Производные конденсированных полициклических гетероциклических соединений и способ их получения

Производные конденсированных полициклических гетероциклических соединений и способ их получения

Реферат

 

Изобретение относится к новым конденсированным полициклическим гетероциклическим соединениям формулы I и способу их получения. Соединения формулы I обладают низкой токсичностью и высокой противоопухолевой активностью и могут быть использованы в фармацевтической промышленности. Соединения соответствуют общей структурной формуле I, в которой кольцо А обозначает бензол, необязательно замещенный оксо, или дициклическое конденсированное кольцо, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим кольцом и выбрано из группы, включающей: 1) нафталин, необязательно гидрированный в одном кольце и/или необязательно замещенный галогеном, гидрокси, низшим алкилом, необязательно содержащим гидрокси группу, низшим алкокси, нитро, амино, низшим ацилом, оксо, циано, бензолсульфонамидо, замещенным низшим алкилом, и низшим ациламино; 2) инден, необязательно гидрированный в одном кольце и/или необязательно замешенный оксо; 3) бензофуран, необязательно гидрированный в одном кольце, и/или необязательно замещенный гидрокси или оксо в гетероциклическом кольце; 4) изобензопиран, необязательно гидрированный и/или необязательно замещенный оксо; 5) бензотиофен, необязательно замешенный; оксо; 6) бензопиран, необязательно гидрированный и/или необязательно замещенный оксо; 7) бензодиоксол; и 8) хинолин и изохинолин, необязательно гидрированные в гетероциклическом кольце и/или необязательно замещенные оксо или низшим алкилом; кольцо В обозначает пиррол, 4Н-1,4-оксазин, 4Н-1,4-тиазин или 4(1Н)-пиридон, кольцо С обозначает моноциклическое или дициклическое ароматическое кольцо, выбранное из: 1) фенила, необязательно замещенного галогеном, гидрокси, низшим алкокси, низшим алкилом, нитро или амино; 2) нафтила и 3) хинолила, Y обозначает группу, представленную формулой -e-f, где е обозначает низший алкилен и f обозначает низший алкиламино, ди-низший алкиламино, пирролидинил, N-(диметиламино)этил-N-метиламино и N-(гидроксиэтил)-N-метиламино; или их фармакологически приемлемые соли. Соединения формулы I или их фармакологически приемлемые соли получают взаимодействием соединения формулы II, где кольца Аа и Са имеют значения, указанные для А и С, в которых заместители могут быть защищены, кольцо Ва означает 4Н-1,4-тиазин, 4Н-1,4-оксазин, 4(1Н)-пиридон, fa имеет значения f, указанное выше, е имеет значения, указанные выше, с соединением формулы III, где D и одинаковы или различны и представляют удаляемую защитную группу или группы, если они имеются из полученного таким образом продукта.

2 с. и 7 з.п.ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым производным полициклических гетероциклических соединений, способу их получения.

Трициклическое соединение амонафид [5-амино-2-[2-(диметиламино)этил]-1H-бенз[de] изохинолин-1,3-(2H)-дион] является наиболее известным конденсированным полициклическим гетероциклическим противоопухолевым соединением, имеющим в его молекуле циклическую имидо-часть Однако сообщалось, что амонафид обнаруживал сильную токсичность в отношении костного мозга и низкую эффективность в клинических тестах, проводимых до сих пор [Drugs Fut. , 17, 832 (1992)]. В качестве тетрациклического соединения был описан азонафид [2-[2'- (диметиламино)этил] -1,2-дигидро-3H-дибенз(deh)изохинолин - 1,3-дион] , полученный превращением аминонафталиновой части амонафида в антрацен для усиления посредством этого противоопухолевой активности в преклинических тестах (WO9200281).

В качестве конденсированных, тетрациклических гетероциклических противоопухолевых веществ, имеющих в молекуле структуру урацила, в циклическую имидо-часть которых был введен атом азота, были известны 2-[2-(диметиламино)этил] пиримидо[5,6,1-de]акридин- 1,3,7-трион [Farmaco, 47 1035 (1992)] и 2,3-дигидро-2-[2- (диметиламино)этил]-1H,7H-нафтилидино[3,2,1-ij] -хиназолин-1,3,7 (2H)-трион [J. Med. Chem., 37, 593 (1994)]. Однако каждое из этих соединений обнаружило лишь слабую противоопухолевую активность в преклинических тестах. Не было сообщений ни о пентациклических, ни о гексациклических конденсированных гетероциклических противоопухолевых веществах этого типа.

Данное изобретение имеет своей целью обеспечение новых соединений или новых производных конденсированных пентациклических и гексациклических гетероциклических соединений, обладающих низкой токсичностью и высокой противоопухолевой активностью. Целью данного изобретения является также обеспечение способа получения этих соединений и лекарственных композиций, содержащих эти соединения в качестве активного ингредиента.

Описание изобретения Для достижения вышеуказанных целей авторы изобретения провели интенсивные исследования для разработки высокоэффективных противоопухолевых веществ. В результате им удалось обнаружить, что новые конденсированные пентациклические и гексациклические гетероциклические соединения, имеющие урацильную структуру в их молекуле, обладают высокой противоопухолевой активностью и низкой токсичностью, что является завершением данного изобретения.

Таким образом, данное изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли: где кольцо A обозначает необязательно замещенное моноциклическое ароматическое кольцо или дициклическое конденсированное кольцо, в котором по меньшей мере одно из колец является ароматическим кольцом; кольцо В обозначает пиррол, 4H-1,4-оксазин, 4H-1,4-тиазин или 4(1H)-пиридон; кольцо C обозначает необязательно замещенное, моноциклическое или дициклическое конденсированное ароматическое кольцо; и Y обозначает группу, представленную формулой-e-f (где e обозначает низший алкилен и f обозначает амидино, гуанидино или амино, необязательно замещенные необязательно гидроксилированным или необязательно низшим алкиламинированным низшим алкилом; при условии, что исключены случаи, когда кольца A и B оба представляют собой необязательно замещенные моноциклическое ароматическое кольцо.

Далее, данное изобретение относится к лекарственной композиции, содержащей конденсированное полициклическое гетероциклическое соединение в виде описанного выше производного в фармакологически эффективной дозе или его фармакологически приемлемые соли и фармакологически приемлемые носители.

Далее, данное изобретение относится к способу предотвращения или лечения опухолей путем введения пациенту производного конденсированного полициклического гетероциклического соединения, описанного выше, в фармакологически эффективной дозе.

В определении кольца A в приведенной выше формуле (I) термин "моноциклическое ароматическое кольцо" обозначает ароматическое 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее по меньшей мере один атом кислорода или серы. Термин "дициклическое конденсированное кольцо, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим кольцом", означает дициклическое конденсированное кольцо, в котором каждое из колец является 5- - 8-членным кольцом, необязательно содержащим по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, и по меньшей мере одно из колец является ароматическим кольцом. Может быть один - три заместителя на этих кольцах.

Примеры кольца A включают бензол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, тиофен, пиррол, тиазол и другие дициклические конденсированные структуры, которые могут быть частично гидирированными и окисленными при атоме серы, если он в них содержится. Эти кольца могут быть конденсированны с кольцом В при произвольном допускаемом химически положении.

Каждое из приведенных выше колец может иметь 1 - 3 заместителя. В случае двух или более заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или различными. Примеры заместителей включают гидрокси, оксо, циано, галоген, нитро, необязательно гидроксилированный или низший алкиламинированный низший алкил, низший алкокси, низший ацил, необязательно низший - алкилированный карбамоил и необязательно низший - алкилированный, низший - ацилированный, арилсульфонилированный или низший - алкилсульфонилированный амино.

Термин "моноциклическое или дициклическое конденсированное ароматическое кольцо", используемый в определении кольца C, обозначает моноциклический или дициклический ароматический углеводород или ароматический гетероцикл, содержащий один или два атома азота. Может содержать 1 - 3 заместителя на кольце (кольцах).

Примеры кольца C включают бензол, пиридин, пиримидин, нафталин, хинолин, изохинодин, индол и хиназолин. Эти кольца могут быть конденсированы с кольцом B при произвольном химически допускаемом положении.

Каждое из вышеупомянутых колец может иметь 1 - 3 заместителя. В случае двух или более заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или различными. Примеры заместителей включают галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, нитро и необязательно низший - алкилированный или низший - ацилированный амино.

Термин "низшая алкильная группа", используемый в определении заместителей колец A и C и в определении Y в приведенной выше общей формуле (I), обозначает линейную или разветвленную C_1-6-алкильную группу. Примеры ее включают группы метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил (амил), изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, н-гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метил-пропил. Среди этих групп метил, этил, н-пропил и изопропил являются предпочтительными, причем наиболее желательными из всех являются группы метил и этил.

Термин "низший алкилен", используемый в определении e в Y, обозначает остаток, полученный исключением одного атома водорода из низшей алкильной группы, описанной выше. В случае замещения аминогруппы двумя низший - алкильными группами в определении заместителей, необязательно находящихся на кольцах A и C, и f в Y, эти алкильные группы могут быть связаны вместе с образованием 5- или 6-членного кольца.

Группа низший алкокси в определении заместителей, необязательно находящихся на кольцах A и C, обозначает группы, произведенные из вышеупомянутых низший - алкильных групп, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Среди этих низший - алкоксигрупп наиболее предпочтительными являются метокси и этоксигруппы. Примерами атома галогена являются фтор, хлор и бром.

Примеры низшей ацильной группы включают группы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и валерил.

Термин "арилсульфонилированный или низший -алкилсульфонилированный амино", используемый в определении заместителя, необязательно находящегося на кольце A, обозначает, например, аминогруппу, необязательно п-толуолсульфонилированную, метилсульфонилированную или этилсульфонилированную.

Производные конденсированных полициклических гетероциклических соединений, представленные выше формулой (I), иногда образуют соли с кислотами. Соли этих соединений (I) также включены в объем данного изобретения. Примеры солей с кислотами включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат и т.д., и соли органических кислот, такие как ацетат, лактат, сукцинат, фумарат, малеат, цитрат, бензоат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и т.д.

Не говоря уже о том, что данное изобретение включает в себя также гидраты этих соединений и их оптические изомеры, если они имеются. Хотя соединение данного изобретения обнаруживают сильную противоопухолевую активность, соединения, которые обнаруживают противоопухолевую активность при их метаболизации, например, окисленные, восстановленные, гидролизованные или конъюгированные in vivo, также включены в данное изобретение. Кроме того, данное изобретение включает в себя соединения, способные образовать соединения данного изобретения при их метаболизации, например, при окислении, восстановлении или гидролизе in vivo.

Соединения (I) данного изобретения могут быть получены различными способами. Далее будут описаны типичные примеры таких способов получения.

1) Соединение общей формулы (I) может быть получено взаимодействием соединения, представленного следующей общей формулой (II): где кольца Aa и Ca соответственно обозначают необязательно защищенные кольца A и C; кольцо Ba обозначает 4H-1,4-оксазин, 4H-1,4-тиазин, 4(1H)-пиридон или пиррол; fa обозначает необязательно защищенный f; и e имеет указанные выше значения, с соединением, представленным следующей общей формулой (III): где D и E одинаковы или различны и каждый из них обозначает удаляемую группу.

Эту реакцию обычно выполняют растворением соединения (II) в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или диоксан, добавлением 2-3 эквивалентов гидрида натрия и затем добавлением соединения (III).

Примеры соединения (III) включают фосген, этилхлоркарбонат и N,N'-карбонилдиимидазол. Эту реакцию проводят обычно в диапазоне температур от -50^oC до 150^oC.

Когда полученный таким образом продукт защищен при амино- или гидроксильной группе и т.д., защитные группы могут быть удалены общепринятым способом, таким как обработка кислотой или щелочью или каталитическим восстановлением, с получением в результате целевого соединения (I).

2) Соединение (I) может быть получено взаимодействием соединения, представленного общей формулой (IV): где кольцо Ab обозначает дициклическое конденсированное кольцо, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим кольцом и которое имеет низший ацил или оксогруппу, необязательно вместе с необязательно защищенным заместителем (заместителями); кольцо Bb обозначает пиррол, 4H-1,4-оксазин или 4H-1,4-тиазин; кольцо Cb обозначает моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно имеющее защищенный заместитель (заместители); и Y имеет указанные выше значения, с карбонил-восстанавливающим агентом.

Восстановление может быть осуществлено при помощи способа, обычно используемого для восстановления карбонильных групп. Предпочтительные примеры такого способа включают каталитическое восстановление с применением катализатора, такого как палладий на угле, и восстановление боран/пиридиновым комплексом или борциано-гидридом натрия.

Далее будет описан способ получения исходных соединений (II), используемых в данном изобретении. Исходные соединения (II) включают известные соединения и новые соединения. Новые соединения могут быть получены с применением или комбинированием способов синтеза известных соединений, которые уже были сообщены в литературе.

Способ получения 1 представлен в конце описания Соединения, представленные общей формулой (IX), могут быть получены с использованием, например, способа Фишера для синтеза индола и способа Борше для синтеза тетрагидрокарбазола [Org. Syn. IV, 884 (1963]. А именно, его можно получить нагреванием циклического кетона, представленного формулой (VII), и о-гидразиноароматической карбоновой кислоты в уксусной кислоте или в нейтральном растворителе, таком как этанол, в присутствии кислотного катализатора, такого как хлористоводородная кислота, серная кислота или хлорид цинка. В случае, когда кольцо Ас в соединении (IX) представляет собой необязательно замещенную дициклическую конденсированную структуру, в которой одно из колец является ароматическим кольцом, оно может быть конденсировано с соединением, представленным общей формулой (VI), с получением в результате целевого соединения (IIa). Соединение (Х) может быть получено частичным или полным дегидрированием неароматического кольца в соединении (IX) дегидрирующим агентом. В качестве дегидрирующего агента можно использовать, например, 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон, хлоранил или палладий на угле. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре или при нагревании. Если кольцо Ac является дициклической конденсированной структурой, в которой оба кольца являются неароматическими кольцами, можно также избирательно дегидрировать одно из этих колец путем соответствующего подбора типа и количества реагента, условий реакции и т.д. Целевое соединение (IIa) можно получить конденсацией полученного таким образом соединения (X) с соединением (VI). Конденсацию можно проводить, например, согласно кислотному хлоридному способу, способу с активным сложным эфиром или способу со смешанными ангидридами карбоновых кислот, или с использованием конденсирующих агентов, таких как 1,3-дициклогексилкарбодиимид, N, N'-карбонилдиимидазол или дифенилфосфорилазид.

Способ получения 2 представлен в конце описания.

Соединение, представленное общей формулой (XIII), может быть получено взаимодействием соединения общей формулы (XI) с соединением общей формулы (XII). Предпочтительными примерами уходящих групп K и L в соединении (XII) являются, соответственно, нитрогруппа и галоген. Реакцию можно проводить путем нагревания этих соединений, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, ацетат натрия или гидроксид натрия. Целевое соединение (IIb) может быть получено гидролизом сложного эфира соединения (XIII) щелочью до соединения (XIV) с последующей конденсацией этого соединения с образованием соединения (VI) согласно способу, описанному в способе получения (I).

При использовании соединения данного изобретения в качестве лекарственного средства его можно вводить перорально или парентерально. Хотя доза не является специально ограниченной и изменяется в зависимости от тяжести симптома, возраста, пола, веса тела и чувствительности пациента, способа, времени и интервалов введения, свойств, типа и конкретных активных ингредиентов лекарственного препарата и т.д., обычно его можно вводить взрослому пациенту в суточной дозе от 1 до 3000 мг, предпочтительно от 10 до 2000 мг, и еще предпочтительнее от 20 до 1000 мг в виде 1-3 порций в день.

Для приготовления твердого препарата для перорального введения активный агент смешивают с наполнителями и, если необходимо, со связующими веществами, дезинтегрирующими агентами, смачивающими веществами, красителями, корригентами (улучшающими вкус и запах веществами) и т.д. и полученную смесь формуют в таблетки, таблетки с покрытиями, гранулы, мелкоизмельченные частицы, порошки, капсулы и т. д. общепринятыми способами.

В качестве наполнителей можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния. В качестве связующих веществ можно использовать, например, поливиниловый спирт, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, аравийскую камедь, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. В качестве смазывающих средств можно использовать, например, стеарат магния, тальк и диоксид кремния. В качестве красителей можно использовать фармацевтически приемлемые красители. В качестве корригентов можно использовать, например, какао-порошок, ароматические кислоты, эвкалиптовое масло, камфару Борнео и измельченную в порошок кору коричневого дерева, не говоря уже о том, что эти таблетки или гранулы могут быть покрыты, если необходимо, сахаром, желатином и т. д.

Для приготовления инъекционных форм активный ингредиент смешивают, если необходимо, с регулирующими pH агентами, буферами, суспендирующими агентами, солюбилизирующими агентами, стабилизаторами, изотонирующими агентами, консервантами и т.д. и из полученной смеси готовят внутривенные, подкожные или внутримышечные инъекционные растворы общепринятыми способами. Затем эти препараты могут быть лиофилизированы общепринятым образом, если это необходимо.

В качестве суспендирующих агентов можно использовать, например, метилцеллюлозу, Полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, аравийскую камедь, порошкообразный трагакант, карбоксиметилцеллюзу натрия и монолаурат полиоксиэтиленсорбита.

В качестве солюбилизирующих агентов можно использовать, например, отверждаемое полиоксиэтиленом касторовое масло, Полисорбат 80, никотинамид, монолаурат полиоксиэтиленсорбита, макрогол и этиловые эфиры жирных кислот касторового масла.

В качестве стабилизаторов можно использовать, например, сульфит натрия и метасульфит натрия. В качестве консервантов можно использовать, например, метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, сорбиновую кислоту, фенол, крезол и хлоркрезол.

Далее будут даны фармакологические экспериментальные примеры для иллюстрации действия соединений данного изобретения.

Экспериментальный пример 1 Противоопухолевый тест in vitro на клетках P388 (лейкозных клетках мышей) Клетки P388, суспендированные в среде RPMI1640 (производимой Sanko Junyaku), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, пенициллин (100 E/мл), стрептомицин (100 мкг/мл), 510^-5 М меркаптоэтанол и 1 мМ пируват натрия, пипетировали в 96-луночный с U-дном микропланшет при отношении 1,2510³ клеток (0,1 мл) на лунку и инкубировали в термостате, содержащем 5% диоксид углерода, при 37^oC в течение одного дня.

Соединение данного изобретения растворяли в диметилсульфоксиде с получением концентрации 10^-2 М и затем разбавляли содержащей 10% фетальную телячью сыворотку культуральной средой RPMI1640 с получением концентрации 10^-4 или 10^-5 М. Принимая эту концентрацию в качестве максимального уровня, выполняли трехкратное серийное разведение культуральной средой RPMI1640, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку. Затем полученные разведения добавляли в инкубационный планшет с P388, описанный выше, при отношении 0,1 мл на лунку с последующим инкубированием в термостате, содержащем 5% диоксид углерода, при 37^oC в течение 3 дней.

После завершения инкубирования добавляли 0,05 мл на лунку раствора 3,3 мг/мл МТТ [бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5- дифенилтетразолия] и инкубирование продолжали еще в течение 2 часов. Микропланшет центрифугировали и супернатант отсасывали из каждой лунки. Затем образовавшийся таким образом формазан растворяли в 0,1 мл диметилсульфоксида и его поглощение, измеренное при 540 нм микропланшет-ридером, брали как показатель числа жизнеспособных клеток. В соответствии со следующей формулой рассчитывали коэффициент ингибирования и определяли дающую 50% ингибирование концентрацию (IC₅₀) тестируемого соединения: где T обозначает поглощение лунки, содержащей тест-соединение, и C обозначает поглощение лунки, несодержащей тест-соединения.

Таблица 1 суммирует полученные таким образом данные IC₅₀.

Экспериментальный пример 2 Противоопухолевый тест in vivo на M5076 (ретикулоклеточный саркоме мышей) Клетки M5076 (110⁶ клеток на животное) подкожно трансплантировали в боковую часть каждой мыши BDF1 (самки в возрасте 6 - 7 недель). Соединение данного изобретения растворяли в 5%-ном растворе глюкозы. Со следующего дня после трансплантации раствор соединения вводили внутрибрюшинно животным один раз в день в соответствии с каждой схемой введения. С другой стороны, контрольной группе вводили 5%-ный раствор глюкозы. Контрольная группа состояла из 10 животных, тогда как каждая тест-группа состояла из 5 животных.

На 21-й день после трансплантации опухоли извлекали и взвешивали. Коэффициент ингибирования размножения опухоли в каждой тест-группе относительно контрольной группы определяли в соответствии со следующей формулой: где T обозначает средний вес опухоли тест-группы и C обозначает средний вес опухоли контрольной группы.

Таблица 2 показывает результаты данного эксперимента.

Экспериментальный пример 3 Противоупухолевый тест in vivo на MX-1 (раке молочной железы человека) Кусочки опухоли MX-1 (приблизительно 1 мм³) подкожно трансплантировали в боковую часть каждой "голой" мыши (BALB/Cnu/nu, самки в возрасте 6 - 7 недель). Соединение данного изобретения растворяли в 5%-ном растворе глюкозы. Когда объем опухоли достигал 50 мм³ (приблизительно на 10-й день после трансплантации), раствор соединения вводили внутрибрюшинно животным один раз в день в соответствии с каждой схемой введения. С другой стороны, контрольной группе вводили 5%-ный раствор глюкозы. Контрольная группа состояла из 10 животных, тогда как каждая тест-группа состояла из 5 животных.

На 22-й день после трансплантации опухоли извлекали и взвешивали. Коэффициент ингибирования размножения опухоли каждой тест-группы относительно контрольной группы определяли в соответствии со следующей формулой: где T обозначает средний вес опухоли тест-группы и C обозначает средний вес опухоли контрольной группы.

Таблица 3 показывает результаты этого эксперимента.

Как ясно показывают эти экспериментальные данные, соединения данного изобретения обладают превосходным противоопухолевым действием и, следовательно, применимы в качестве противоопухолевого средства.

Примеры Теперь будут представлены Примеры получения, показывающие получение исходных соединений, используемых в данном изобретении, и Примеры, относящиеся к характерным примерам соединений данного изобретения. Однако должно быть понятно, что данное изобретение не ограничивается только этими примерами.

Пример получения 1 5,6-Дигидро-7H-бензо[с]карбазол-8-карбоновая кислота: Раствор 5,00 г (34,2 ммоль) -тетралона в уксусной кислоте (10 мл) добавляли каплями в суспензию 7,05 г (37,4 ммоль) гидрохлорида 2-гидразинобензойной кислоты в уксусной кислоте (40 мл) при 80^oC и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и 45 минут. После возврата к комнатной температуре добавляли воду и образовавшийся таким образом осадок собирали фильтрованием, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из этанола с получением 5,2 г соединения, указанного в названии примера.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) (м. д.): 2,91 - 3,06 (м, 4H), 7,03 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,17 (т, J= 7,6 Гц, 1H), 7,20-7,27 (м, 2H), 7,72 (д, J= 7,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 11,29 (с, 1H).

Пример получения 2 7H-Бензо [с] карбазол-8-карбоновая кислота: 3,29 г (14,3 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4- бензохинона добавляли к суспензии 2,97 г (11,3 ммоль) соединения Примера получения 1 в бензоле (200 мл) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 50 минут и затем нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и 20 минут. После возврата к комнатной температуре полученный таким образом осадок собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из этанола с получением 2,76 г соединения, указанного в названии примера.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): (м.д.): 7,39 (т, J = 7,3 Гц, 1H), 7,48 (т, J= 7,3 Гц, 1H), 7,70 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,00-8,07 (м, 3H), 8,79 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,87 (д, J=7,3 Гц, 1H), 11,82 (с, 1H), 13,22 (шир. с, 1H).

Пример получения 3 N-[2-(Диметиламино)этил]-7H-бензо[с]карбазол-8-карбоксамид: 2,52 г (15,5 ммоль) N,N'-карбонилдиимидазола добавляли к раствору 1,89 г (7,25 ммоль) соединения Примера получения 2 в диметилформамиде (60 мл) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 45 минут. Затем к ней добавляли 5,0 мл (45,5 ммоль) N,N'-диметилэтилендиамина и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов и 40 минут. После концентрирования ее экстрагировали добавлением воды и этилацетата. Органический слой собирали, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха с получением 2,47 г соединения, указанного в названии примера.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): (м.д.): 2,33 (с, 6H), 2,60 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 3,63 (к, J=5,7 Гц, 2H), 7,16 (шир. с, 1H), 7,38 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,46-7,50 (м, 1H), 7,65-7,73 (м, 3H), 7,89 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,74 (д, J=8,2 Гц, 1H), 10,94 (шир. с, 1H).

Пример получения 4 3-Ацетил-7H-бензо[с]карбазол-8-карбоновая кислота: 1,17 г (12,4 ммоль) уксусного ангидрида добавляли к суспензии 5,1 г (38 ммоль) хлорида алюминия в дихлорметане (300 мл) при 0^oC и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут. Затем к ней добавляли 2,16 г (8,28 ммоль) соединения Примера получения 2 и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов и 30 минут. Затем реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали смесью хлороформ-этанол. Органический слой собирали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1,45 г соединения, указанного в названии примера.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): (м.д.): 2,72 (с, 3H), 7,44 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 8,07 (д, J= 7,6 Гц, 1H), 8,11 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,14 (д, J= 9,1 Гц, 1H), 8,18 (дд, J= 9,8;8 Гц, 1H), 8,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,91 (д, J=7,6 Гц, 1H), 12,01 (с, 1H) Пример получения 5 3-Ацетил-N-[2-(диметиламино)этил]-7H-бензо[с]карбазол-8-карбоксамид: 291 мг (1,80 ммоль) N,N'-карбонилдиимидазола добавляли к раствору 247 мг (0,815 ммоль) соединения Примера получения 4 в диметилформамиде (7 мл) при охлаждении льдом. После возврата к комнатной температуре полученную смесь перемешивали в течение приблизительно 2 часов. Затем к ней добавляли 0,45 мл (4,1 ммоль) N, N'-диметилэтилендиамина и реакционную смесь возвращали к комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 12 часов. После экстракции путем добавления воды и хлороформа органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 140 мг соединения, указанного в названии примера.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): (м. д.):2,29 (с, 6H), 2,53-2,61 (м, 2H), 2,74 (с, 3H), 3,52 (к, J = 5,9 Гц, 2H), 7,43 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,97 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=1,8; 8,5 Гц, 1H), 8,72 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,79-8,83 (м, 2H), 8,88 (д, J=8,5 Гц, 1H), 12,17 (с, 1H) Пример получения 6 3,4,5,8-Тетрагидронафталин-1,6(2H,7H)-дион: 6,8 г (38,2 ммоль) 1,2,3,4,5,8-гексагидро-1-оксо- 6-метоксинафталина растворяли в 50 мл тетрагидрофурана и добавляли к раствору 5 мл 1 н. соляной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа к раствору добавляли этилацетат. Затем реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После концентрирования добавляли небольшое количество смеси н-гексан-этилацетат (1:1) и полученную смесь охлаждали в бане со смесью сухого льда-эфира. Полученный таким образом осадок извлекали фильтрованием и промывали небольшим количеством н-гексана с получением 4,8 г соединения, указанного в названии примера.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): (м. д. ): 2,01 -2,11 (м, 2H), 2,30-2,37 (м, 2H), 2,45-2,51 (м, 4H), 2,68-2,76 (м, 2H), 3,05 (с, 2H) Пример получения 7 4-Оксо-1,2,3,4-тетрагидро-7H-бензо[с]карбазол-8-карбоновая кислота: 5,4 г (28,6 ммоль) гидрохлорида 2-гидразинобензойной кислоты и 4,7 г (34,3 ммоль) хлорида цинка добавляли к 300 мл ледяной уксусной кислоты. При перемешивании при ~ 85^oC добавляли 4,7 г (28,6 ммоль) соединения Примера получения 6 на протяжении ~ 5 минут. Затем полученную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение приблизительно 2 часов, возвращали к комнатной температуре и осадок извлекали фильтрованием. После концентрации фильтрата к нему добавляли воду и полученный таким образом осадок извлекали фильтрованием. Эти осадки объединяли, сушили и затем растворяли в 500 мл диметилформамида. При перемешивании при комнатной температуре добавляли раствор 6,6 г (28,6 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона в тетрагидрофуране (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение приблизительно 30 минут. После концентрирования добавляли приблизительно 50 мл этанола и полученный таким образом осадок извлекали фильтрованием с получением 3,4 г соединения, указанного в названии примера.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): (м.д.): 2,17-2,29 (м, 2H), 2,63-2,70 (м, 2H), 3,55 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 7,36 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,06 (дд, J= 0,8; 7,6 Гц, 1H), 8,48 (дд, J= 0,8; 7,6 Гц, 1H), 11,83 (с, 1H), 13,33 (шир. с, 1H) Пример получения 8 N-[2-(Диметиламино)этил] -4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-7H-бензо[с] карбазол-8-карбоксамид; 3,4 г (12,2 ммоль) соединения Примера получения 7 добавляли к 120 мл диметилформамида и перемешивали. Затем к смеси добавляли раствор 3,0 г (18,5 ммоль) N, N'-карбонилдиимидазола в диметилформамиде (30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа добавляли 3,2 г (36,3 ммоль) N,N'-диметилэтилендиамина. После перемешивания при той же самой температуре еще в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали и добавляли к ней этилацетат. Затем ее промывали последовательно разбавленным водным аммиаком и водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха с получением 4,3 г соединения, указанного в названии примера.

FAB-масс-спектрометрия m/z: 350 ([М+H]⁺).

¹H-ЯМР (CDCl₃): (м.д.): 2,30-2,40 (м⁺с, 2H+6H), 2,62 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 2,74-2,79 (м, 2H), 3,56-3,66 (м, 4H), 7,21 (шир. с, 1H), 7,32 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,70 (дд, J= 0,8; 8,0 Гц, 1H), 8,25 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 8,33 (дд, J= 0,8; 8,0 Гц, 1H), 10,91 (шир. с, 1H) Пример получения 9 2,3-Дигидро-3-оксо-1H,6H-циклопента[с]карбазол-7-карбоновая кислота Соединение, указанное в названии примера получали реакцией 2,3,4,7-тетрагидро-1H-инден-1,5(6H)-диона, который был синтезирован из 2,3,4,7-тетрагидро-5-метокси-1H-инден-1-она согласно способу, описанному в Примере получения 6, таким же образом, как это описано в способе Примера получения 7.

FAB-масс-спектрометрия m/z: 266 ([М+H]⁺).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): (м.д.): 2,70-2,82 (м, 2H), 3,52-3,62 (м, 2H), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=0,8;7,6 Гц, 1H), 8,39 (д, J=7,6 Гц, 1H), 11,95 (с, 1H), 13,37 (шир. с, 1H) Пример получения 10 2,3-Дигидро-N-[2-диметиламино)этил]-3-оксо-1H, 6H-циклопента[с]карбазол-7-карбоксамид: Соединение, указанное в названии примера, получали из соединения Примера получения 9, таким же образом, как это описано в способе П