Соединения тиенопиримидина, способ их получения, фармацевтическая композиция

Соединения тиенопиримидина, способ их получения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются соединения тиенопиримидина общей формулы (1): где Q представляет собой фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксигруппы и алкилтиогруппы, R² представляет собой (i) С_1-6алкильную группу, которая может быть замещена одной или двумя алкоксигруппой(ами), (ii) фенильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, алкилтиогруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, атома галогена, гидрокси группы и алкокси-алкоксигруппы, (iii) бензильную группу или (iv) C_5-6 циклоалкильную группу; R³ представляет собой аминогруппу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) бензильной группы, которая может быть замещена С_1-6 алкилтиогруппой, и (ii) C_1-6алкильной группы, которая может быть замещена пиридильной группой, ди-алкиламино-группой или пирролидинильной группой, и R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную (i) С_1-6алкокси группой, которая может быть замещена С_1-6 ацильной группой, C_1-6алкенильной группой или С_3-6циклоалкильной группой, (ii) нитро группой, (iii) C_1-6алкиламино-карбонильной группой, (iv) N-C_1-6 алкил-N-С_1-6 алкиламинокарбонильной группой, (v) аминогруппой, (vi) C_1-6алкиламиногруппой, (vii) C_1-6ациламиногруппой, которая может быть замещена от одной до трех C_1-6алкокси- или галогеном(ами), (viii) N-C_1-6 алкил-N-С_1-6ациламиногруппой, (ix) бензоиламиногруппой, (х) С_1-6алкилсульфониламиногруппой, (xi) формамидогруппой или (xii) C_1-6алкенильной группой, замещенной С_1-6 алкоксикарбонилом или С_1-6ацилом; или его соль. Описываемое производное тиенопиримидина является эффективным веществом в качестве профилактического или терапевтического агента для предотвращения или лечения некоторых гормонально зависимых заболеваний, например рака, зависимого от полового гормона. Вещество эффективно в качестве агента, контролирующего плодовитость у особей обоих полов. Кроме этого такое соединение применяется в качестве агента, способствующего нересту рыб. 3 с. и 8 з.п.ф-лы, 17 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным тиенопиримидина и их солям. Кроме этого, настоящее изобретение относится к способам получения производных тиенопиримидина и их солей, а также к фармацевтическим композициям, содержащим производные тиенопиримидина.

Описание уровня техники.

Секреция переднего гипофизного гормона контролируется периферическими гормонами, выделяемыми органами-мишенями в отношении соответствующих гормонов, а также секреторно-ускоряющим или ингибирующим гормоном из гипоталамуса, который представляет собой верхний центральный орган передней доли гипофиза /в тексте описания такие гормоны обозначают общим термином "гипоталамный гормон"/. В настоящее время к гипоталамным гормонам отнесены девять видов гормонов, включающих, например, тиротропин выделяющий гормон /TRH/ или гонадотропин выделяющий гормон {GnRH: иногда называемый IH-RH /гормон выделяющий лютеинизирующий гормон/} /см.Seirigaku 2, составленный M. Iriku и K.Toyama, опубликованный Bunkohdo, стр. 610 -618, 1986/. Предполагается, что такие гипоталамные гормоны проявляют свое действие через рецептор, который, как предполагается, существует в передней доле гипофиза /см. ссылку, приведенную выше/ и в настоящее время проводятся исследования рецепторных генов специфичных, на такие гормоны, включая человеческие гены /Receptor Kiso To Rinsho, составленный H. Imura с сотр., опубликовано Asakura Shoten, стр. 297-304, 1993/. Соответственно, антагонисты или агонисты, специфично и селективно действующие на такие рецепторы, контролируют действие гипоталамных гормонов и секрецию переднего гипофизного гормона. В результате ожидается, что такие вещества окажутся ценными профилактическими и терапевтическими агентами для лечения заболеваний, зависимых от переднего гипофизного гормона.

Лейпрорелин ацетат /Fujuno с сотр. Biological and Biophysical Res. Coimmun, т. 60, 00.406-413, 1974; Oliver R.T.D. с сотр. British Journal of Cancers, т. 59, стр. 823, 1989; и Toguchi с сотр. Journal of International Medical Research, т. 18, стр. 35-41/, являющийся очень мощным производным гормона, выделяющего гонадотропный гормон, одного из гипоталамных гормонов /далее в тексте иногда сокращенно обозначаемый как GnRH/ /Schally A.Y. с сотр. Journal of Biological Chem., т. 246, стр. 7230-7236, 1971; и Burgus R. с сотр. Proceeding of Natural Academic Science, США, т. 69, стр. 278-282/ при применении многократными дозами, понижает секрецию гонадотропного гормона в гипофизе, вызывая понижение реактивности гонадотропного гормона в сперме и ткани яичников, что приводит к подавлению секреции тестостерона и эстрогена. Поэтому, известно, что лейпрорелин ацетат обладает противоопухолевой активностью в отношении таких гормон-зависимых раковых заболеваний, как рак простаты, и он широко применяется в клинической практике. Лейпрорелин ацетат широко используется в клинической практике также в качестве терапевтического агента при лечении эндометриоза и преждевременной половой зрелости. Предполагается, что высокая противоопухолевая активность лейпрорелин ацетата связана с его высокой устойчивостью, по сравнению с природным GnRH, к протеазе и с его высоким сродством к GnRH рецептору, что вызывает десенсибилизацию GnRH за счет уменьшения числа рецепторов. Однако, поскольку лейпрорелин ацетат является ультра-агонистом GnRH рецепторов, известно, что сразу после первого применения наблюдается временное ухудшение, сопровождающееся повышением концентрации сывороточного тестостерона, связанное с гипофизно-гонадотропным действием /острое воздействие/. В связи с этим, желательна разработка GnRH антагонистических лекарственных средств, которые обладали бы практически таким же терапевтическим эффектом, что описаны выше, но не вызывали бы упомянутого выше гипофизно-гонадотропного действия /острое воздействие/. В качестве соединений, обладающих такой GnRH антагонистической активностью, был описан ряд соединений, включающих, например, такие производные GnRH, как нормальные пептиды /патент США N 5140009 и N 5171835/, производные циклического гексапептида /выложенная заявка на патент Японии N 61/1986/- 191698/ или производные бициклического пептида /Journal of medicinal Chem., т.36, стр. 3265-3273, 1993/. Однако, все такие соединения представляют собой пептиды, которым присущ ряд проблем, включающих, например, формы дозировок, стабильность лекарственных препаратов, длительность действия и устойчивость при метаболизме. Для решения этих проблем особенно желательно создание орально применимых GnRH антагонистических лекарственных препаратов, в особенности не-пептидной природы. Однако, к настоящему времени не имеется сообщений о не-пептидных GnRH антагонистических лекарствах.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых соединений, обладающих отличной гонадотропный-гормон секретирующе гормонной антагонистической активностью, а также отличных гонадотропный-гормон секретирующих гормонально антагонистических агентов.

Описание изобретения.

В настоящем изобретении предлагается /1/: новое производное тиенопиримидина общей формулы /I/: в которой R¹ представляет собой водород, алкильную группу или группу формулы: Q-/CH₂/_p- где Q представляет собой /1/ арильную группу, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из /I/ галогена, /II/ нитро, /III/ циано, /IV/ амино, /V/ необязательно замещенного карбоксила, /VI/ алкилендиокси и /VII/ группы формулы: -A-R⁵, в которой A представляет собой химическую связь или пространственную группу, a R⁵ представляет собой алкильную группу, /2/ необязательно замещенную циклоалкильную группу или /3/ необязательно замещенную гетероциклическую группу, а p представляет собой целое число в интервале 0-3; R² представляет собой водород, алкильную группу, которая может быть замещена алкокси группой, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу или необязательно замещенную циклоалкильную группу; R³ представляет собой необязательно замещенную амино группу; r представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-3; и R⁴ представляет собой необязательно замещенную арильную группу; или его соль; /2/. Соединение по пункту /1/, в котором пространственная группа, представленная символом A, представляет собой -O- или -S/O/_m - где m - целое число в интервале 0-2; /3/. Соединение по пункту /1/, в котором R¹ представляет собой группу формулы: -O-/CH₂/_p-, где Q представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /1/ галогена и группы формулы: -A-R⁵, в которой A представляет собой -O- или -S/O/_m, где m представляет собой целое число в интервале 0-2, а R⁵ представляет собой алкильную группу; а p представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-3; /4/. Соединение по пункту /1/, в котором R² представляет собой /1/ алкильную группу, которая может быть замещена алкокси, /2/ арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /I/ амино, /II/ ацила, /III/ карбамоила, /IV/ карбокси, /V/ нитро, /VI/ гидрокси, /VII/ алкокси группы, которая может быть замещена алкокси, /VIII/ галогена и /IX/ группы формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ - алкильную группу, /3/ аралкильную группу, которая может быть замещена галогеном, или /4/ циклоалкильную группу; /5/. Соединение согласно пункту /4/, в котором R² представляет собой /1/ алкильную группу, которая может быть замещена алкокси, /2/ арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /I/ гидрокси, /II/ алкокси группы, которая может быть замещена алкокси, /III/ галогена и /IV/ группы формулы: S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, /3/ аралкильную группу или /4/ циклоалкильную группу; /6/. Соединение согласно пункту /4/, в котором R² представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /1/ алкокси группы, которая может быть замещена алкокси, /2/ галогена и /3/ группы формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2, а R⁶ представляет собой алкильную группу; /7/. Соединение по пункту /1/, в котором R³ представляет собой необязательно замещенную амино группу формулы: где R^22' представляет собой /1/ арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /I/ амино, /II/ ацила, /III/ карбамоила, /IV/ карбокси, /V/ нитро, /VI/ гидрокси, /VII/ алкокси группы, которая может быть замещена алкокси, /VIII/ галогена, /IX/ алкила и /X/ группы формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, /2/ гетероциклическую группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /I/ амино, /II/ ацила, /III/ карбамоила, /IV/ карбокси, /V/ нитро, /VI/ гидрокси, /VII/ алкокси группы, /VIII/ галогена, /IX/ алкила и /X/ группы формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, /3/ аралкильную группу, которая может быть замещена галогеном, /4/ группу формулы: в которой R²⁴ представляет собой водород, алкильную группу или арильную группу, R²⁵ представляет собой водород или алкильную группу, а R²⁴ и R²⁵ могут образовывать 5-7-членную циклическую аминогруппу, содержащую соседний атом азота, который может быть необязательно замещенным, а x представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-3, или /5/ алкильную группу, которая может быть замещена алкилтио группой, w представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-3; а R^23' представляет собой водород или алкильную группу; /8/. Соединение по пункту /1/, в котором R³ представляет собой необязательно замещенную амино группу формулы: в которой R^22'' представляет собой /1/ арильную группу, которая может быть замещена алкилтио, /2/ гетероциклическую группу, /3/ группу формулы: в которой R^24' представляет собой водород или алкил, R^25' представляет собой водород или алкил, a R^24' и R^25' могут образовывать 5-7-членную циклическую аминогруппу, содержащую примыкающий атом азота, или /4/ алкильную группу, которая может быть замещенной алкилтио группой, w представляет собой целое число в интервале 0-3; а R^23''' представляет собой водород или алкильную группу; /9/. Соединение по пункту /1/, в котором R⁴ представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /1/ необязательно замещенной амино группы, /2/ ацила, /3/ необязательно замещенной карбамоильной группы, /4/ карбокси, /5/ нитро, /6/ гидрокси, /7/ необязательно замещенной алкокси группы и /8/ необязательно замещенной алкенильной группы; 10/. Соединение по пункту /1/, в котором R⁴ представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /1/ группы формулы: где R¹¹ представляет собой /I/ водород, /II/ алкил, /III/ необязательно замещенную алкокси группу, /IV/ необязательно замещенную ацильную группу или /V/ группу формулы: - S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, а R^12' представляет собой водород или алкил, /2/ ацила, /3/ карбамоила, /4/ N-моно или диалкилкарбамоила, /5/ нитро, /6/ алкокси, которая может быть дополнительно замещена одним или более заместителями, выбранными из алкокси, алканоила, оксо, гидрокси, циклоалкила и галогена, /7/ алкенила, который может быть дополнительно замещен алкоксикарбонилом или алкилкарбонилом и /8/ алкенилокси; /11/. Соединение согласно пункту /1/, в котором R⁴ представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /1/ группы формулы: в которой R^11'' представляет собой /I/ водород, /II/ алкил, /III/ алкокси, которая может быть замещена галогеном или алкокси, /IV/ формил, /V/ алканоил, который может быть замещен галогеном или алкокси, /VI/ бензоил или /VII/ группу формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, a R^12'' представляет собой водород или алкил, /2/ алкокси, которая может быть замещена алкокси, алканоилом или циклоалкилом, /3/ N-моно или диалкилкарбамоила, /4/ нитро, /5/ алкенила, который может быть замещен алкоксикарбонилом или алкилкарбонилом или /6/ алкенилокси; 12/. Соединение по пункту /1/, которое представляет собой 2,4/1H,3H/-диоксо-6-/4-метоксифенил/-3-фенил-1-/2-хлор-6-фторбензил/- 5-/N-бензил-N-метиламинометил[тиено.2,3-d]пиримидин или его соль; 13/. Соединение по пункту /1/, представляющее собой 2,4/1H,3H/-диоксо-1-/2,6-дифторбензил/-6-/4-пропиониламинофенил/-5-/ N-бензил-N-метиламинометил/-3-/3-метоксифенил/тиено[2,3-d]пиримидин или его соль; 14/. Соединение согласно пункту /1/, представляющее собой 2,4/1H,3H/-диоксо-1-/2,6-дифторбензил/-6-/4-изобутириламинофенил/-5-/ N-бензил-N-метиламинометил/-3-/3-метоксифенил/тиено[2.3-d]пиримидин или его соль; 15/. Способ получения соединения формулы /I/: в которой R¹, R², R³, R⁴ и r имеют указанные выше значения, или его соли, заключающийся в реакции соединения формулы: в которой R¹, R², R⁴ и r имеют указанные выше значения, X представляет собой уходящую группу, или его соли с соединением формулы: R³-H, в которой R³ имеет указанные выше значения, или его солью; 16/. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пункту /1/, а также носитель, эксипиент или разбавитель такого соединения; 17/. Композиция по пункту /16/, представляющая собой антагонистическую композицию гормона, выделяющего гонадотропин; 18/. Композиция согласно пункту /16/, представляющая собой препарат для профилактики или лечения заболеваний, зависимых от полового гормона; 19/. Способ противодействия гонадотропин-секретирующему гормону у млекопитающих, заключающийся в применении эффективного количества соединения по пункту /1/ на млекопитающем, страдающем нарушениями, вызванными действием гонадотропин-секретирующего гормона; /20/. Способ по пункту /19/, в котором нарушение, вызванное действием гонадотропин-секретирующего гормона, представляет собой гормонально-зависимое заболевание; 21/. Соединение по пункту /1/, предназначенное для медицинского применения; 22/. Применение соединения по пункту /1/ для получения гонадотропин-секретирующей гормональной антагонистической композиции, предназначенной для противодействия гонадотропин-секретирующему гормону у млекопитающих, страдающих нарушениями, вызванными действием гонадотропин-выделяющего гормона; 23/. Применение согласно пункту /22/, в котором нарушение, вызванное действием гонадотропин-секретирующего гормона, представляет собой заболевание, зависимое от полового гормона.

Ядро соединения настоящего изобретения, 2,4/1H,3H/- диокси-тиено [2,3-d] пиримидин, представлено ниже: Примерами алкильной группы, обозначенной индексами R¹, R² и алкила, который может быть замещен алкокси группой, представленного индексом R², могут служить, например, C_1-6 алкил /например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор. -бутил, трет.-бутил, пентил, гексил/. Среди них предпочтительной является алкильная группа, содержащая 1-3 углеродных атома.

В качестве примера арильной группы, обозначенной символом Q, или в необязательно замещенной арильной группе, обозначенной символами R² и R⁴, можно привести, например, моно циклические- или конденсированные полициклические-ароматические углеводородные остатки. Их предпочтительные примеры включают такие C_6-14 арильные группы, как фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтиленил и т.п. Среди них наиболее предпочтительными группами являются фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

Число заместителей арильной группы может быть равным 1 или более, предпочтительно 1-3. Примерами заместителей арильной группы, обозначенной символами R² и R⁴, могут служить /1/ C_1-6 алкил /например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, пентил, гексил, причем такие алкильные группы могут быть замещены алкил-карбонилом или алкоксикарбонилом/, /2/ такая необязательно замещенная алкенильная группа, как C_2-6 алкенил /например, винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил/, который может быть замещен одной или более C_1-10 ацильными группами или C_1-6 алкокси-карбонильными группами, /3/ C_2-6 алкинил /например, этинил, пропаргил, 2-бутинил, 5-гексинил/, /4/ C_3-7 циклоалкил /например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил/, /5/ C_6-14 арил /например, фенил, нафтил/, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из /I/ галогена, /II/ алкила, /III/ алкокси, которая может быть дополнительно замещена алкокси группой, /IV/ нитро, /V/ циано, /VI/ группы -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкил или амино, /VII/ амино, /VIII/ ацила, /IX/ карбамоила, /X/ карбокси и /XI/ гидрокси, /6/ гетероциклическая группа, например, 5-9-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы /например, фурил, тиенил, пирролил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил/, или 5-9-членная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы /например, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил/, причем такие гетероциклические группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из /I/ галогена, /II/ алкила, /III/ амино, /IV/ ацила, /V/ карбамоила, /VI/ карбокси, /VII/ нитро, /VIII/ гидрокси, /IX/ алкокси и /X/ группы формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, /7/ C_7-13 аралкил /например, бензил, фенетил, бензгидрил, который может быть замещен одним или более атомами галогена, /8/ необязательно замещенная аминогруппа, например, группы формулы: в которой R¹¹ обозначает водород; алкил, например, C_1-6 алкил, который может быть замещен гидрокси группой; ацил /например, C_1-6 алкил-карбонил, формил; арилкарбонил/, который может быть замещен одним или более атомами галогена или алкокси группами; необязательно замещенную алкокси группу, упомянутую ниже; C_3-7циклоалкил, который может быть замещен одной или более гидрокси группами; группу формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, a R¹² обозначает водород или C_1-6 алкил, /9/ группа формулы: в которой R²⁴ представляет собой водород, алкильную группу или арильную группу, R²⁵ представляет собой водород или алкильную группу и R²⁴ с R²⁵ могут образовывать необязательно замещенную 5-7-членную циклическую амино группу, содержащую соседний атом азота, а x представляет собой целое число в интервале 0-3, /10/ амидино, /II/ ацил /например, такой C_1-8 алканоил, как формил, ацетил, пропионил, бутирил, октаноил; такой C_1-8 алкокси-карбонил, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил; такой C_6-14 арил-карбонил, как бензоил; такой C_8-11 аралкил-карбонил, как бензилкарбонил; такой C_7-12 аралкилокси-карбонил, как бензилоксикарбонил/, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями /например, галогеном, алкилтио, алкокси, оксо, гидрокси/, /12/ необязательно замещенная карбамоильная группа, например, карбамоил, N-монозамещенный карбамоил /например, такой N-/C_1-7 алкил/карбамоил, как метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил/, N,N-дизамещенный карбамоил {например, N,N- ди/C_1-8 алкил/карбамоил, такой как диметил-карбамоил, диэтилкарбамоил, N-этил-N-метилкарбамоил, N-пропил-N- метилкарбамоил}, /13/ сульфамоил, /14/ N-монозамещенный сульфамоил { например, N-/C_1-6 алкил/сульфамоил, такой как метилсульфамоил, этилсульфамоил, пропилсульфамоил} , 15/ N,N- дизамещенный сульфамоил {например, N,N-ди/C_1-6 алкил/сульфамоил такой как диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил}, /16/ карбокси, /17/ C_1-3 алкокси-карбонил /например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 18/ гидроксил, 19/ необязательно замещенная алкокси группа, например, C_1-6 алкокси /например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор. -бутокси, трет.-бутокси, пентилокси, гексилокси/, которая может иметь один или более заместителей /например, C_1-6 алканоил, имеющий указанные выше значения, C_1-3 алкил галоген, C_1-3 алкилтио, C_1-3 алкокси, оксо, гидрокси, C_3-7 циклоалкил, который имеет указанные выше значения/, /20/ C_3-7 циклоалкилокси /например, циклопропилокси, циклопентилокси, циклогексилокси/, /22/ C_7-13 аралкилокси /например, бензилокси, бензгидрилокси/, /23/ C_6-14 арилокси /например, фенилокси, нафтилокси/, /24/ меркапто, /25/ C_7-13 аралкилтио /например, бензилтио, бензгидрилтио/, /26/ C_6-14 арилтио /например, фенилтио, нафтилтио/, /27/ группа формулы: S/O/_n -R⁶, в которой n представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2, а R⁶ представляет собой алкильную группу /например, метилтио, этилтио, пропилтио, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил/, /28/ C_1-3 алкилендиокси /например, метилендиокси, этилендиокси, пропилендиокси/, /29/ сульфо, /30/ циано, /31/ азид, /32/ нитро, /33/ нитрозо, /34/ галоген /например, фтор, хлор, бром, иод/ и т.д.

Примерами циклоалкила в необязательно замещенной циклоалкильной группе, обозначенной символом Q для R¹ и R², могут служить, например, C_3-10 циклоалкил и C_3-10 бициклоалкил. Предпочтительные примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло/2,2,1/гептил, бицикло/2,2,2/октил, бицикло/3, 2,1/ октил, бицикло /3,2,1/нонил, бицикло/4,2,1/нонил, бицикло/4,3,1/децил. Среди указанных групп предпочтительными являются циклопентил и циклогексил. Заместители могут иметь те же значения, что указаны для арила, обозначенного символами R² и R⁴. Предпочтительными примерами заместителей являются алкил, алкокси или галоген.

В качестве примеров гетероциклической группы в необязательно замещенной гетероциклической группе, обозначенной символом Q для R¹, следует отметить, например, 5-13-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота; или ненасыщенную не-ароматическую гетероциклическую группу.

Примеры ароматической гетероциклической группы включают ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу /например, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил/, ароматическую гетероциклическую группу с конденсированными кольцами {например, бензофуранил, изобензофуранил, бензо/b/тиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензоимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензоизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафталидинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, -карболинил, -карболинил, -карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенантридинил, фенантролинил, индолизинил, пирроло [1,2-b]пиридазинил, пирозоло [1,5-a]пиридил, имиадазо [1,2-a]пиpидил, имидазо [1,5-a]пиридил, имидазо[1,2- b] пиридазинил, имидазо [1,2-a]пиридазинил, 1,2,4-тиазоло[4,3a] пиридил, 1,2,4-тpиaзoлo[4,3-b] пиpидaзинил}. Примеры не-ароматической гетероциклической группы включают оксиланил, азетизинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил. Среди этих групп предпочтительными являются фурил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, бензофурил, индолил и хинолил.

Гетероциклическая группа может иметь один или более заместителей, предпочтительно от одного до трех заместителей. Такие заместители имеют те же значения, что указаны для необязательно замещенного арила, обозначенного символами R² и R⁴. Предпочтительными примерами таких заместителей являются галоген, алкил, алкилтио или алкокси.

В качестве примера галогена, являющегося заместителем арильной группы, обозначенной символом Q, следует отметить фтор, хлор, бром, иод.

В качестве примеров заместителей необязательно замещенного карбоксила арильной группы, обозначенной символом Q, следует отметить алкил, циклоалкил, арил, аралкил и гетероциклическую группу, которая имеет те же значения, что указаны выше и ниже.

В качестве примера низшей алкилендиокси группы, являющейся заместителем арильной группы, обозначенной символом Q, следует отметить, например, C_1-6 алкилендиокси. Примерами такой алкилендиокси группы являются метилендиокси, этилендиокси, пропилендиокси, 2,2-диметилметилендиокси.

В качестве пространственной группы, обозначенной символом "A", может использоваться, например, C_1-4 алкилен /например, метилен, этилен/, C_2-6 алкенилен /например, винилен, бутадиенилен/; группа формулы: -/CH₂/_cNR²⁶, в которой с равно 0-3, R²⁶ представляет собой водород, C_1-6 алкил /например, метил, этил, бутил/; группа формулы: -CO-; группа формулы: -CONR²⁷, в которой R²⁷ представляет собой водород, C_1-6 алкил /примерами алкила могут служить приведенные выше значения/, C_3-7 циклоалкил /примерами циклоалкила могут служить приведенные выше значения/, C_6-14 арил /примерами такого арила могут служить приведенные выше значения/, гетероциклическая группа /примеры такой гетероциклической группы приведены выше/; группа формулы: -S/O/_m, в которой m представляет собой целое число, имеющее значения в интервале 0-2; -O-; группа формулы: -NR²⁷S/O/_z, в которой z представляет собой целое число в интервале 0-2, R²⁷ имеет те же значения, что указаны выше.

В качестве примера алкокси группы, которая может представлять собой заместитель алкильной группы, обозначенной символом R², можно привести C_1-6 алкокси группу.

В качестве примера аралкильной группы в необязательно замещенной аралкильной группе, обозначенной как R², можно упомянуть, например, арил-алкил. Такой арил имеет те же значения, что указаны выше. Примеры алкила включают такой C_1-6 алкил, как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил. Заместители на аралкильной группе, обозначенной как R², имеют те же значения, что указаны для заместителей, которые может иметь арильная группа, обозначенная как R² и R⁴.

В качестве примера необязательно замещенной амино группы, обозначенной символом R³, можно привести, например, /1/ группу формулы: в которой R²² представляет собой алкил, циклоалкил, арил или гетероциклическую группу, и такие группы могут быть необязательно замещенными, w представляет собой целое число в интервале 0-3, R²³ представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, или /2/ гексаметилентетрамино группу. Заместители на алкильной, циклоалкильной, арильной и гетероциклической группах в указанных выше R²² и R²³ имеют те же значения, что указаны выше для замещения арильной группы, обозначенной символами R² и R⁴.

В качестве предпочтительной пространственной группы, обозначенной символом A в определении заместителей арильной группы Q в R¹, следует отметить группы -O- или -S/O/_m, в которой m представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2.

В качестве предпочтительных примеров указанной выше группы R¹ следует отметить группу формулы: Q-/CH₂/_p, в которой Q и p имеют указанные выше значения.

В качестве предпочтительных примеров указанной выше группы R¹ следует упомянуть водород или группу формулы: -/CH₂/_pQ', в которой Q' обозначает арильную группу, которая может быть замещена галогеном, нитро, циано, амино или группой формулы: -A'- R^15' /в которой A' обозначает -O- или -S-, а R^5' обозначает алкил/, а p имеет указанные выше значения.

В качестве более предпочтительных примеров указанной выше группы R¹ следует упомянуть группу формулы: Q-/CH₂/_p-, в которой Q представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или более /I/ галогеном и /II/ группой формулы: -A-R⁵, в которой A представляет собой -О- или -S/O/_m, где m представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁵ представляет собой алкильную группу; p представляет собой целое число в интервале 0-3.

Еще более предпочтительным примером группы R¹ является C_6-14 арилметил, который может быть замещен галогеном или группой -A''-R^5'', в которой A'' представляет собой -О- или -S-, a R^5'' представляет собой алкил.

Особенно предпочтительным примером группы R¹ является группа Q'''-/CH₂/_p-, в которой Q''' представляет собой арильную группу, которая может быть замещена галогеном, а p представляет собой целое число в интервале 0-3. В качестве предпочтительных примеров группы R² следует отметить /1/ алкильную группу, которая может быть замещена алкокси, /2/ арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /I/ амино, /II/ ацила, /III/ карбамоила, /IV/ карбокси, /V/ нитро, /VI/ гидрокси, /VII/ алкокси группы, которая может быть замещена алкокси, /VIII/ галогена и /IV/ группы формулы: -S/O/_n-R⁶ в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, /3/ аралкильную группу, которая может быть замещена галогеном, или /4/ циклоалкильную группу.

В качестве более предпочтительных примеров группы R² следует упомянуть /1/ C_1-6 алкил, который может быть замещен C_1-3 алкокси, /2/ C_6-14 арил, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из амино, ацила, карбамоила, карбоксила, нитро, гидрокси, C_1-3 алкокси, сульфо, галогена и группу формулы: - S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, а R⁶ представляет собой C_1-3 алкил, или /3/ C_3-10 циклоалкил.

В качестве еще более предпочтительных примеров группы R² следует упомянуть /1/ алкильную группу, которая может быть замещена алкокси, /2/ арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /I/ гидрокси, /II/ алкокси группы, которая может быть замещена алкокси, /III/ галогена и /IV/ группы формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, /3/ аралкильную группу или /4/ циклоалкильную группу.

В качестве более предпочтительных примеров группы R² можно отметить /1/ C_1-6 алкил, который может быть замещен C_1-3 алкокси, /2/ C_6-14 арил, который может быть замещен одной или более C_1-3 алкокси группами, и группу формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой C_1-3 алкил, или /3/ C_3-10 циклоалкил.

В качестве наиболее предпочтительных примеров группы R² следует отметить арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /1/ алкокси группы, которая может быть замещена алкокси, /2/ галогена и /3/ группы формулы: -S/O/_n-R⁵, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁵ представляет собой алкильную группу.

В качестве предпочтительных примеров указанной выше группы R³ следует отметить гексаметилентетрамино или замещенную амино группу формулы: в которой R^22' представляет собой /1/ арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /I/ амино, /II/ ацила, /III/ карбамоила, /IV/ карбокси, /V/ нитро, /VI/ гидрокси /VII/, алкокси группы, которая может быть замещена алкокси, /VIII/ галогена, /IX/ алкила или /X/ группы формулы: S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алькильную группу, /2/ гетероциклическую группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /I/ амино, /II/ ацила, /III/ карбамоила, /IV/ карбокси, /V/ нитро, /VI/ гидрокси, /VII/ алкокси; /VIII/ галогена, /IX/ алкила или /X/ группы формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, /3/ аралкильную группу, которая может быть замещенной галогеном, /4/ группу формулы: в которой R²⁴ представляет собой водород, алкильную группу или арильную группу, R²⁵ представляет собой водород или алкильную группу, a R²⁴ и R²⁵ могут образовывать необязательно замещенную 5-7-членную циклическую амино группу, содержащую соседний атом азота, а x представляет собой целое число в интервале 0-3 или /5/ алкильную группу, которая может быть замещена алкилтио группой, w представляет собой целое число в интервале 0-3; а R^23' представляет собой водород или алкильную группу.

В качестве более предпочтительных примеров указанной выше группы R³ следует упомянуть гексаметилентетрамино или группу формулы: