 0 или 1, u означает число в интервале от 0 до 4, v означает число 0 или 1, p означает число в интервале от 2 до 4 и q означает число в интервале от 0 до 4, и их соли, причем t и/или v не означают число 1, если m означает число 1, Z не имеет значение SO или SO₂, если u означает число 0, и причем R4 не представляет собой -N(R7)R8 или связанный через N (атом азота) цикл либо бицикл, если Z означает O, S, SO или SO₂, v число 1 и u число 0.

C₁-C₄алкил представляет собой прямоцепочечные либо разветвленные алкильные радикалы с 1-4 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать такие радикалы, как бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.

Галоген в контексте настоящего изобретения представляет собой бром, хлор и фтор.

C₁-C₄алкокси представляет собой радикал, содержащий наряду с атомом кислорода один из вышеназванных C₁-C₄алкильных радикалов. В качестве примеров можно назвать метоксильный и этоксильный радикалы.

C₁-C₄алкоксикарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой один из указанных выше C₁-C₄алкоксильных радикалов. В качестве примеров таковых можно назвать метоксикарбонил и этоксикарбонил.

Моно- или ди-C₁-C₄алкилкарбамоильные радикалы представляют собой карбамоильные радикалы (-CO-NH₂), замещенные одним или двумя идентичными либо различными C₁-C₄алкильными радикалами из числа указанных выше. В качестве примеров таких радикалов можно назвать метилкарбамоил, изопропилкарбамоил и диметилкарбамоил.

Моно- или ди-C₁-C₄алкилтиокарбамоильные радикалы представляют собой тиокарбамоильные радикалы (-CS-NH₂), замещенные одним или двумя идентичными либо различными C₁-C₄алкильными радикалами из числа указанных выше. В качестве примеров можно назвать метилтиокарбамоильный, изопропилтиокарбамоильный и диметилтиокарбамоильный радикалы.

В качестве N-C₁-C₄алкил-N'-цианамидинового радикала можно назвать, например, прежде всего N-метил-N'-цианамидиновый радикал [-C(=NCN)-NH-CH₃].

В качестве 1-N-C₁-C₄алкиламино-2-нитроэтиленового радикала можно назвать, например, прежде всего 1-N-метиламино-2-нитроэтиленовый радикал [-C(NHCH₃)= CHNO₂] , причем остатки - NHCH₃ и -NO₂ могут находиться в цис- или транс-положении относительно друг друга.

C₁-C₇алкил представляет собой прямоцепочечные либо разветвленные алкильные радикалы с 1-7 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать радикалы: гептил, изогептил (2-метилгексил), гексил, изогексил (2-метилпентил), неогексил (2,2-диметилбутил), пентил, изопентил (3-метилбутил), неопентил (2,2-диметилпропил), бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.

C₃-C₇циклоалкил представляет собой циклоалкильные радикалы с 3-7 атомами углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Ar-C₁-C₄алкил представляет собой один из вышеназванных, замещенных радикалом Ar-C₁-C₄алкильных радикалов. В качестве примеров можно назвать фенетил, бензил, 2-фурилметил (=фурфурил) и 1-нафтилметил.

Гидрокси-C₁-C₄алкил представляет собой один из вышеназванных C₁-C₄алкильных радикалов, замещенный гидроксигруппой. В качестве примеров таковых можно назвать гидроксиметил, 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил.

C₃-C₇циклоалкил-C₁-C₄алкил представляет собой один из вышеназванных C₁-C₄алкильных радикалов, замещенный одним из указанных выше C₃-C₇циклоалкильных радикалов. В качестве примеров таковых можно назвать циклопропилметил, циклогексилметил и циклогексилэтил.

C₁-C₄алкоксикарбонил-C₁-C₄алкил представляет собой один из вышеназванных C₁-C₄алкильных радикалов, замещенный одним из вышеуказанных выше C₁-C₄алкоксикарбонильных радикалов. В качестве примера таковых можно назвать этоксикарбонилметил.

