Производные 1-(2-оксоацетил)пиперидин- или пирролидин-2- карбоновых кислот, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ получения

Производные 1-(2-оксоацетил)пиперидин- или пирролидин-2- карбоновых кислот, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ получения

Реферат

 

Описываются новые производные 1-(2-оксоацетил)пиперидин- или пирролидин-2-карбоновых кислот общей формулы (I), где А представляет кислород, В и D независимо представляют собой Ar, (C₁-C₁₀)-алкил нормального или разветвленного строения, (C₂-C₁₀)-алкенил или (C₂-C₁₀)-алкинил нормального или разветвленного строения, Ar - замещенный (C₁-C₆)-алкил нормального или разветвленного строения, (C₂-C₆)-алкенил или (C₂-C₆)-алкинил нормального или разветвленного строения, причем в каждом случае любая одна из CH₂-групп указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно может быть замещена на атом кислорода или группу формулы (ii), в которой Q представляет собой водород или (C₁-C₆)-алкил нормального или разветвленного строения, Т представляет Ar или 5-7- членный циклоалкил, замещенный в 4 положении гидроксигруппой, при условии, что по меньшей мере один из B и D независимо выбран из группы, включающей (C₂-C₁₀)-алкинил нормального или разветвленного строения, Ar - замещенный (C₂-C₆)-алкинил нормального или разветвленного строения, где Ar означает фенил, 2-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, бензимидазолил, 3H-индолил, пуринил, 7-азаиндолил, Ar может необязательно содержать 1-3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, гидроксиметильную группу, O-(C₁-C₄)-алкенил нормального или разветвленного строения, O-фенил, O-бензил, карбоксигруппу, N,N-ди((C₁-C₅)-алкил нормального или разветвленного строения) карбоксамид, N-бензилкарбоксамид, морфолинкарбонил, тиоморфолинкарбонил, N-метил или N-бензилпиперазинокарбонил, или группу формулы -O-(CH₂)_q-X, где X представляет собой 2, 3- или 4-пиридил, пиразинил или 2- или 3-тиенил, q равно целому числу 0 - 2, где L представляет собой U, M представляет кислород, U представляет собой (C₁-C₆)-алкил нормального или разветвленного строения или Y, где Y может необязательно содержать 1-3 заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из O-(C₁-C₄)-алкила нормального или разветвленного строения. O-бензила, O-фенила, O-(C₂-C₄)-алкенила нормального или разветвленного строения, 1,2-метилендиоксигруппы или 3-фенил(E)проп.-2-енила, n = 1 или 2, m представляет целое число 0 - 3. Новые соединения формулы I поддерживают, повышают или восстанавливают чувствительность клеток к терапевтическим или профилактическим средствам. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. Эти соединения и фармацевтические композиции хорошо пригодны для лечения клеток, устойчивых к действию многих лекарственных средств, для предотвращения развития устойчивости ко многим лекарственным средствам и для терапии ракового заболевания, устойчивого ко многим лекарственным средствам. Описывается также способ лечения и способ получения соединений формулы I. 5 с. и 8 з.п.ф-лы, 2 табл.

Описание Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые поддерживают, повышают или восстанавливают чувствительность клеток к терапевтическим или профилактическим средствам. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. Эти соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения, в частности, хорошо пригодны для лечения клеток, устойчивых к действию многих лекарственных средств, для предотвращения развития устойчивости ко многим лекарственным средствам и для терапии ракового заболевания, устойчивого ко многим лекарственным средствам.

Предпосылки к созданию изобретения Основной проблемой в эффективности химиотерапии является развитие клеток, которые под действием химиотерапевтического лекарственного средства становятся устойчивыми ко многим структурно несвязанным лекарственным средствам и терапевтическим агентам. Появление такой устойчивости ко многим лекарственным средствам часто имеет место в присутствии избыточной экспрессии мембранного P-гликопротеина 170 KDа (др-170). Белок др-170 кроме раковых клеточных линий присутствует в клеточных мембранах некоторых здоровых тканей. Он гомологичен бактериальным транспортным белкам (Hait et al., Cancer Communications, Vol. 1(1), 35(1989), West, TIBS, Vol. 15, 42(1990). Белок действует в качестве транспортного насоса, придающего устойчивость к лекарственным средствам путем активного вытеснения токсичных химикатов. Хотя механизм действия этого насоса неизвестен, предполагают, что белок др-170 действует путем выталкивания веществ, которые обладают определенными общими химическими или физическими характеристиками, например, обладают гидрофобностью, содержат карбонильные группы или конъюгат глутатиона (смотри West).

