Производные 1-[2-(замещенный винил)]-5н-2,3-бензодиазепина, способ их получения, промежуточное соединение, фармацевтический состав и способ его получения, способ лечения заболеваний центральной нервной системы

Производные 1-[2-(замещенный винил)]-5н-2,3-бензодиазепина, способ их получения, промежуточное соединение, фармацевтический состав и способ его получения, способ лечения заболеваний центральной нервной системы

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным 1-[2-(замещенный винил)]-5H-2,3-бензодиазепина, способу их получения, фармацевтическому составу, способу его получения и способу лечения заболеваний центральной нервной системы. Соединения в соответствии с изобретением имеют общую формулу I, где A и B вместе образуют группу формулы =C=N или =CH-NH-; R¹ представляет собой фенил, который может содержать от 2 до 3 гидроксильных групп или от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, нитро-, циано-, амино, ди-(C_1-3алкил)амино-, C_1-4 алканоиламино-, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси-, карбоксил, (C_1-4алкокси)-карбонил, метилендиоксил, нафтил, который может содержать заместитель, представляющий собой гидроксил, фурил, тиенил или индолил; R² представляет собой водород или C_1-4 алкил; R³ и R⁴ каждый представляет собой C_1-4 алкоксигруппу, присоединенную в положениях 7 или 8 бензодиазепинового кольца, или R³ и R⁴ вместе образуют 7,8- или 8,9-метилендиоксильную группу, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. Они обладают значительной активностью по отношению к центральной нервной системе. 8 с. и 11 з.п. ф-лы, 10 табл.

Изобретение относится к новым производным 1- [2-(замещенный винил)]-5H-2,3-бензодиазепина, способу его получения, фармацевтическому составу, применению указанных производных бензодиазепина для лечения заболеваний и приготовления фармацевтических составов, пригодных при лечении заболеваний.

Как известно, в литературе описаны производные 5H-2,3-бензодиазепина, содержащие в качестве заместителей фенил, нафтил, замещенный фенил, фурил, тиенил или гидроксистирил в 1 положении основной цепи молекулы (HU patent specifications Nos. 155572, 179018, 195788, 191702, 206719; J. Chem. Soc. Perkin I. 1973, 2543; 1980, 1718; 1984, 849; II. Farmaco-Ed. Sc. 40, 942 (1985); Chem. Ber. 107, 3883 (1974)]. Соединения известной группы оказывают воздействие на центральную нервную систему, в то время как производные 5H-2,3-бензодиазепина, относящиеся к другой группе, обладают положительным миотропным эффектом и не проявляют активности по отношению к центральной нервной системе.

Известные 2,3-бензодиазепины, активные по отношению к центральной нервной системе, обладают транквилизирующим и успокаивающим действием, однако, в противоположность обычным 1,4-бензодиазепинам, не дают эффекта расслабления мышц, кроме того, транквилизирующее действие сопровождается нейролептической активностью. Известное соединение неризопам, принадлежащее к этой же группе, также обладает транквилизирующим и успокаивающим действием, однако он имеет также побочный каталептический эффект. Задачей изобретения является получение новых производных 2,3-бензодиазепина, сравнимых с известными 1,4- и 2,3-бензодиазепинами, у которых, однако, отсутствует какой-либо побочный каталептогенный эффект, препятствующий терапевтическому применению.

Помимо этого, около 20% населения земли страдает от чувства беспричинного страха, в связи с чем лечение этого заболевания приобретает особо важное значение. Преобладающее большинство медикаментов, применяемых при лечении чувства страха, представляет собой производные 1,4-бензодиазепина. Указанные лекарства, однако, оказывают нежелательный побочный эффект, например, седативный, вызывающий расслабление мышц и сонливость [Patel, J.B. and Malich, J.B.: Neuropharmacological profile of an anxiolytic.in: Anxiolytics: Neurochemical behavioural and clinical perspectives. (Eds.: Malich J.B., Emia, S. J. and Yamuuamura, H.I., Raven Press, New York 1983, p.p.173-191; File, S.L. : The contribution of behavioural studies to the neuropharmacology of anxiety, Neuropharmacology 1987, 26, 877-866].

Другой задачей настоящего изобретения является получение новых производных 2,3-бензодиазепина, оказывающих значительное транквилизирующее действие даже в малых дозах, однако, в противоположность известным седативным средствам, практически не влияющих на двигательную активность животных даже в больших дозах.

Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением характеризуются следующими признаками.

В соответствии с настоящим изобретением получены производные 1-[2-(замещенный винил)]-5H-2,3-бензодиазепина общей формулы (I), где A и B вместе образуют группу формулы =C=N- или =CH-NH-, R¹ представляет собой фенил, который может содержать от 2 до 3 гидроксильных групп или от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, нитро-, циано-, амино-, C_1-3 алкиламино-, ди-(C_1-3 алкил)-амино-, C_1-4 алканоиламино-, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси-, карбокси, (C_1-4 алкокси)-карбонил, C_1-4 алкоксикарбонилокси и метилендиоксил, нафтил, который может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксил, C_1-4 алкокси- и C_1-4 ацилоксигруппу, фурил, тиенил или индол, R² представляет собой водород или C_1-4 алкил, R³ и R⁴ каждый представляет собой C_1-4 алкоксигруппу, присоединенную в положениях 7 или 8 бензодиазепинового кольца, или R³ и R⁴ вместе образуют 7,8- или 8,9-метилендиоксильную группу, и фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения.

Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются такие соединения, в которых A и B вместе образуют группу формулы =C=N, R¹ представляет собой фенил, который может содержать 1 или 2 заместителя из группы, включающей фтор, циано, трифторметил, аминогруппу, ди(C_1-3 алкил)-аминогруппу или C_1-4 алкоксигруппу, R² представляет собой водород, а R³ и R⁴ вместе образуют 7,8-метилендиоксил, а также фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения.

В частности, предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением являются следующие производные: 1-(4-диметиламиностирил)-4-метил-7,8-диметокси-5H-2,3 -бензодиазепин, 1-(4-аминостирил)-4-метил-7,8-диметокси-5H-2,3- бензодиазепин, 1-(3,4-диметоксистирил)-4-метил-7,8-диметокси-5H-2,3- бензодиазепин, 1-(4-фторостирил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепин, и фармацевтически приемлемые соли, полученные присоединением кислот.

Употребляемый в описании и формуле изобретения термин "низшие" относится к группам или соединениям с числом атомов углерода от 1 до 4. Термин "алкил" относится к линейным или разветвленным группам, имеющим данное число атомов углерода, например, таким как метил, этил, н-пропил, и т.п. Термин "алкенил" относится к таким линейным или разветвленным группам, как винил, 1-метилвинил, 2-метилвинил, 1-пропенил, 2-пропенил и т.п. Термин "алканоиламино-" относится к линейным или разветвленным алифатическим карбоксильным кислым амидным группам (например, ацетиламино-, пропаноиламиногруппа и т.п.). Термин "алоксикарбонильная группа" относится к карбоксильным группам, этерифицированным линейными или разветвленными алифатическими спиртами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода, например, таким как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная группа и др. Термин "ацилоксигруппа" относится к гидроксильным группам, ацилированным алифатическими карбоксикислотами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода, например, таким как ацетокси-, трет-бутоксикарбонилоксигруппа и др. Термин "атом галогена" включает все четыре атома галогена, т.е. фтор, хлор, йод и бром.

Фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения соединений общей формулы (I) могут быть образованы с неорганическими кислотами (например, галогенводородами, такими как хлористый или бромистый водород, серной, фосфорной или пергалоидными кислотами, такими как хлорная кислота), органическими карбоновыми кислотами (например, фумаровой, уксусной, пропионовой, гликолевой, малеиновой, гидроксималеиновой, аскорбиновой, лимонной, яблочной, салициловой, молочной, коричной, бензойной, фенилуксусной, пара-аминобензойной, пара-гидроксибензойной, пара-аминосалициловой кислотой и др. ), алкилсульфоновыми кислотами (например, метансульфокислотой, этансульфокислотой) или арилсульфоновыми кислотами (например, пара-толуолсульфоновой, пара-бромфенилсульфоновой, нафтилсульфоновой, сульфанильной кислотами).

В изобретении предложен также способ получения производных 1-[2-(замещенный винил)]-5H-2,3-бензодиазепина общей формулы (I), в которой A, B, R¹, R², R³ и R⁴, как указано выше, включающий а) взаимодействие перхлората 2-бензопирила общей формулы (II) где R¹, R², R³ и R⁴, как указано выше, с гидразингидратом, с получением соединения общей формулы (I), где A и B вместе образуют группу формулы =C= N-, a R¹, R², R³ и R⁴ такие же, как указано выше, б) восстановление соединения общей формулы (I), где R¹ представляет собой нитрофенил, который может содержать 2 гидроксильные группы или 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, нитро-, циано-, амино-, метилендиокси, C_1-4 алкил-, C_1-4 алкоксигруппу, карбоксил или (C_1-4 алкокси)-карбонил, гидразингидратом в присутствии катализатора и, при необходимости, ацилирование или алкилирование полученного таким образом аминосоединения с получением 1-[2-(замещенный винил)] -5H-2,3-бензодиазепина общей формулы (I), где A и B вместе образуют группу формулы = C= N-, R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой C_1-4 алкоксигруппу, присоединенную в положениях 7 или 8 бензодиазепинового кольца, или R³ и R⁴ вместе образуют 7,8-метилендиоксильную группу, R¹ представляет собой аминофенил, (C_1-3 алкил)аминофенил, ди(C_1-3 алкил)-аминофенил или (C_1-4 алканоил)-аминофенил, при этом указанные группы могут иметь две гидроксильные группы или один или два одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, нитро-, циано-, амино-, метилендиокси-, C_1-4 алкил-, C_1-4 алкоксигруппу, карбоксил или (С_1-4 алкокси)-карбонил, a R² - такой же, как указано выше, в) восстановление соединения общей формулы (I), где A и B вместе образуют группу формулы =C=N-, a R¹, R², R₃ и R⁴ такие же, как указано выше, комплексным гидридом металла и/или комплексом борана, с получением соединения общей формулы (I), где A и B вместе образуют группу формулы =CH-NH-, R¹ представляет фенил, содержащий атом фтора, трифторметил или цианогруппу, R² представляет собой водород, а R³ и R⁴ вместе образуют 7,8- или 8,9-метилендиоксильную группу, и, при желании, превращение полученного таким образом основания общей формулы (I) в его соль кислотного присоединения.

В соответствии с изобретением вариант (а) способа включает осуществление взаимодействия перхлората 2-бензопирила общей формулы (II) с гидразингидратом. Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, но она может также протекать и без растворителя, в избытке гидрата гидразина. В качестве растворителей можно использовать полярные или неполярные растворители, предпочтительно воду, низшие спирты, диоксан, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин или их смеси. Реакцию проводят при температуре от 0^oC до точки кипения реакционной смеси, предпочтительно от +10^oC до +120^oC. Предпочтительно также проводить реакцию в концентрированном (90-100%) гидразингидрате, при его избытке от 1 до 3 молей.

В соответствии с изобретением предпочтительный пример выполнения варианта (а) способа включает осуществление взаимодействия перхлората 2-бензопирила общей формулы (II) с 3 моль-эквивалентами гидразингидрата в низшем спирте, предпочтительно этаноле, при комнатной температуре, отделение полученного сырого продукта от реакционной смеси, вымывание солеподобных побочных продуктов из желаемого продукта в горячей воде, фильтрование полученного продукта и, при необходимости, суспендирование в подходящем растворителе, предпочтительно низшем спирте, или перекристаллизация из него.

В соответствии с изобретением другой предпочтительный пример выполнения варианта (а) способа включает суспендирование в растворителе, предпочтительно, низшем спирте, соединения общей формулы (II) и осуществление его взаимодействия с 3 эквивалентами 90-100%-ного гидразингидрата сначала при комнатной температуре в течение 1-3 ч, затем либо при температуре от 45 до 50^oC в течение от 10 до 50 мин, либо при температуре от 70 до 100^oC в течение получаса. Если соединение общей формулы (II) труднорастворимо при комнатной температуре или если соединение общей формулы (I) начинает отделяться от реакционной смеси во время реакции, предпочтительно в конце реакции использовать повышенную температуру.

В соответствии с изобретением еще один предпочтительный пример выполнения варианта (а) способа включает добавление соединения общей формулы (II) к смеси, содержащей 3 эквивалента 90-100%-ного гидразингидрата и диметилформамид, при температуре от 10 до 15^oC и затем при комнатной температуре. Конечный продукт отделяют от раствора путем добавления к смеси воды. Побочный продукт затем отмывают от него водой и конечный продукт при необходимости очищают путем рекристаллизации или кипячения в спирте. В соответствии с изобретением пример выполнения варианта (б) способа получают производное бензодиазепина общей формулы (I), содержащее аминофенил, который может быть замещен, моно- или ди-(C_1-4 низший алкил)-аминофенил или C_1-4 алканоиламинофенил в качестве радикала R₁, путем восстановления соответствующего производного нитрофенила и при необходимости ацилирования или алкилирования полученного продукта. Для восстановления нитрогруппы используют метод селективного восстановления, который не приводит к насыщению -C=N-связей семичленного кольца или винильной группы.

Описание способа восстановления таких соединений в литературе неизвестно. Было обнаружено, что использование гидразингидрата в присутствии катализатора может быть применено для селективного восстановления соединений подобного типа. Известно, что гидразингидрат в присутствии катализатора использовали для превращения в аминосоединения только таких нитросоединений, которые не содержали других групп, способных к восстановлению [Chem. Rev. 65, 52 (1965); J. Am. Chem. Soc. 75,4334, (1953); Chem. Lett. 1975, 259].

Восстановление предпочтительно осуществляют в органическом растворителе. Предпочтительно можно использовать следующие растворители: низшие спирты, диоксан, тетрагидрофуран, бензол, хлороформ, дихлорметан, диметилформамид, диметилсульфоксид и пиридин. Предпочтительно проводить реакцию в избытке 90-100%-ного пиридина.

В качестве катализатора предпочтительно использовать палладий на костяном угле, платину или никель Рэнея. Реакцию проводят при температуре от 0^oC до точки кипения растворителя, предпочтительно от +10^oC до +100^oC.

В соответствии с изобретением предпочтительный пример выполнения варианта (б) способа включает суспендирование в метаноле производного 1-нитростирил-5H-2,3-бензодиазепина общей формулы (I) и осуществление его взаимодействия с 2-4, предпочтительно 3 эквивалентами 98-100%-ного гидразингидрата в присутствии в качестве катализатора никеля Рэнея при комнатной температуре в течение 1-2 ч. Сырой продукт отделяют от реакционной смеси известными методами. Если полученное соединение труднорастворимо в метаноле, так что происходит частичное его отделение, предпочтительно промыть катализатор несколько раз растворителем, в результате чего продукт легко будет растворен (например, хлороформом). Сырой продукт при необходимости очищают путем рекристаллизации или растирания в порошок в растворителе.

В соответствии с изобретением другой предпочтительный пример выполнения варианта (б) способа включает осуществление взаимодействия производного 1-нитростирил-5H-2,3-бензодиазепина общей формулы (I) в течение 1-2 ч с 3 эквивалентами 100%-ного гидразингидрата в спирте при комнатной температуре, после чего к реакционной смеси добавляют катализатор и еще 2 эквивалента 100%-ного гидразингидрата и перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре. Затем смесь обрабатывают, как указано выше.

Полученное таким образом производное аминостирилбензодиазепина общей формулы (I) при необходимости ацилируют или алкилируют.

Если желательно провести алкилирование, его осуществляют известными методами, предпочтительно с алкилгалогенидами в индифферентном растворителе в присутствии агента, связывающего кислоту, при температуре от комнатной до точки кипения растворителя. Предпочтительно можно использовать следующие растворители: алифатические спирты, кетоны, нитрилы, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид или диметилсульфоксид. В качестве агента, связывающего кислоту, предпочтительно используют карбонат или гидрокарбонат щелочного металла или 1-2 эквивалента низшего третичного амина.

Полученные, как указано выше, производные аминостирилбензодиазепина при необходимости ацилируют. Ацилирование проводят с помощью 1-2 эквивалентов галогенида кислоты или ангидрида кислоты. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии агента, связывающего кислоту, предпочтительно низшего алифатического третичного амина или в пиридине. Предпочтительно проводить реакцию в растворителе (например, в алифатическом кетоне, нитриле, тетрагидрофуране, диоксане, пиридине), однако реакцию можно провести также без растворителя, в избытке реагента.

В соответствии с изобретением вариант (в) способа включает восстановление комплексным гидридом металла и/или комплексом борана 5-H-2,3-бензодиазепина общей формулы (I), где A и B вместе образуют группу формулы =C=N-, R¹ представляет собой фенил, содержащий атом фтора, трифторметил или цианогруппу, R² представляет собой водород, a R³ и R⁴ вместе образуют 7,8- или 8,9-метилендиоксильную группу. Можно использовать следующие восстановительные агенты: борогидрид натрия, гидрид лития- алюминия, боран и комплексы борана. Восстановление предпочтительно проводят в растворителе. В качестве растворителей можно использовать воду, низшие спирты, низшие карбоксильные кислоты, растворители эфирного типа, ароматические углеводороды, хлорированные алифатические углеводороды, пиридин или их смеси. Растворитель или смесь растворителей, которую используют в данном случае, зависит от выбранного восстановительного агента.

Восстановление проводят при температуре от 0^oC до 100^oC с использованием предпочтительно от 1,1 до 25 молярных эквивалентов восстановительного агента.

В соответствии с изобретением другой пример осуществления варианта (в) способа включает растворение или суспендирование в метаноле исходного вещества общей формулы (I), добавление избытка концентрированной хлористоводородной или уксусной кислоты и введение борогидрида натрия к полученному таким образом хлориду или ацетату. После обработки реакционной смеси требуемое 3,4-дигидро-соединение получают путем кристаллизации.

В соответствии с изобретением предпочтительный пример осуществления варианта (в) способа включает добавление от 1,5 до 2,0 эквивалентов эфирата боротрифторида к раствору или суспензии производного 5H-2,3-бензодиазепина общей формулы (I) в сухом дихлорметане и добавление к раствору полученного таким образом комплекса 1,1 эквивалента комплекса борана-триметиламина. Органическую фазу затем обрабатывают карбонатом натрия, промывают водой, сушат, выпаривают, кристаллизуют требуемый продукт, фильтруют и при необходимости рекристаллизуют из подходящего растворителя, например, низшего спирта, или суспендируют в подходящем растворителе.

В соответствии с изобретением другой предпочтительный пример осуществления варианта (в) способа включает растворение или суспендирование соединения общей формулы (II) в сухом тетрагидрофуране, охлаждение до температуры от ^oC до 5^oC, добавление 1 моль-эквивалента гидрида лития-алюминия и перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч. Комплекс затем подвергают разложению и выпаривают органическую фазу. Остаток, полученный после выпаривания, подвергают хроматографии или кристаллизации с получением требуемого 2,3-бензодиазепина.

Эти исходные вещества общей формулы (II), где R¹ представляет собой фенил, содержащий атом фтора, трифторметил или цианогруппу, R² представляет собой водород, a R³ и R⁴ вместе образуют 7,8- или 8,9-метилендиоксильную группу, до сих пор не были описаны в литературе. Как новые, так и известные соединения могут быть получены по способу, аналогичному известному способу синтеза [Khim. Geterotsikl. Soed. 1970, 1308 [C.A. 74, 7629 w (1971)]; Khim. Geterotsikl. Soed. 1973, 568, 1458 [C.A. 79, 18629 с (1973), 80, 70649 u (1974)].

Новые соединения в соответствии с изобретением обладают значительной активностью по отношению к центральной нервной системе, в частности, транквилизирующим, антипсихотическим и снимающим агрессию действием. В то же время они лишены побочных эффектов, вызывающих каталепсию. Большая часть этих соединений образует связи с центрами, специфичными по отношению к гомофталазинам (2,3-бензодиазепинам) [FEBS Letters 308 (2), 215-217 (1992)], обладающим высоким сродством, в результате чего можно предположить, что, принимая во внимание аналогичную абсорбцию и метаболизм 2,3-бензодиазепинов, они будут проявлять значительную активность in vivo по отношению к центральной нервной системе.

Как ни странно, соединения общей формулы (I), где R¹ представляет собой фенил, содержащий атом фтора, трифторметил или цианогруппу, R² представляет собой водород, а R³ и R⁴ вместе образуют 7,8- или 8,9-метилендиоксильную группу, обладают значительным транквилизирующим действием и в то же время они практически лишены седативных эффектов. Эта особенность является огромным преимуществом при лечении патологического состояния страха. Эти молекулы не образуют связей с центрами связи гомофталазинов.

Активность новых соединений была подтверждена в следующих экспериментах.

В качестве сравнительных соединений использовали хлородиазепоксид (7-хлоро-2-метиламино-5-фенил-3H- 1,1-бензодиазепин-4-оксид), диазепам (7-хлоро-2,3-дигидро-1-метил- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он) хлорпромазин [ХПЗ, 2-хлоро-10- (3-диметиламинопропил)-фентиазин] . Для сравнения использовали также гиризопам [1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси-5H-2,3- бензодиазепин] и неризопам [1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8- диметокси-5H-2,3-бензодиазепин] , поскольку эти соединения также образуют связи с центрами связывания гомофталазина и имеют активность по отношению к центральной нервной системе.

Сродство новых соединений к центрам связывания гомофталазина было определено путем замещения 5 нМ ³H-гиризопама [1-(3-хлорфенил) -4-метил-7,8-диметокси-5H-2,3-бензодиазепина] в препарате полосчатой мембраны мозга крысы. Величину K_i рассчитывали по следующей формуле: K_i=IC₅₀:(1+[L]/K_D), где K_D - константа диссоциации меченого комплекса лиганд-рецептор, [L] - концентрация меченого лиганда и IC₅₀ - половина максимально ингибирующей концентрации испытуемого образца. Результаты представлены в таблице 1.

Действие соединений на поведенческие эффекты было измерено по методу Ирвина [Psycho-pharmacology, 13, 222 (1968)]. Полученные результаты, а также величина кратковременного токсического эффекта (умершие/обраб. указаны в скобках) приведены в таблице II.

Как видно из данных, приведенных в таблице II, соединения, полученные в соответствии с изобретением, значительно снижают спонтанную двигательную активность (СДА) мышей после внутрибрюшинного или орального применения.

Потенциальное антипсихотическое действие новых соединений было испытано по методу Puech et al. [Psychopharmacology, 75. 84, 1981] путем измерения ингибирующего воздействия на реакцию "взбирания", вызванную апоморфином. Поскольку ингибирование спонтанной двигательной активности является важной характеристикой антипсихотических препаратов, для нескольких соединений были измерены значения ED₅₀ по методу Borsy et al. [Arch. Int. Pharmacodyn. 124, 1, 196).

Полученные результаты представлены в таблице III.

Результаты испытаний показывают, что по своему антипсихотическому действию наиболее активные производные имеют почти такую же эффективность, как хлорпромазин (CPZ).

Каталептогенное действие соединений было измерено на мышах [Schlichtengroll: Arzneim. Forsch., 8, 489, 1958] и крысах [Morpurgo: Arch. Int. Pharmacodyn. 137. 87, 1962]. Полученные результаты представлены в таблице IV.

На основании полученных результатов можно утверждать, что соединения в соответствии с изобретением не обладают каталептогенным действием, которое могло бы ограничить их терапевтическое применение. Указанное свойство является значительным преимуществом по сравнению с хлорпромазином и неризопамом, имеющими побочный каталептогенный эффект.

Кроме того, новые соединения в соответствии с изобретением обладают также значительным транквилизирующим и успокаивающим действием. Транквилизирующее действие было изучено на крысах по методу "лизание-конфликт", разработанному Vogel et al. [Psychopharmacology, 21, 1, 1971], а также ускоренному тесту плюс-лабиринт, описанному Pellow [Рellow, J. et al: Neurosci. Meth. 14, 149, 1985] . Успокаивающее действие было испытано на мышах по методу "боевое поведение", описанному Tedeschi [Tedeshi: J. Pharm. Exp. Ther., 125, 28, 1959] . Полученные значения минимальной эффективной дозы (MED) и ED₅₀ показаны в таблице V.

Результаты вышеописанных экспериментов показывают, что транквилизирующее действие некоторых опытных образцов превосходит на порядок соответствующие величины для гиризопама и хлордиазепоксида, в то время как успокаивающее действие новых соединений сопоставимо с действием сравнительных образцов.

Как уже было упомянуто, некоторые соединения общей формулы (1) проявляют повышенную транквилизирующую активность, в противоположность известным 1,4- и 2,3-диазепинам, т.е. они практически лишены какого-либо седативного эффекта. Это свойство является преимуществом с точки зрения терапевтического применения. Кроме того, эти соединения обладают слабым антиконвульсивным действием.

Транквилизирующая активность соединений вышеуказанной группы исследовали по "ускоренному тесту + лабиринт". В качестве подопытных животных использовали мужских особей крыс, относящихся к роду Sprague Dawley и весивших от 220 г до 260 г. Испытания проводили с помощью деревянного крестообразного (в форме +) лабиринта, установленного на высоте 50 см и имеющего два открытых и два закрытых конца (длиной 50 см и шириной 15 см). После обработки в течение 60 мин животных помещали в лабиринт и наблюдали в течение 5 мин. Действие введенного препарата выражали в процентах увеличения времени пребывания в открытом конце и количества входов в открытых концах. Для каждого вещества рассчитывали минимальную эффективную дозу, вызывающую значительное увеличение времени, проведенного в открытых концах [Pelow. S., Chopin, P., File, S.E., Briley, M.: J. Neurosci. Methods 14, 149- 167 (1985)].

Полученные данные представлены в таблице VI.

Из таблицы видно, что некоторые соединения в соответствии с изобретением обладают транквилизирующим действием, превосходящим действие диазепама. Активность наиболее эффективного вещества в значительной степени превышает активность сравнительного препарата.

Действие соединений на спонтанную двигательную активность определяли по методу Borsy et al. Группам, состоящим из трех мышей, вводили орально различные дозы испытываемых соединений. Затем животных помещали в 10-канальное устройство Dews'a, в котором определяли число прерываний инфракрасного луча в течение 30 мин. На основе этих данных по методу линейной регрессии рассчитывали 50%-ную ингибирующую дозу (IC₅₀)[Borsy.J., Csanyi, Е., Lazar, I.: Arch. Int. Pharmacodyn. 124, 1 (1960)].

Полученные данные представлены в таблице VII.

Из приведенных в таблице данных видно, введение орально дозы исследуемых соединений в соответствии с изобретением в количестве 100 мг/кг практически не оказывает влияния на спонтанную двигательную активность мышей (наблюдаемое различие составило 12 %), в противоположность сравнительным веществам, для которых оральная доза IC₅₀ составляла 23 мг/кг.

Ингибирующее действие по отношению к конвульсиям, вызываемым введением пентетразола, определяли по модифицированному методу Benziger и Hаne. В качестве подопытных животных использовали мужских и женских особей крыс, относящихся к роду NMRI и весивших от 20 г до 25 г. Тонические внешние конвульсии задних конечностей, вызванные внутрибрюшинным введением 125 мг/кг пентетразола, регистрировали на группах животных, состоящих из 6-12 особей. Исследуемые соединения и носители вводили в течение 1 ч перед применением пентетразола [Benziger, R., Hаne, D.: Arch. Pharmacodyn. 167, 245 (1967)].

Полученные данные представлены в таблице VIII.

Результаты испытаний показывают, что соединения в соответствии с изобретением обладают умеренным антиконвульсивным действием.

Предлагаемое изобретение включает также фармацевтические составы, содержащие в качестве активного компонента соединение общей формулы (I) или ее фармацевтически приемлемую соль в смеси с подходящим инертным твердым или жидким фармацевтическим наполнителем.

Фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением может быть получен известными методами путем смешения активного компонента с подходящим инертным твердым или жидким наполнителем и перевода смеси в галеновую форму.

Фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением можно применять орально (например, в виде таблеток, гранул, гранул с покрытием, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), парентерально (например, в виде раствора для инъекций) или ректально (например, в виде суппозитория).

В качестве наполнителя для приготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный и картофельный крахмал, тальк, карбонат магния, стеарат магния, карбонат кальция, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. В качестве наполнителя мягких желатиновых капсул можно использовать, например, растительные масла, жиры, воски или многоатомные спирты подходящей консистенции. В качестве наполнителя для растворов и сиропов можно использовать, например, воду, многоатомные спирты (полиэтиленгликоль), сахарозу или глюкозу. Растворы для инъекций могут содержать, например, воду, спирты, многоатомные спирты, глицерол или растительные масла. Суппозитории можно приготовить с помощью, например, масел, восков, жиров или многоатомных спиртов подходящей консистенции.

В дополнение к этому фармацевтические составы могут содержать вспомогательные компоненты, обычно применяемые в фармацевтической промышленности, например, смачивающие агенты, подслащающие и ароматизирующие вещества, соли, вызывающие изменение осмотического давления, буферы и т.п. Фармацевтические составы могут содержать также другие активные компоненты.

Суточная доза соединений общей формулы (I) может изменяться в широком интервале в зависимости от нескольких факторов, например, активности активного компонента, состояния и возраста пациента, тяжести заболевания и т.п. Предпочтительно оральная доза составляет от 0,1 до 500 мг/сутки. Следует подчеркнуть, что вышеуказанная доза носит справочный характер и применять состав можно только в дозах, назначенных врачом-терапевтом.

Настоящее изобретение включает также использование соединений общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей кислотного присоединения для получения фармацевтических составов, воздействующих, в частности, на центральную нервную систему.

Настоящее изобретение включает также способ лечения расстройств центральной нервной системы, включающий назначение пациенту эффективного количества соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, полученной присоединением кислоты.

Более подробно изобретение описано в последующих примерах его реализации, которые, однако, не ограничивают область изобретения.

Пример 1 1-(4-бромостирил)-4-метил-7,8-диметокси-5H-2,3-бензодиазепин К суспензии из 4,6 г (9,47 ммолей) порошкообразного перхлората 1-(4-бромостирил)-3-метил-6,7-диметокси-2-бензопирила (Т_пл.(разл.): 274-275^oC) в 46 мл 99,5%-ного этанола добавили 1,4 мл (28,4 моля) 100%-ного гидрата гидразина и смесь перемешивали до полного растворения. Затем ее выдерживали при температуре 25^oC в течение получаса и выпаривали под вакуумом. Остаток в 100 мл воды фильтровали, промывали три раза порциями воды по 15 мл, сырой продукт суспендировали в горячем виде в 400 мл воды в течение 30 мин, фильтровали, промывали три раза порциями воды по 15 мл и сушили при 80-100^oC. Было получено 2,8 г сырого продукта. Для очистки сырой продукт кипятили в 15 мл этанола, охлаждали, фильтровали, промывали тремя порциями по 1 мл этанола и сушили. В результате было получено 2,26 г (60%) конечного продукта. Т_пл.: 156-158^oC.

Пример 2 1-(4-нитростирил)-4-метил-5-этил-7,8-диметокси-5H- 2,3-бензодиазепин К суспензии из 1,58 r (3,3 ммоля) порошкообразного перхлората 1-(4-нитростирил)-3-метил-4-этил-6,7-диметокси-2-бензопирила (Т_пл. (разл. ): 277-278^oC) в 16 мл 99,5%-ного этанола добавили 0,5 мл (10,0 молей) 100%-ного гидрата гидразина и смесь перемешивали до полного растворения, после перемешивания в течение 10-15 мин требуемый продукт начинал отделяться в кристаллическом виде от раствора. Смесь перемешивали еще в течение часа, продукт отфильтровывали, промывали три раза порциями этанола по 1 мл и три раза порциями воды по 5 мл и сушили при 80-100^oC. Было получено 1,1 г конечного продукта. Т_пл.: 218- 220^oC (разл.). Для очистки сырой продукт кипятили в 5 мл этанола, охлаждали, фильтровали, промывали тремя порциями по 1 мл этанола и сушили. В результате было получено 1,03 г (80%) конечного продукта. Т_пл.: 220-221^oC.

Пример 3 1-(3,4-диметоксистирил)-4-метил-7,8-диметокси-5H- 2,3-бензодиазепин Способ A 4,0 г (8,56 ммоля) перхлората 1-(3,4-диметоксистирил)- 3-метил-6,7-диметокси-2-бензопирила суспендировали в 80 мл этанола, к суспензии добавили 1,3 мл (25,7 моля) 100%-ного гидрата гидразина и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 мин. Раствор выпаривали под вакуумом. Затем повторили операции Примера 1. В результате было получено 1,5 г (46,6%) конечного продукта. Т_пл.: 156-158^oC.

Способ B К смеси 0,32 мл (6,42 ммоля) 100%-ного гидрата гидразина и 5 мл диметилформамида добавили 1,0 г (2,14 молей) перхлората 2-бензопирила, приготовленного как указано выше, при охлаждении проточной водой. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч, затем вливали в 100 мл 15%-ного водного раствора хлорида натрия и отделившийся сырой продукт экстрагировали хлороформом. Хлороформную фазу сушили и выпаривали под вакуумом. Было получено 0,86 г сырого продукта. Для очистки сырой продукт подвергали перекристаллизации из 4 мл этанола, суспендировали в 20 мл горячей воды, фильтровали, промывали горячей водой и сушили. В результате было получено 0,59 г (71,9%) конечного продукта, полученного в чистом виде. Т_пл.: 156-158^oC.

Способ C 1,0 г (2,14 ммоля) перхлората 2-бензопирила, приготовленного как указано выше, кипятили в смеси 20 мл хлороформа и 0,32 мл (6,42 моля) 100%-ного гидрата гидразина в течение 30 мин. Был получен раствор. Растворитель затем выпаривали, а остаток растирали в 40 мл горячей воды. Сырой продукт сушили и подвергали перекристаллизации из 3 мл этанола. Затем его суспендировали в 25 мл горячей воды, фильтровали, промывали три раза порциями горячей воды по 1 мл и сушили. В результате было получено 0,21 г (25,6%) конечного продукта, полученного в чистом виде. Т_пл.: 156-158^oC.

Способ D Смесь, содержащую 2,0 г (4,28 ммоля) перхлората 2-бензопирила, приготовленного как указано выше, 4 г пиридина и 0,65 мл (12,8 ммоля) 100%-ного гидрата гидразина перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем вливали в 100 мл воды, а отделенный осадок фильтровали, промывали три раза порциями по 10 мл горячей воды, сырой продукт сушили и подвергали перекристаллизации из 10 мл этанола. В результате было получено 1,06 г (64,6%) конечного продукта. Т_пл.: 156-158^oC.

Способ Б Смесь, содержащую 2,0 г (4,28 ммоля) перхлората 2-бензопирила, приготовленного как указано выше, 4 мл тетрагидрофурана и 0,64 мл (12,84 ммоля) 100%-ного гидрата гидразина кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат вливали в 100 мл воды, а отделенный осадок экстрагировали 15 мл хлороформа, после чего повторили операцию очистки, пр