В качестве примеров замещенных радикалом R15 C₁-C₄алкильных радикалов можно назвать такие, как 2-метоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил, метоксикарбонилметил, карбоксиметил, 2-гидроксиэтил, метоксиметил, 2-метоксиэтил, диметиламинометил и 2-диметиламиноэтил.

C₁-C₄алкилкарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой один из вышеуказанных C₁-C₄алкильных радикалов. В качестве примера можно назвать ацетил.

В качестве радикалов -C_mH_2m-, -C_rH_2r-, -C_uH_2u- и C_qH_2q- могут рассматриваться прямоцепочечные или разветвленные радикалы. В качестве таковых можно назвать, например, гептилен, изогептилен (2-метилгексилен), гексилен, изогексилен (2-метилпентилен), неогексилен (2,2-диметилбутилен), пентилен, изопентилен (3-метилбутилен), неопентилен (2,2-диметилпропилен), бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, пропилен, изопропилен, этилен и метилен.

В качестве радикалов -C_mH_2m- следует назвать предпочтительно этиленовый (-CH₂CH₂-), бутиленовый (-CH₂CH₂CH₂CH₂-) и прежде всего пропиленовый (-CH₂CH₂CH₂-) радикалы.

В качестве радикала -C_rH_2r- предпочтительно следует назвать метилен, соответственно, в другом предпочтительном варианте выполнения r означает число 0, вследствие чего обозначение C_rH_2r отсутствует, соответственно, представлено в виде прямой связи.

В другом предпочтительном варианте выполнения u представляет собой число 0, вследствие чего обозначение C_uH_2u отсутствует или представлено в виде прямой связи и радикал R4 непосредственно связан с группой Z.

В одном из вариантов выполнения t означает число 1.

В другом варианте выполнения t представляет собой число 0, вследствие чего обозначение Y-C_rH_2r отсутствует или представлено в виде прямой связи.

В другом предпочтительном варианте выполнения v означает число 0, вследствие чего обозначение Z-C_uH_2u отсутствует, соответственно, представлено в виде прямой связи.

В качестве радикалов -C_pH_(2p-2)- следует назвать винилен, 2-бутенилен, 3-бутенилен и прежде всего 1-пропенилен и 2-пропенилен.

В качестве радикала -C_qH_2q- предпочтительно следует назвать метилен, соответственно, в другом предпочтительном варианте выполнения q означает число 0, вследствие чего обозначение C_qH_2q отсутствует, соответственно, представлено в виде прямой связи.

Заместители R9 и R10 в циклах, соответственно, бициклах R4 могут быть связаны в любом возможном положении. В качестве примеров замещенных радикалами R9 и R10 радикалов R4 можно назвать следующие: 4-метилфенил, 3-диметиламинометилфенил, 3-пиперидинометилфенил, 3-карбоксиметилфенил, 2-диметиламинометил-5-метил-3-фурил, 1-метилпиррол-3-ил, 4,5-диметилоксазол-2-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 4,5-диметилтиазол-2-ил, 4-метил-5-карбоксиметилтиазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 1-(2-диметиламиноэтил)пиразол-3-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-4-ил, 1-метил-1,2,4-триазол-3-ил, 1-(2-диметиламино-этил)-1,2,3-триазол-4-ил, 1-метилтетразол-5-ил, 1-(2-диметиламиноэтил)тетразол-5-ил, 1-карбоксиметилтетразол-5-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1-(2-гидроксиэтил)тетразол-5-ил, 2-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 3-амино-1,2,4-триазол-5-ил, 4-метил-5-трифторметил-1,2,4-триазол-3-ил, 4-аминопиримидин-2-ил, 3-метил-2-фурил, 2-метил-3-фурил, 5-метил-2-фурил, 5-этил-2-фурил, 3-метокси-2-фурил, 5-диметиламинометил-2-фурил, 5-N-морфолинометил-2-фурил, 5-метоксиметил-2-фурил, 5-гидроксиметил-2-фурил, 5-N-пиперидинометил-2-фурил, 5-хлор-2-фурил, 5-фтор-2-фурил, 5-метил-2-тиенил, 5-хлор-2-тиенил, 3-метил-2-тиенил, 3-амино-2-тиенил, 3-гуанидино-2-тиенил, 3-метокси-2-тиенил, 2-метил-3-тиенил, 5-диметиламинометил-2-тиенил, 5-N-морфолинометил-2-тиенил, 5-метил-2-пирролил, 2,5-диметил-1-пирролил, 1,5-диметил-2-пирролил, 1-метил-2-пирролил, 2-амино-4-тиазолил, 2-метил-4-тиазолил, 2-амино-5-метил-4-тиазолил, 4-метил-5-тиазолил, 2-диметиламинометил-4-тиазолил, 2-гуанидино-4-тиазолил, 2-формиламино-4-тиазолил, 2-N-морфолинометил-4-тиазолил, 4-метил-5-оксазолил, 3-гуанидино-1-пиразолил, 3-гуанидино-4-пиразолил, 2-метил-4-имидазолил, 5-метил-4-имидазолил, 2-метил-1-имидазолил, 2-метил-5-нитро-1-имидазолил, 4,5-диметил-2-имидазолил, 4-гидроксиметил-5-метил-1-имидазолил, 3-метил-1-пиразолил, 5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил, 4-метокси-2-пиридинил, 4-метокси-3-метил-2-пиридинил и 3,4-диметоксипиридинил.

В качестве примеров замещенных радикалами R11, R12 и R13 фенильных радикалов можно назвать следующие: 3,4-дигидрокси-, 3-гидрокси-4-метокси-, 3,4-диметокси-, 2-метокси-, 2-этокси-, 3-метокси-, 4-метокси-, 2-гидрокси-, 3-гидрокси-, 4-гидрокси-, 3,4-дигидрокси-, 4-ацетил-, 4-фтор-, 4-хлор-, 2-хлор-, 3-хлор-, 3,4-дихлор-, 3-трифторметил-, 2-трифторметил-, 2-метил-, 3-метил-, 4-метил-, 2,3-диметил-, 2,4-диметил-, 3,4-диметил-, 2,5-диметил-, 4-нитро-, 2,6-динитро-4-трифторметил- и 5-хлор-2-метиламинофенил.

В качестве замещенных пиперидиновых радикалов можно назвать, например, следующие: 2-карбоксипиперидино, 2-н-пропилпиперидино, 5-этил-2-метилпиперидино, 4-гидроксиметил-4-фенилпиперидино, 4-н-пропилпиперидино, 4-(3-фенилпропил)пиперидино, 2,6-диметилпиперидино, 4-фенил-4-пропилоксикарбонилпиперидино, 4-этоксикарбонил-4-фенилпиперидино, 4-карбокси-4-фенилпиперидино, 4-карбоксипиперидино, 4-(4-фторбензоил)пиперидино, 4-(4-хлорбензоил)пиперидино, 2,3-дикарбоксипиперидино, 2,4-дикарбоксипиперидино, 2,6-дикарбоксипиперидино, 2-этоксикарбонилпиперидино, 2-метилпиперидино, 2,6-диметилпиперидино, 2-гидроксиметилпиперидино, 2-этилпиперидино, 2-(2-гидроксиэтил)пиперидино, 3-этоксикарбонилпиперидино и 4-бензилпиперидино.