Для подавления устойчивости ко многим лекарственным средствам и восстановления восприимчивости к лекарственным средствам вводили различные химические средства. Хотя некоторые лекарственные средства улучшают чувствительность MDR-клеток к химиотерапевтическим средствам, однако, лечение ими часто сопровождается нежелательными клиническими побочными действиями (смотри Hait et al.). Например, хотя циклоспорин A (CsA), широко признанный иммунодепрессант, может сенсибилизировать клетки некоторых карцином к химиотерапевтическим средствам (Slater et al., Br.J.Cancer, Vol. 4, 235 (1986)), концентрации его, необходимые для достижения этого действия, вызывают значительную иммунодепрессию у пациента, имеющего иммунную систему, уже ослабленную химиотерапией (смотри Hait et al.). Аналогично блокаторы транспорта кальция и ингибиторы калмодулина сенсибилизируют устойчивые ко многим лекарственным средствам (MRD) клетки, но как те, так и другие, вызывают нежелательные физиологические эффекты (смотри Hait et al., Br.J.Cancer, Vol. 56, 55 (1987)).

Недавние достижения привели к появлению средств, которые, как сообщается, имеют потенциально более высокую клиническую эффективность в сенсибилизации MDR-клеток. Эти средства включают аналоги CsA, которые не оказывают иммунодепрессивное действие, например, II-метиллейцинциклоспорин (II-met-leu CsA) (смотри Hait et al., Twentymann et al.), или средства, которые могут быть эффективными при низких дозах, например, иммунодепрессант FK-506 (Epand and Epand, Anti-Cancer Drug Deseng 6, 189 (1991)). Несмотря на эти достижения, остается необходимость в эффективных средствах, которые можно применять для ресенсибилизации MDR- клеток к терапевтическим или профилактическим средствам или для предотвращения развития устойчивости ко многим лекарственным средствам.

Краткое изложение существа изобретения Настоящее изобретение предлагает новые соединения, которые полезны для поддержания, повышения или восстановления восприимчивости к лекарственному средству устойчивых к действию многих лекарственных средств (MDR) клеток, композиции, содержащие эти соединения, и способы применения их. Соединения настоящего изобретения можно применять отдельно или в комбинации с другими терапевтическими или профилактическими средствами для поддержания, повышения или восстановления терапевтического или профилактического действия лекарственных средств в клетках, особенно MDR-клетках, или для предупреждения развития MDR-клеток. В соответствии с одним примером осуществления настоящего изобретения эти новые соединения, композиции и способы преимущественно применяют для того, чтобы содействовать или усилить режим химиотерапии для лечения или профилактики рака и других заболеваний.

Настоящее изобретения предлагает также способы получения соединений этого изобретения и промежуточные продукты, применяемые в этих способах.

Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, характеризующихся способностью предотвращать устойчивость ко многим лекарственным средствам или поддерживать, повышать или восстанавливать чувствительность к лекарственному средству в клетках, устойчивых ко многим лекарственным средствам ("MDR"). Более конкретно, эти соединения представлены формулой (I): в которой A представляет собой CH₂, кислород, NH или N-(C1-C4-алкил); в которой B и D независимо представляют собой: (i) водород, Ar, (C1-C10)-алкил нормального или разветвленного строения, (C2-C10)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, (C5-C7)-циклоалкилзамещенный (C1-C6)-алкил нормального или разветвленного строения, (C2-C6)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, (C5-C7)-циклоалкенилзамещенный (C1-C6)-алкил нормального или разветвленного строения, (C2-C6)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения или Ar-замещенный (C1-C6)-алкил нормального или разветвленного строения, (C2-C6)--алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, причем в каждом случае любая одна из CH₂-групп цепей этих алкилов, алкенилов или алкинилов возможно может быть замещена на гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S, SO, SO₂, N и NR, где R выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)-алкила нормального или разветвленного строения, (C2-C4)-алкенила или алкинила нормального или разветвленного строения и мостикового (C1-C4)-алкила, причем мостик образован между атомом азота и атомом углерода этой содержащей гетероатом цепи и сам образует ядро, которое возможно конденсировано с группой Ar; или (ii) группу формулы: в которой Q представляет собой водород, (C1-C6)-алкил нормального или разветвленного строения или (C2-C6)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения; в которой T представляет собой Ar или замещенный 5-7-членный циклоалкил с заместителями в положениях 3 и 4, независимо выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, водорода, гидроксигруппы, группы O-(C1-C4)-алкил и O-(C2-C4)-алкенил; в которой Ar представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила, антраценила, или моно- и бициклические гетероциклические системы, состоящие из 5- или 6-членных ядер, которые могут содержать в одном или обоих ядрах всего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, азота и серы, причем такие циклические системы включают гетероциклические ароматические группы, выбранные из группы, состоящей из 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пирзолила, 2-пиразолинила, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3H-индолила, индолинила, бензо[b]фуранила, бензо[b] тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4H-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила и феноксазинила; в которой Ar может содержать 1-3 заместителя, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, (C1-C6)-алкила нормального или разветвленного строения, (C2-C6)-алкенила нормального или разветвленного строения, группы O-(C1-C4)-алкил нормального или разветвленного строения, O-(C2-C4)-алкенил нормального или разветвленного строения, O-бензил, O-фенил, 1,2-метилендиоксигруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, N-(C1-C5)-алкил или алкенил нормального или разветвленного строения) карбоксамидогрупп, N,N-ди-(C1-C5-алкил нормального или разветвленного строения или C2-C5-алкенил нормального или разветвленного строения)карбоксамидогрупп, N-морфолинокарбоксамидогруппы, N-бензилкарбоксамидогруппы, N-тиоморфолинокарбоксамидогруппы, N-пиколиноилкарбоксамидогруппы, группы O-X, CH₂-(CH₂)_q-X, O-(CH₂)_q-X, (CH₂)_q-O-X и CH= CH-X, где X представляет собой 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазоил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2-тиенил, 3-тиенил или пиримидил и q является числом 0-2; в которой L представляет собой водород или U; M представляет собой кислород или CH-U, причем, если L является водородом, то M представляет собой CH-U, если M является кислородом, то L представляет собой U; в которой U представляет собой водород, O-(C1-C4)-алкил нормального или разветвленного строения или O-(C2-C4)-алкенил нормального или разветвленного строения, (C1-C6)-алкил нормального или разветвленного строения или (C2-C6)-алкенил нормального или разветвленного строения, (C5-C7)-циклоалкил или (C5-C7)-циклоалкенил, замещенный (C1-C4)-алкилом нормального или разветвленного строения или (C2-C4)-алкенилом нормального или разветвленного строения, [(C1-C4)-алкил или (C2-C4)-алкенил]-Y или Y; в которой Y выбран из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила, антраценила, 2-пирролинила, 3-пирролинила, пирролидинила, 1,3-диоксолила, 2-имидазолинила, имидазолидинила, 2H-пиранила, 4-пиранила, пиперидила, 1,4-диоксанила, морфолинила, 1,4- дитианила, тиоморфолинила, пиперазинила, хинуклидинила и указанных выше гетероциклических ароматических групп; где Y может содержать 1-3 заместителя, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, (C1-C6)-алкила нормального или разветвленного строения, (C2-C6)-алкенила нормального или разветвленного строения, O-(C1-C4)-алкил нормального или разветвленного строения, O-(C2-C4)-алкенил нормального или разветвленного строения, O-бензил, O-фенил, 1,2-метилендиоксигруппы, аминогруппы и карбоксигруппы; в которой J представляет собой водород, (C1-C2)-алкил или бензил; K представляет собой (C1-C4)-алкил нормального или разветвленного строения, бензил или циклогексилметил или J и K вместе образуют 5-7-членное гетероциклическое ядро, которое может содержать гетероатом, выбранный из O, S, SO и SO₂; и в которой m является числом 0-3.

Стереохимия в положениях 1 и 2 (формула I) может быть независимо R или S.

Предпочтительно, по меньшей мере, один из B и D независимо является нормальной цепью, имеющей на конце арил, т.е. группой, представленной формулой -(CH₂)_r-(X)-(CH₂)_s-Ar, в которой r является числом 0-4; s является числом 0-1; Ar имеет указанные выше значения и каждый X независимо выбран из группы, состоящей из CH₂, O, S, SO, SO₂, N и NR, где R выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)-алкила нормального или разветвленного строения, (C2-C4)-алкенила и алкинила нормального или разветвленного строения и мостикового алкила, причем мостик образован между атомом азота и группой Ar.

В соответствии с одним примером осуществления настоящего изобретения гетероциклические ароматические группы выбраны из группы, состоящей из фурана, тиофена, пиррола, пиридина, индолизина, индола, изоиндола, бензо[b] фурана, бензо[b] тиофена, 4H-хинолизина, хинолина, изохинолина, 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, изоксазола и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

В соответствии с другим примером осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, один из B и D выбран из группы, состоящей из (C2-C10)-алкинила нормального или разветвленного строения, (C5-C7)-циклоалкилзамещенного (C2-C6)-алкинила нормального или разветвленного строения, (C5-C7)-циклоалкенилзамещенного (C2-C6)-алкинила нормального или разветвленного строения и Ar-замещенного (C2-C6)-алкинила нормального или разветвленного строения.

В объеме настоящего изобретения находятся также соединения формулы (I), у которых, по меньшей мере, один из B и D выбран из группы, состоящей из Ar', Ar'-замещенного (C1-C6)-алкила нормального или разветвленного строения и Ar'-замещенного (C2-C6)-алкенила или алкинила нормального или разветвленного строения, причем Ar' является группой Ar, имеющей 1-3 заместителя, которые независимо выбраны из группы, состоящей из N-(C1-C5-алкил или C2-C5-алкенил нормального или разветвленного строения) карбоксидов, N,N-ди-(C1-C5-алкил или C2-C5-алкенил нормального или разветвленного строения) карбоксамидов, N-морфолинокарбоксамида, N-бензилкарбоксамида, N-тиоморфолинокарбоксамида, N-пиколиноилкарбоксида, группы O-X, CH₂-(CH₂)_q-X, O-(CH₂)_q-X, (CH₂)_q-O-X и CH=CH-X, в которой X представляет собой 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазоил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2-тиенил, 3-тиенил или пиримидил и q является числом 0-2.

Примеры некоторых предпочтительных соединений формулы (I), у которых J и K, соединяясь, образуют 5-7-членное гетероциклическое ядро, приведены в таблице 1 и далее иллюстрируются в примерах^*.

^* Должно быть принято, что касается особенности настоящего изобретения по применению описанных в нем соединений в композициях или способах лечения или предотвращения устойчивости ко многим лекарственным средствам, то эти соединения представлены формулой (I), указанной выше. Что касается особенности настоящего изобретения по новым соединениям, описанным в нем, то эти соединения представлены формулой (I), приведенной выше, за исключением того, что B и D не могут быть водородом.

Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются 4-пиридин-3-ил-1-(3-пиридин-3-ил)пропил)-бутиловый эфир (S)-1-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)пиперидин-2-карбоновой кислоты и 4-пиридин-3-ил-1-(3-(пиридин-3-ил)пропил)бутиловый эфир (R)-1-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)пиперидин-2-карбоновой кислоты, их фармацевтически пригодные производные и их смеси.

В применяемом определении соединения настоящего изобретения, включающие соединения формулы (I), включают их фармацевтически пригодные производные. "Фармацевтически пригодное производное" обозначает любую фармацевтически пригодную соль, эфир или соль такого эфира соединения изобретения или любое другое соединение, которое при введении пациенту способно образовать (непосредственно или не непосредственно) соединение изобретения, или его метаболит или остаток, характеризующий способность поддерживать, повышать или восстанавливать чувствительность MDR-клеток к действию терапевтических или профилактических средств или предотвращать развитие устойчивости ко многим лекарственным средствам.

Соединения настоящего изобретения, представленные формулой (I), можно получить любым обычным способом. Предпочтительно эти соединения химически синтезируют из легко доступных исходных соединений, например, альфа-аминокислот. Модулярные и конвергентные способы также предпочтительны для синтеза этих соединений. По способу конвергенции, например, большие части конечного продукта соединяют вместе в последних стадиях синтеза, что лучше, чем получать продукт постепенным присоединением небольших частей к растущей молекулярной цепи.

Схема 1 иллюстрирует характерный пример конвергентного способа синтеза соединений формулы (I'), являющихся предпочтительной подгруппой соединений формулы (I), у которых A представляет собой кислород. Этот способ предусматривает этерификацию защищенной альфа-аминокислоты формулы (X), в которой P является защитной группой, спиртом формулы (XI). Защищенные альфа-аминокислоты являются хорошо известными соединениями, многие из них коммерчески доступны. Например, обычные защитные группы и обычные способы защиты аминокислот описаны в T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd, Ed., John Wiley and Sons, New York (1991). Для защиты атома азота в соединениях формулы (X) предпочтительны алкоксикарбонильные группы, наиболее предпочтительны трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), аллилоксикарбонил (Alloc) и триметилсилилэтоксикарбонил (Teoc).

После этерификации соединения формулы (XII) освобождают от защитной группы в подходящих условиях удаления защитных групп (смотри Greent, supra) и свободную аминогруппу соединения формулы (XIII) затем ацилируют соединением формулы (XI) или активированным производным его для получения соединения формулы (I'). Способы активирования карбоксигрупп в карбоновых кислотах, например, соединениях формулы (XIV), хорошо известны и многие активирующие средства коммерчески доступны.

Спирты формулы (XI), у которых m является O (XI'), можно также получить стандартным способом, например, как показано на схемах 2 и 3. Реакцией металлорганического реагента формулы (XV) и альдегида формулы (XVI) получают спирты формулы (XI') (схема 2).

Схема 1 Схема 2 Схема 3 Альтернативно (схема 3) 1,6-гептадиин-4-ол можно конденсировать путем катализируемой металлом реакции с ароматическими галогенидами формулы (XVII) для получения спирта формулы (XVII). Последующим гидрированием этого спирта можно получить спирт формулы (XI') из предпочтительного подкласса спиртов формулы (XI).

Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ получения соединений формулы (I'), включающий стадии: (a) этерификации защищенной аминокислоты формулы (X) спиртом формулы (XI) для образования промежуточного продукта формулы (XII); (b) удаления аминозащитной группы у промежуточного продукта формулы (XII) для получения аминоэфира формулы (XIII); и (c) ацилирования свободной аминогруппы соединения формулы (XIII) соединением формулы (XIV) или его активированным производным.

Тем, кто работает в данной области, должно быть понятно, что способами, иллюстрированными синтетическими схемами 1, 2 и 3, можно легко получить большой ряд соединений формулы (I). Те же способы можно применять для синтеза многих других конечных продуктов путем изменения изменяемых групп в исходных соединениях.

Например, соединения формулы (I'') (не приведены), у которых A представляет собой NH или N-(C1-C4-алкил), можно синтезировать реакцией пептидного взаимодействия между карбоновой кислотой формулы (X) и амином формулы (X''') (не приведена) для образования амида формулы (XII'). Эта стадия аналогична первой реакции этерификации схемы I. Стадии превращения (XII') в (I'') также аналогичны стадиям превращения (XII) в (I') схемы I.

Оптически активные соединения формулы (I) можно также получить с применением оптически активных исходных соединений, благодаря чему отпадает необходимость в расщеплении энантиомеров и разделении диастереомеров на последней стадии синтеза.

Работающим в данной области должно быть понятно также, что указанные выше синтетические схемы не предусматривают предоставление исчерпывающего перечня всех средств, при помощи которых можно синтезировать соединения или промежуточные продукты настоящего изобретения. Другие способы или модификации указанных выше общих схем должны быть ясны для специалистов данной области.

Соединения настоящего изобретения можно модифицировать путем присоединения соответствующих функциональных групп с целью усиления селективных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области и включают те модификации, которые повышают биологическое проникновение в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают пероральную доступность, повышают растворимость, чтобы соединение можно было вводить инъекцией, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции соединения.

Соединения настоящего изобретения характеризуются способностью повышать, восстанавливать или поддерживать восприимчивость MDR-клеток к действию цитотоксичных соединений, таких например, которые обычно применяют в химиотерапии. Благодаря этой способности соединения изобретения успешно применяют в качестве химиосенсибилизирующих средств, которые повышают эффективность химиотерапии у пациентов, которые поражены устойчивыми к лекарственным средствам раковыми заболеваниями, опухолями, метастазами или другими заболеваниями. Кроме того, соединения изобретения способны поддерживать восприимчивость к терапевтическим или профилактическим средствам в невосприимчивых клетках. Следовательно, соединения изобретения пригодны для лечения или профилактики устойчивости пациента ко многим лекарственным средствам. Применяемый в описании термин "пациент" относится к животным, включая человека. Термин "клетка" относится к клеткам млекопитающих, включая клетки человека.

Применяемые в описании термины "сенсибилизирующее средство", "сенсибилизатор", "химиосенсибилизирующее средство", "химиосенсибилизатор" и "MDR-модификатор" обозначают соединение, обладающее способностью повышать или восстанавливать восприимчивость MDR-клеток или поддерживать восприимчивость невосприимчивых клеток к одному или нескольким терапевтическим или профилактическим средствам. Термины "MDR-сенсибилизация" и "сенсибилизация" и "ресенсибилизация" относятся к действию такого соединения в поддержании, повышении или восстановлении восприимчивости к лекарственным средствам.

В соответствии с одним примером осуществления настоящего изобретения соединения настоящего изобретения полезны для повышения, восстановления или поддержания восприимчивости к лекарственным средствам и способны также связываться с белком FKBP-12 или другими, родственными FK-506 связывающими белками, например FKBP-13, FKBP-26 и FKBP-52. В проводимых in vitro испытаниях (данные не приведены) эти соединения демонстрируют способность связываться с FKBP-12. Таким образом, это изобретение включает также класс химиосенсибилизирующих средств, не являющихся FK-506 и характеризующихся способностью связываться со связывающим белком FK-12 или родственными связывающими белками FK, фармацевтические композиции, включающие такие средства и физиологически пригодный вспомогательный компонент, носитель или наполнитель, и способы применения этих композиций для лечения или предупреждения устойчивости пациента ко многим лекарственным средствам.

Предпочтительными соединениями, пригодными для применения при предупреждении или восстановлении устойчивости ко многим лекарственным средствам, являются те соединения, которые не проявляют заметной иммунодепрессивности при клинически пригодных или профилактически или терапевтически активных дозах, т. е. эффект, если он вообще имеется, иммунодепрессии такого соединения не превосходит величину активности его по сенсибилизации пациента. Такую иммунодепрессивную способность можно установить испытаниями in vitro, предложенными в заявках на патент США N 07/547 814 (теперь патент США 5192773), 07/704734, 07/697785 и 07/881152, которые включены сюда в качестве ссылок.

Соединения настоящего изобретения можно применять в форме фармацевтически пригодных солей, полученных из неорганических или органических кислот и оснований. Такие соли с кислотами включают: ацетат, адипат, альгинат аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорасульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и удеканоат. Соли с основаниями включают соли аммония, соли щелочных металлов, например, соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, например, соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, и соли с аминокислотами, например, аргинином, лизином и т.д. Азотсодержащие основные группы можно также кватернизовать такими агентами, как низшие алкилгалогениды, например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлоридами, -бромидами и иодидами; диалкилсульфаты, например, диметил-, диэтил, дибутил- и диамилсульфатами, высшие галогениды, например децил-, лаурил, миристил- и стеарилхлоридами, -бромидами и -иодидами; аралкилгалогениды, например, бензил- и фенетилбромидами и т.д. При этом получают растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты.

Соединения настоящего изобретения можно вводить перорально, парентерально, ингаляцией аэрозоля, местно, ректально, через нос, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар в дозированных формах, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически пригодные носители, вспомогательные компоненты и наполнители. Применяемый термин "парентеральный" включает способы чрезкожной, внутривенной, внутримышечной, интраартикулярной, внутрисуставной, интрагрудинной, подоболочечной, внутрипочечной, внутрираневой и внутричерепной инъекции или инфузии.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат любое из соединений изобретения или их фармацевтически пригодных солей с любым фармацевтически пригодным носителем, вспомогательным компонентом или наполнителем. Фармацевтически пригодные носители, вспомогательные компоненты и наполнители, которые можно применять в фармацевтических препаратах настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки крови, например, альбумин сыворотки крови человека, буферные вещества, например, фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частично глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, например, сульфат протамина, вторичный кислый фосфат натрия, первичный кислый фосфат калия, хлористый натрий, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.

В соответствии с настоящим изобретением фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного инъецируемого препарата, например, стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии. Эту суспензию можно приготовлять по известным методикам с применением подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъецируемый препарат может быть также стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном парентерально пригодном разбавителе или носителе, например, раствором в 1,3-бутандиоле. Среди пригодных наполнителей и растворителей, которые можно применять, указываются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные, нелетучие масла. Для этой цели можно применять любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Жирные кислоты, например, олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для получения инъецируемых препаратов, для этого пригодны также природные фармацевтически пригодные масла, например, оливковое масло или касторовое масло, особенно их полиоксиэтилированные аналоги. Эти масляные растворы или суспензии могут содержать также в качестве разбавителя или диспергатора высший спирт, например Ph. Helv. или аналогичный спирт.

Фармацевтические препараты настоящего изобретения можно перорально вводить в любой перорально пригодной дозированной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального введения применяемые обычно носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно добавляют также смызывающие вещества, например, стеарат магния. Для получения перорального препарата в капсулированной форме пригодные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения нужны водные суспензии, активный компонент комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании, можно также добавить обычные подслащивающие вещества, корригенты или окрашивающие средства.

Альтернативно фармацевтические препараты настоящего изобретения можно применять в форме суппозиториев для ректального введения. Их можно получить смешиванием активного компонента с подходящим, нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такие материалы включают какао-масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Фармацевтические препараты настоящего изобретения можно также вводить местно, особенно когда объект лечения включает участки или органы, легко доступны для местного применения, включая заболевания глаз, кожи или низшей части кишечника. Подходящие препараты для местного введения легко получают для каждого из этих участков или органов.

Местное применение препарата для нижней части кишечника можно осуществить с использованием ректальных суппозиторий (смотри выше) или пригодной клизмы. Можно также применять местно-чрескожные пластыри.

Для местного применения фармацевтические композиции можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений настоящего изобретения включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгируемый воск и воду. Альтернативно фармацевтические композиции можно приготовлять в форме пригодного лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически пригодных носителях. Пригодные носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Для офтальмологического применения фармацевтические композиции можно приготовлять в форме микронных суспензий в изотоническом стерильном солевом растворе с регулированным pH или, что предпочтительно, в форме растворов в изотоническом стерильном солевом растворе с установленным pH, возможно, с добавлением консерванта, например, хлористого бензилалкония. Альтернативно для офтальмологического применения фармацевтические композиции можно приготовить в виде мази, например, в вазелине.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно также вводить через нос распылением аэрозоля или ингаляцией. Такие композиции получают способами, хорошо известными для получения фармацевтических композиций, их можно получить в виде растворов в солевом растворе, применяя бензиловый спирт или другие пригодные консерванты, промоторы абсорбции для повышения биопригодности, фторкарбоны и/или другие обычные растворяющие или диспергирующие средства.

Количество активного компонента, который можно комбинировать с носителями для получения композиции в виде разовых доз, будет изменяться в зависимости от пациента, которому вводят препарат, и способа введения препарата. Должно быть понятно, однако, что определенная доза и режим лечения для конкретного пациента будут зависеть от различных факторов, включая активность применяемого специфического соединения, возраста, массы тела, общего здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств, решения лечащего врача и остроты конкретного заболевания, которое лечат этим препаратом. Количество активного компонента может также зависеть от терапевтического или профилактического средства, если оно присутствует, с которым активный компонент вводят совместно. Применяемый термин "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству, эффективному для предотвращения появления устойчивости ко многим лекарственным средствам или поддержания, повышения или восстановления восприимчивости MDR-клеток к лекарственному средству.

Пригодны пределы доз активного компонента между около 0,01 и около 100 мг/кг тела в день, предпочтительно между около 0,5 и около 50 мг/кг тела в день. Типичная композиция будет содержать между около 5% и около 95% активного соединения (масса/масса). Предпочтительно такие композиции содержат между около 20% и около активного соединения.

Когда соединения этого изобретения применяют в комбинационной терапии с другими средствами, их можно вводить пациенту последовательно или одновременно. Альтернативно фармацевтические или профилактические композиции в соответствии