В качестве замещенных пиперазиновых радикалов можно назвать следующие: 4-метилпиперазино, 4-фенилпиперазино, 4-(2-метилфенил)пиперазино, 4-(2,3-диметилфенил)пиперазино, 4-(2-хлорфенил)пиперазино, 4-(2-метоксифенил)пиперазино, 4-(2-этоксифенил)пиперазино, 4-(3-хлорфенил)пиперазино, 4-(4-фторфенил)пиперазино, 4-(4-хлорфенил)пиперазино, 4-(4-метоксифенил)пиперазино, 4-карбамоилпиперазино, 3-метил-4-(4-хлорфенил)пиперазино, 3-метил-4-(4-метоксифенил)пиперазино, 3-метил-4-(4-метилфенил)пиперазино, 4-(2,4-диметилфенил)пиперазино, 4-(3,4-дихлорфенил)пиперазино, 4-(3,4-диметилфенил)пиперазино, 3-метил-4-фенилпиперазино, 3-метил-4-(3-хлорфенил)пиперазино, 4-бензилпиперазино, 4-пропилпиперазино, 4-(3-метилфенил)пиперазино, 4-(3-метоксифенил)пиперазино, 4-(4-метилфенил)пиперазино, 4-(2,5-диметилфенил)пиперазино, 4-циклопропилпиперазино, 4-циклобутилпиперазино, 4-циклопентилпиперазино, 4-циклогексилпиперазино, 4-циклогептилпиперазино, 4-н-бутилпиперазино, 4-изобутилпиперазино, 4-трет-бутилпиперазино, 4-(1-фенилэтил)пиперазино, 4-этоксикарбонилметилпиперазино, 4-(2-фенилэтил)пиперазино, 4-(2-циклогексилэтил)пиперазино, 4-(2-гидроксифенил)пиперазино, 4-(3,4-диметоксифенил)пиперазино, 4-изопропилпиперазино, 3-метил-4-(3-метоксифенил)пиперазино, 4-(4-гидроксифенил)пиперазино, 3-метил-4-(3-метилфенил)пиперазино, 4-(3-гидроксифенил)пиперазино, 4-(2,6-динитро-4-трифторметилфенил)пиперазино, 4-(4-нитрофенил)пиперазино, 4-(4-ацетилфенил)пиперазино, 4-(2-хлор-5-тиенилметил)пиперазино и 4-[2-(2-метил-5-нитро-1-имидазолил)этил]пиперазино.

В качестве примера замещенного морфолинового радикала можно назвать, в частности, 3,5-диметилморфолино.

В качестве замещенных индолин-1-иловых радикалов можно назвать, например, следующие: 2-карбокси-1-индолинил, 6-фтор-1-индолинил, 5-бром-1-индолинил, 2,7-диметил-1-индолинил, 2-метил-1-индолинил, 5-бром-7-нитро-1-индолинил, 5-нитро-1-индолинил, 2,3-диметил-1-индолинил и 6-нитро-1-индолинил.

В качестве замещенного 1,2,3,4-тетрагидрохинолинового радикала можно назвать, например, 2-этоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил, 6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил, 6-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил, 4-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил и 2-фтор-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил.

В качестве замещенного 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинового радикала можно назвать, например, 3-карбокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил.

К солям соединений формулы I, в которых n означает число 0, можно отнести все кислотно-аддитивные соли. Среди таковых следует назвать прежде всего фармакологически приемлемые соли неорганических и органических кислот, обычно применяемых в галенике. Фармакологически неприемлемые соли, образующиеся в качестве первоначальных продуктов при осуществлении способа, например, при получении соединений согласно изобретению в промышленном масштабе, с помощью методов, известных специалисту в данной области техники, могут переводиться в фармакологически приемлемые соли. В качестве таковых пригодны водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли с такими кислотами, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глуконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем при получении солей в зависимости от того, используют ли одно- или многоосновную кислоту, и от того, какую соль требуется получить, кислоты применяют в эквимолярном или несколько в другом количественном соотношении.

В качестве солей соединений формулы I, в которых n означает число 1 или 2, и/или соединений с карбоксильной группой могут рассматриваться также соли с основаниями. В качестве примеров таких основных солей можно назвать соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидиния, причем и в этих случаях при получении солей применяют основания в эквимолярном или несколько в другом количественном соотношении.

Среди соединений формулы I следует выделить те из них, где R означает водород, C₁-C₄алкил или галоген, R1 означает водород, R2 означает водород или C₁-C₄алкил, R3 означает водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси или галоген, R4 означает моно- либо ди-C₁-C₄алкилтиокарбамоил, радикал -N(R7)R8 или представляет собой замещенный радикалами R9 и R10 цикл либо бицикл, выбранный из группы, включающей бензол, нафталин, фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, тиадиазол-1-оксид, оксадиазол, пиридин, пиридин-N-оксид, пиримидин, триазин, пиридон, бензимидазол, имидазопиридин, бензтиазол, бензоксазол и хинолин, R5 означает водород или C₁-C₄алкил, R6 означает водород или C₁-C₄алкил, R7 означает C₁-C₄алкил и R8 означает Ar-C₁-C₄алкил, где Ar означает фенил, фурил, нафтил, тетрагидронафтил или замещенный радикалами R11, R12 и R13 фенил, или где R7 и R8 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой незамещенный либо замещенный 5- или 6-членный гетеро(би)цикл, выбранный из группы, включающей пиперидин, пиперазин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, причем - замещенный пиперидиновый радикал замещен одним, двумя или тремя идентичными либо различными заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₄алкил, фенил, замещенный радикалами R11, R12 и R13 фенил и фенил-C₁-C₄алкил, - замещенный пиперазиновый радикал в положении 4 замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкоксикарбонил-C₁-C₄алкил, -C_pH_(2p-2)-R14 и -C_qH_2q-R14, - замещенный 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновый радикал замещен одним или двумя идентичными либо различными заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₄алкил и галоген, - замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый радикал замещен одним или двумя идентичными либо различными заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₄алкил, карбокси и фенил, R9 означает водород, C₁-C₄алкил, галоген, нитро, карбокси, C₁-C₄алкоксикарбонил или замещенный радикалом R15 C₁-C₄алкил, R10 означает водород или C₁-C₄алкил, R11 означает водород, C₁-C₄алкил, гидрокси, C₁-C₄алкокси, галоген или нитро, R12 означает водород, C₁-C₄алкил, гидрокси или C₁-C₄алкокси, R13 означает водород, R14 представляет собой замещенный радикалами R9 и R10 цикл либо бицикл, выбранный из группы, включающей бензол, нафталин, фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиридин-N-оксид, пиримидин, бензимидазол и хинолин, R15 означает карбокси, C₁-C₄алкоксикарбонил или -N(R16)R17, где R16 означает водород или C₁-C₄алкил и R17 означает C₁-C₄алкил или же R16 и R17 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал, W означает CH или N, X означает O (кислород), N-C₁-C₄алкил или S, Z означает O (кислород), N-C₁-C₄алкил, S или SO₂, m означает число в интервале от 1 до 6, n означает число 0, t означает число 0, u означает число в интервале от 0 до 4, v означает число 0 или 1, p означает число в интервале от 2 до 4 и q означает число в интервале от 0 до 2, и их соли, причем v не означает число 1, если m означает число 1, Z не имеет значение SO₂, если u означает число 0, и причем R4 не представляет собой - N(R7)R8 или связанный через N (азот) цикл либо бицикл, если Z означает O, S или SO₂, v означает число 1 и u означает число 0.

Среди соединений формулы I следует особо выделить таковые, в которых R означает водород или C₁-C₄алкил, R1 означает водород, R2 означает водород, R3 означает водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси или галоген, R4 представляет собой моно- либо ди-C₁-C₄алкилтиокарбамоил, радикал -N(R7)R8 или замещенный радикалами R9 и R10 цикл либо бицикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиридин, пиримидин, бензимидазол и хинолин, R5 означает водород, R6 означает водород или C₁-C₄алкил, R7 означает C₁-C₄алкил и R8 означает Ar-C₁-C₄алкил, где Ar означает фенил, или же R7 и R8 вместе и включая атом азота, по которому они связаны, представляют собой незамещенный либо замещенный 5- или 6-членный гетеро(би)цикл, выбранный из группы, включающей пиперидин, пиперазин и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, причем - замещенный пиперидиновый радикал замещен одним, двумя или тремя идентичными либо различными заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₄алкил, фенил и фенил-C₁-C₄алкил, - замещенный пиперазиновый радикал в положении 4 замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкоксикарбонил-C₁-C₄алкил, -C_pH_(2p-2)-R14 и -C_qH_2q-R14, - замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый радикал замещен одним или двумя идентичными либо различными заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₄алкил и карбокси, R9 означает водород, C₁-C₄алкил, галоген, нитро, карбокси, C₁-C₄алкоксикарбонил или замещенный радикалом R15 C₁-C₄алкил, R10 означает водород или C₁-C₄алкил, R14 представляет собой замещенный радикалами R9 и R10 цикл либо бицикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиридин, пиримидин, бензимидазол и хинолин, R15 означает карбокси, C₁-C₄алкоксикарбонил или -N(R16)R17, где R16 означает C₁-C₄алкил и R17 означает C₁-C₄алкил, или же R16 и R17 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал, W означает CH или N, X означает S, Z означает S, m означает число в интервале от 1 до 5, n означает число 0, t означает число 0, u означает число в интервале от 0 до 2, v означает число 0 или 1, p означает число в интервале от 2 до 4 и q означает число в интервале от 0 до 2, и их соли, причем v не означает число 1, если m означает число 1, и причем R4 не представляет собой -N(R7)R8 или связанный через N (атом азота) цикл либо бицикл, если Z означает S, v означает число 1 и u означает число 0.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы I являются таковые, в которых R означает водород, R1 означает водород, R2 означает водород, R3 означает водород, C₁-C₄алкил или C₁-C₄алкокси, R4 представляет собой ди-C₁-C₄алкилтиокарбамоил, радикал -N(R7)R8 или замещенный радикалами R9 и R10 цикл либо бицикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, тиазол, имидазол, тетразол, пиридин и бензимидазол, R5 означает водород, R6 означает водород или C₁-C₄алкил, R7 и R8 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой незамещенный либо замещенный пиперазиновый или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый радикал, причем - замещенный пиперазиновый радикал замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей -C_pH_(2p-2)-R14 и -C_qH_2q-R14, R9 означает водород, C₁-C₄алкил, галоген, нитро, карбокси, C₁-C₄алкоксикарбонил или замещенный радикалом R15 C₁-C₄алкил, R10 означает водород или C₁-C₄алкил, R14 представляет собой замещенный радикалами R9 и R10 цикл, выбранный из группы, включающей бензол и тиофен, R15 означает карбокси, W означает CH или N, X означает S, Z означает S, m означает число в интервале от 1 до 3, n означает число 0, t означает число 0, u означает число 0, 1 или 2, v означает число 0 или 1, p означает число 3 и q означает число 0 или 1, и их соли, причем v не означает число 1, если m означает число 1, и причем R4 не представляет собой - N(R7)R8 или связанный через N (атом азота) цикл либо бицикл, если Z означает S, v означает число 1 и u означает число 0.

Модификацией изобретения (модификация а) являются такие соединения, соответственно, такие предпочтительные, особенно предпочтительные и наиболее предпочтительные соединения формулы I, в которых t означает число 0 и v означает число 0, а также их соли.

Другой модификацией изобретения (модификация б) являются такие соединения, соответственно, такие предпочтительные, особенно предпочтительные и наиболее предпочтительные соединения формулы I, в которых t означает число 0, v означает число 1 и u означает число 0, а также их соли.

Еще одной модификацией изобретения (модификация в) являются такие соединения, соответственно, такие предпочтительные, особенно предпочтительные и наиболее предпочтительные соединения формулы I, в которых t означает число 0, v означает число 1 и u означает число 1 или 2, а также их соли.

Наиболее предпочтительные соединения согласно изобретению представлены в таблицах (см. в конце описания).

Таблицы 21-40 В этих таблицах представлены соединения формулы I (см. прилагаемый лист с формулами), идентичные указанным в таблицах 1-20, с тем однако отличием, что пиридиновое кольцо присоединено в положении 4.

Представленные в таблицах 1-40 соединения включают также соли этих соединений.

Другим предметом изобретения является способ получения соединений формулы I и их солей.

Способ отличается тем, что а) меркаптосоединения формулы II (см. прилагаемый лист с формулами), где R и W имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с производными пиридина формулы III (см. прилагаемый лист с формулами), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, m, r, t, u и v имеют указанные выше значения, а A представляет собой соответствующую уходящую группу, или б) соединения формулы IV (см. прилагаемый лист с формулами), где W, R, R1, R2, R3, R5, R6, X, m и n имеют указанные выше значения, а A представляет собой соответствующую уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединениями формулы V (см. прилагаемый лист с формулами), где R4, Y, Z, r, t, u и v имеют указанные выше значения, и (если соединения формулы I с n, равным 1 или 2, и/или Y, означающим SO либо SO₂, и/или Z, означающим SO либо SO₂, являются требуемыми конечными продуктами), затем полученные соединения с n, равным 0, и/или Y, означающим S, и/или Z, означающим S, окисляют и/или полученные соединения при необходимости переводят затем в соли и/или полученные соли при необходимости переводят затем в свободные соединения.

При проведении указанных выше реакций исходные соединения могут применяться либо как таковые, либо необязательно в виде их солей.

В качестве соответствующих уходящих групп A можно назвать, например, атомы галогена, прежде всего хлор, или активированные путем этерификации (например, п-толуолсульфоновой кислотой) гидроксильные группы.

Взаимодействие соединений формулы II с соединениями формулы III осуществляют в пригодных для этой цели предпочтительно полярных протонных либо апротонных растворителях (таких, как метанол, этанол, изопропанол, диметилсульфоксид, ацетон, диметилформамид или ацетонитрил) в присутствии воды либо в безводных условиях. Эту реакцию проводят, например, в присутствии акцептора протонов, при необходимости с добавками каталитических количеств иодида, такого как иодид натрия. В качестве акцепторов протонов пригодны гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия, или третичные амины, такие как пиридин, триэтиламин либо этилдиизопропиламин. Альтернативно этому реакцию можно проводить и без акцептора протонов, причем в зависимости от типа исходных соединений сначала необязательно могут быть выделены кислотно-аддитивные соли в особенно чистом виде. Температура реакции может находиться в интервале от 0 до 150^oC, причем в присутствии акцептора протонов предпочтителен диапазон температур от 20 до 80^oC, а в отсутствие акцепторов протонов - от 60 до 120^oC, прежде всего предпочтительна температура кипения применяемого растворителя. Время реакции составляет от 0,5 до 30 ч.

Взаимодействие соединений формулы IV с соединениями формулы V осуществляют по методике, аналогичной при проведении реакции между соединениями формулы II и соединениями формулы III или же, альтернативно этому, [например, при взаимодействии соединений IV с соединениями V, в которых t и v означают число 0, а R4 представляет собой радикал N(R7)R8] без добавочного растворителя, применяя избыток амина в качестве акцептора протонов и одновременно в качестве растворителя. Реакционная температура в этом случае находится в интервале от 60 до 180^oC, предпочтительно от 80 до 160^oC.

Окисление сульфидов до сульфоксидов, соответственно, до сульфонов осуществляют в условиях, известных специалисту при проведении окисления сульфидов до сульфоксидов, соответственно, до сульфонов [см., например, J.Drabowicz и M.Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14 (1-2), 45-89 (1982) или E.Block в S.Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. часть 1, стр. 539-608, John. Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980] . В качестве оксидантов могут использоваться все реагенты, применяемые обычно для окисления сульфидов до сульфоксидов, соответственно, до сульфонов.

Сульфоксиды согласно изобретению представляют собой оптически активные соединения. В зависимости от типа заместителей в молекуле могут иметься также и другие хиральные центры. В соответствии с этим изобретение включает как энантиомеры и диастереомеры, так и их смеси и рацематы. Энантиомеры могут быть выделены по известной методике (например, получением и разделением соответствующих диастереоизомерных соединений).

Исходные соединения формул II, III, IV и V известны или могут быть получены по известной методике, например, аналогично тому, как это описано в нижеследующих примерах.

Приведенные примеры поясняют изобретение подробнее, не ограничивая его объем. Предлагаемые согласно изобретению соединения, равно как и исходные соединения, могут быть получены по методике, аналогичной описанной в примерах. Принятые сокращения означают: КТ = комнатная температура, ч = час, t_пл = температура плавления, разл. = разложение.

Примеры Конечные продукты 1. 4-(2-фурилметилтио)-3-метил-2-[(2-пиридинилтио)метил]пиридин К раствору 2-меркаптопиридина (1,12 г/10 ммолей) в 40 мл этанола и 21 мл 1Н едкого натра в течение 20 мин при 40^oC по каплям добавляют 1 эквивалент (2,92 г) гидрохлорида 2-хлорметил-4-(2-фурилметилтио)-3-метилпиридина (растворенного в 10 мл воды). Затем перемешивают в течение 2-3 ч при 50-60^oC и продолжают перемешивание в течение 3-4 ч при комнатной температуре. Далее отсасывают от выпавшего в осадок твердого вещества, удаляют путем смешения с водным этанолом (1:1) и сушат под вакуумом. В результате получают указанное в заголовке соединение в виде порошка цвета охры; t_пл 102-104^oC; выход 91% от теории.

2. 4-бензилтио-3-метил-2-[(2-пиридинилтио)метил]пиридин По методике, описанной в примере 1, взаимодействием 2-меркаптопиридина с гидрохлоридом 4-бензилтио-2-хлорметил-3-метилпиридина получают указанное в заголовке соединение с t_пл 106-108^oC.

3. 3-метил-4-[2-(4-метил-5-тиазолил)этилтио]-2-[(2- пиридинилтио)метил] пиридин По методике, описанной в примере 1, взаимодействием 2-меркаптопиридина с гидрохлоридом 2-хлорметил-4-[2-(4-метил-5- тиазолил)этилтио]-3-метилпиридина получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла. Затем экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат над карбонатом кальция и концентрируют. Путем кристаллизации из диизопропилового эфира получают указанное в заголовке соединение; t_пл 67-69^oC.

4. Дигидрохлорид 4-(2-фурилметилтио)-3-метокси-2-[(2- пиридинилтио)метил]пиридина По методике, описанной в примере 1, взаимодействием 2-меркаптопиридина с гидрохлоридом 2-хлорметил-4-(2-фурилметилтио)-3- метоксипиридина получают желтое масло. Затем экстрагируют дихлорметаном, концентрируют, остаток растворяют в изопропаноле и добавляют концентрированную соляную кислоту (2,5 эквивалента). Далее повторно концентрируют и кристаллизуют добавлением ацетона указанное в заголовке соединение, которое получают в виде бесцветного твердого вещества; t_пл 148^oC (разложение); выход 74% от теории.

5. 3-метил-4-[5-(1-метил-5-тетразолил)-1,5-дитиапентил] -2-[(2- пиридинилтиометил]пиридин Дигидрохлорид 4-(3-хлорпропилтио)-3-метил-2-[(2- пиридинилтио)метил]пиридина (0,59 г, 1,5 ммоля) перемешивают при одновременном добавлении 1Н едкого натра (5 ммолей) с 5-меркапто-1-метилтетразолом (2,0 ммоля) в этаноле (15 мл) в течение 24 ч при 80^oC. Затем медленно по каплям добавляют воду, дают остыть до 25^oC и отфильтровывают от выпавшего в осадок твердого вещества. После сушки над P₂O₅ получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества