Пролекарства ингибиторов тромбина

Пролекарства ингибиторов тромбина

Реферат

 

Описываются новые соединения общей формулы (I) R¹O(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-R², где R¹ представляет собой -R³, или -A¹C(O)N(R⁴)R⁵, или -A¹C(O)OR⁴; A¹ представляет собой C_1-5 алкилен; R² (который заменяет один из атомов водорода в амидиновой единице в Pab-H) представляет собой ОН, OC(O)R⁶, C(O)OR⁷ или C(O)OCH(R⁸)OC(O)R⁹; R³ представляет собой Н, С_1-10алкил или С_1-3алкилфенил (причем последняя группа возможно замещена C_1-6алкилом); R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н, C_1-6алкил или, когда R¹ представляет собой -A¹C(O)N(R⁴)R⁵, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой пирролидинил; R⁶ представляет собой С_1-17алкил или фенил; R⁷ представляет собой фенил, С_1-3алкилфенил (причем последние две группы возможно замещены C_1-6алкилом, C_1-6алкокси или нитрогруппой) или С_1-12алкил (причем последняя группа возможно замещена C_1-6алкокси или галогеном); R⁸ представляет собой Н или С_1-4алкил и R⁹ представляет собой фенил или С_1-8алкил, причем алкильные группы, которыми могут являться R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁹, могут быть линейными или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, разветвленными, циклическими или частично циклическими, насыщенными или ненасыщенными, могут прерываться кислородом; при условии, что, когда R¹ представляет собой R³, R³ представляет собой бензил, метил, этил, н-бутил или н-гексил, R² представляет собой C(O)OR⁷, тогда R⁷ не является бензилом; или его фармацевтически приемлемая соль. Новые соединения относятся к фармацевтически применимым пролекарствам фармацевтически активных соединений, которые являются конкурентными ингибиторами трипсиноподобных сериновых протеаз, особенно тромбина. 2 с. и 56 з.п. ф-лы.

Это изобретение относится к фармацевтически применимым пролекарствам фармацевтически активных соединений, которые являются, в частности, конкурентными ингибиторами трипсиноподобных сериновых протеаз, особенно тромбина, применению пролекарств в качестве лекарственных средств, содержащим их фармацевтическим композициям и путям синтеза для их производства.

Коагуляция крови является ключевым процессом, включенным как в гомеостаз (то есть предотвращение потери крови из поврежденного сосуда), так и в тромбоз (то есть образование кровяного сгустка в кровеносном сосуде, иногда приводящее к закупорке сосуда).

Коагуляция является результатом комплексной серии ферментативных реакций. Одним из заключительных этапов в этой серии реакций является превращение профермента протромбина в активный фермент тромбин.

Известно, что тромбин играет центральную роль в коагуляции. Он активирует тромбоциты, приводя к агрегации тромбоцитов, превращает фибриноген в мономеры фибрина, которые спонтанно полимеризуются в полимеры фибрина, и активирует фактор XIII, который по очереди поперечно сшивает полимеры с образованием нерастворимого фибрина. Более того, тромбин активирует фактор V и фактор VIII, приводя к образованию с "положительной обратной связью" тромбина из протромбина.

Поскольку эффективные ингибиторы тромбина ингибируют агрегацию тромбоцитов, образование и поперечное сшивание фибрина, то ожидается, что они будут проявлять антитромботическую активность. Кроме того, ожидается, что антитромботическая активность может быть увеличена эффективным ингибированием механизма положительной обратной связи.

Эволюция ингибиторов тромбина низкой молекулярной массы описана (Claesson в Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5, 411).

Известны (Blomback et al. в J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59 (1969)) ингибиторы тромбина на основе аминокислотной последовательности, находящейся вокруг сайта расщепления для A цепи фибриногена. Авторы предположили, что среди обсуждавшихся аминокислотных последовательностей трипептидная последовательность Phe-Val-Arg будет наиболее эффективным ингибитором.

Известны ингибиторы тромбина на основе пептидов низкой молекулярной массы (патент США N 4346078; международные заявки на патент WO 93/11152, WO 94/29336, WO 93/18060 и WO 95/01168; заявки на европейский патент 648780, 468231, 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, 530167, 293881, 686642 и 601459).

Позднее были описаны ингибиторы тромбина на основе пептидных производных (заявка на европейский патент 0669317 и заявки на европейский патент WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/25426 и WO 94/29336).

В частности, последняя заявка описывает пептидные производные R^aOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H, где R^a представляет собой H, бензил или C_1-6 алкил.

Хотя известно, что эти активные соединения обладают значительной антитромбиновой активностью, было бы полезно увеличить их фармакокинетические свойства как после перорального, так и парентерального введения. Примеры фармакокинетических свойств, которые желательно улучшить, включают в себя: а) обеспечение улучшенной абсорбции из желудочно-кишечного тракта с целью уменьшения меж- и/или внутрииндивидуальной изменчивости в отношении биологической доступности активных соединений; б) выравнивание временного профиля плазменной концентрации (то есть уменьшение соотношения пик/впадина в плазменной концентрации в течение интервала дозирования) с целью уменьшения риска снижения за пределы терапевтического интервала и побочных эффектов, вызываемых концентрационным пиком, который является слишком высоким (например кровотечение) и побочных эффектов, вызываемых концентрационным пиком, который является слишком низким (например образование тромба); и в) увеличение длительности действия активных соединений.

Более того, пероральное или парентеральное введение активных ингибиторов тромбина может привести к нежелательному локальному кровотечению (например во внутреннюю полость или подкожно) как результату высокой локальной концентрации.

Наконец, перорально введенные активные ингибиторы тромбина, которые также ингибируют трипсин и другие сериновые протеазы в желудочно-кишечном тракте, могут давать другие побочные эффекты, включая диспепсию (например, если трипсин ингибируется в кишечной полости).

Хотя определенные N-бензилоксикарбонильные производные вышеупомянутых активных соединений также описаны как ингибиторы тромбина (заявка на международный патент WO 94/29336), не было упомянуто, что эти производные могут быть применимы как пролекарства. Действительно, WO 94/29336 не содержит упоминаний о подходящих пролекарствах активных соединений.

Таким образом, в задачу настоящего изобретения входило создание соединений, которые позволили бы решить вышеназванные проблемы, а именно соединений, которые, будучи неактивны per se, при введении перорально и/или парентерально метаболизируются в организме с образованием активных ингибиторов тромбина, включая те, что упомянуты выше. В задачу изобретения также входила разработка способов получения соединений по изобретению, создание фармацевтических препаратов на их основе и разработка способов лечения и профилактики заболеваний, при которых требуется ингибирование тромбина, с использованием этих новых соединений.

Поставленная задача решается тем, что предложены соединения формулы I, R¹O(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-R² где R¹ представляет собой -R³ или -A¹C(O)N(R⁴)R⁵ или -A¹C(O)OR⁴; A¹ представляет собой C_1-5алкилен; R² (который заменяет один из атомов водорода в амидиновой единице в Pab-H) представляет собой OH, OC(O)R⁶ C(O)OR⁷ или C(O)OCH(R⁸)OC(O)R⁹; R³ представляет собой H, C_1-10алкил или C_1-3алкилфенил (причем последняя группа возможно замещена C_1-6алкилом); R⁴ и R⁵ независимо представляют собой H, C_1-6алкил или, когда R¹ представляет собой -A¹C(O)N(R⁴)R⁵, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой пирролидинил; R⁶ представляет собой C_1-17алкил или фенил; R⁷ представляет собой фенил, C_1-3алкилфенил (причем последние две группы возможно замещены C_1-6алкилом, C_1-6алкокси или нитрогруппой) или C_1-12алкил (причем последняя группа возможно замещена C_1-6алкокси или галогеном); R⁸ представляет собой H или C_1-4алкил: и R⁹ представляет собой фенил или C_1-8алкил; причем алкильные группы, которыми могут являться R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁹, могут быть линейными или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, разветвленными, циклическими или частично циклическими, насыщенными или ненасыщенными, могут прерываться кислородом; при условии, что когда R¹ представляет собой R³, R³ представляет собой бензил, метил, этил, н-бутил или н-гексил, и R² представляет собой C(O)OR⁷, тогда R⁷ не является бензилом; или их фармацевтически приемлемая соль (именуемые далее "соединения по изобретению").

Предложены также соединения формулы I, как они определены выше, при условии, что когда R⁷ представляет собой незамещенный C₁алкилфенил, тогда R¹ не является либо (а) R³, где R³ представляет собой H, C_1-6алкил или незамещенный C₁алкилфенил; либо (б) A¹C(O)OR⁴, где R⁴ представляет собой H или C_1-4алкил, и A¹ представляет собой C₁алкилен.

Когда R¹ представляет собой -A¹C(O)N(R⁴)R⁵, предпочтительными соединениями по изобретению, как они определены выше, являются соединения, где A¹ представляет собой C_1-3алкилен, R⁴ представляет собой H или C_1-6алкил, R⁵ представляет собой C_1-6алкил или C_4-6циклоалкил, или где R⁴ и R⁵ вместе представляют собой пирролидинил.

Наиболее предпочтительными из указанных соединений являются соединения, где A¹ представляет собой C_1-3алкилен, и R⁴ представляет собой H или C_1-3алкил, а R⁵ представляет собой C_2-6алкил или C_5-6циклоалкил, или R⁴ и R⁵ вместе представляют собой пирролидинил.

Когда R¹ представляет собой -A¹C(O)OR⁴, предпочтительными соединениями формулы I, как они определены выше, являются соединения, где A¹ представляет собой C_1-5алкилен, R⁴ представляет собой C_1-6алкил, наиболее предпочтительно C_1-4алкил.

Когда R¹ представляет собой R³, предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, где R³ представляет собой H, C_1-10алкил (причем последняя группа может быть линейной или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, может быть разветвленной и/или может быть частично циклической или циклической) или C_1-3алкилфенил (причем последняя группа возможно замещена, может быть линейной или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, может быть разветвленной), более предпочтительны соединения, где R¹ представляет собой H, линейный C_1-10алкил, разветвленный C_3-10алкил, частично циклический C_4-10алкил, C_4-10циклоалкил, возможно замещенный линейный C_1-3алкилфенил, разветвленный C₃алкилфенил, и наиболее предпочтительны те из указанных соединений, где R¹ представляет собой линейный C_1-6алкил, C_6-10циклоалкил или возможно замещенный линейный C_1-3алкилфенил.

Предпочтительные соединения по изобретению включают в себя те соединения, где R² представляет собой OH, а также те соединения, где R² представляет собой группу OC(O)R⁶, в которой R⁶ представляет собой фенил или C_1-17алкил (причем последняя группа является линейной и/или может быть насыщенной или ненасыщенной), из них более предпочтительны те соединения, где R⁶ представляет собой фенил, линейный C_1-4алкил или цисолеил, наиболее предпочтительно - линейный C_1-3алкил.

Когда R² представляет собой C(O)OR⁷, предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, где R⁷ представляет собой возможно замещенный фенил, C_1-12алкил (причем последняя группа возможно замещена, может быть линейной или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, может быть разветвленной и/или насыщенной или ненасыщенной) или C_1-3алкилфенил (причем последняя группа возможно замещена, является линейной), предпочтительно где R⁷ представляет собой возможно замещенный и/или возможно ненасыщенный линейный C_1-4алкил или разветвленный C_3-4алкил, возможно замещенный фенил или возможно замещенный линейный C_1-3алкилфенил. Из указанных соединений наиболее предпочтительны те из них, где R⁷ представляет собой возможно замещенный линейный C_1-4алкил или разветвленный C_3-4алкил или возможно замещенный линейный C_1-3алкилфенил.

Когда R² представляет собой C(O)OCH(R⁸)OC(O)R⁹, предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, где R⁸ представляет собой H или метил, а R⁹ представляет собой фенил или C_1-8алкил (причем последняя группа может быть линейной или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, может быть разветвленной и/или циклической или частично циклической). Из них более предпочтительны те соединения, где R⁸ представляет собой H или метил, и R⁹ представляет собой фенил, C_5-7циклоалкил, линейный C_1-6алкил, разветвленный C_3-6алкил или частично циклический C_7-8алкил, наиболее предпочтительно, когда R⁸ представляет собой H, и R⁹ представляет собой C_5-7циклоалкил, линейный C_1-6алкил или частично циклический C_7-8алкил.

Из числа соединений, в которых R¹ представляет собой R³, и R³ представляет собой возможно замещенный C_1-3алкилфенил, предпочтительными являются те, в которых возможным заместителем является C_1-6алкил, наиболее предпочтительно - метил.

Из числа соединений по изобретению, в которых R² представляет собой C(O)OR⁷, и R⁷ представляет собой возможно замещенный C_1-12алкил, предпочтительными являются те, в которых возможный заместитель выбран из галогена или C_1-6алкокси, наиболее предпочтительны те, где заместитель выбран из хлора и метокси.

Из числа соединений по изобретению, в которых R² представляет собой C(O)OR⁷, и R⁷ представляет собой возможно замещенный фенил, предпочтительными являются те, в которых возможный заместитель выбран из C_1-6алкила и C_1-6алкокси, наиболее предпочтительны те, где заместитель выбран из метила и метокси.

Из числа соединений по изобретенеию, в которых R² представляет собой C(O)OR⁷, и R⁷ представляет собой возможно замещенный C_1-3алкилфенил, предпочтительными являются те, где возможным заместителем является нитрогруппа.

Наиболее предпочтительные соединения по изобретению включают в себя: EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂; нPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂; третBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂; EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt; EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-нBu; PrlC(O)CH₂CH₂CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; ChNHC(O)CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; (нPr)₂NC(O)CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab- COOCH₂OOCC(CH₃)₃; EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC(CH₃)₃; EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH₃)OOCCH₃; MeOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh; MeOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; нPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; нPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; изоPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; третBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; (нPr)₂NCOCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; ChNHCOCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc; HOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; HOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-O-цис-олеил; циклоктил-OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; третBuCH₂OOСCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; (2-Me)BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; ChCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; ChOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; PhC(Me)₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; (Me)₂CHC(Me)₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); ChCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); (2-Me)BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me); BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me); BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-нBu; изоPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂; EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-изоBu; BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr; EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCh; EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCH₂Ch; EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh; EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCPh; BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc; EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc; третBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc; MeOOC-C(=CHEt)CH₂-OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; Men-OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); и EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃.

Особенно предпочтительные соединения по изобретению включают в себя: EtOOCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃; BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOнBu; нPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; циклооктил-OOСCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCh; MeOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; нPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; изоPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; и EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc.

Предложены также соединения формулы I, как они определены выше, с дополнительными условиями, что: а) R¹ не является -A¹C(O)OR⁴, б) R⁴ и R⁵ не являются независимо H, в) R⁶ не является C_1-17алкилом, когда R² представляет собой OC(O)R⁶.

Кроме того, предложены соединения формулы I, как они определены выше, где: а) R¹ представляет собой A¹C(O)OR⁴, б) R⁴ и R⁵ независимо представляют собой H, в) R⁶ представляет собой C_1-17алкил, когда R² представляет собой OC(O)R⁶.

Поставленная задача решается также тем, что предложен фармацевтический препарат для ингибирования тромбина, содержащий соединение формулы I, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Предложено также соединение формулы I, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль для использования в качестве фармацевтического средства.

Предложено соединение формулы I, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль для использования в лечении состояния, при котором требуется ингибирование тромбина, в частности для лечения тромбоза или в качестве антикоагулянта.

Для решения поставленной задачи предложено соединение формулы I, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль для использования в качестве активного ингредиента в изготовлении лекарства для лечения состояния, при котором требуется ингибирование тромбина, например тромбоза, или антикоагулянта.

Поставленная задача решается также тем, что предложен способ лечения состояния, при котором требуется ингибирование тромбина, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли человеку, страдающему или подверженному такому состоянию.

Предпочтительно, когда такое состояние представляет собой тромбоз или гиперсвертываемость в крови и тканях.

Предложено также соединение формулы I, как оно определено выше, для использования в качестве пролекарства.

Поставленная задача решается также тем, что предложен способ получения соединений формулы I, в которых R² представляет собой OH, при котором: соответствующее соединение формулы I, где R² представляет собой OC(O)R⁶, и R⁶ такой, как определено выше, подвергают взаимодействию с алкоксидным основанием.

В качестве алкоксидного основания целесообразно использовать, например, алкоксид щелочного металла, а взаимодействие целесообразно проводить при комнатной температуре в присутствии подходящего органического растворителя (например THF).

Предложен также способ получения соединений формулы I, в которых R² представляет собой OH, при котором: соответствующее соединение формулы I, где R² представляет собой C(O)OR⁷, и R⁷ такой, как определено выше, подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его солью, полученной присоединением кислоты.

Предпочтительно проводить взаимодействие, например, при комнатной температуре в присутствии подходящего основания (например карбоната калия или триэтиламина) и приемлемого органического растворителя (например THF или EtOH).

Предложен способ получения соединений формулы I, при котором: соответствующее соединение формулы II H-(R)Cgl-Aze-Pab-R², где R² такой, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы III R¹O(O)C-CH₂-L¹, где L¹ представляет собой уходящую группу, а R¹ такой, как определено выше.

Целесообразно, когда L¹ представляет собой, например, галогенид (например, бромид) или алкилсульфонат (например трифторметилсульфонат), а взаимодействие проводят при температуре от комнатной до повышенной (например 40^oC) в присутствии подходящего основания (например карбоната калия) и приемлемого органического растворителя (например THF, DMF или ацетонитрила).

Поставленная задача решается также тем, что предложен способ получения соединений формулы I, в которых R¹ представляет собой H, и R² представляет собой OH или C(O)OR⁷, при котором: соответствующее соединение формулы I, где R¹ представляет собой C_1-10 алкил или C_1-3алкилфенил, и R² представляет собой OH или C(O)OR⁷, подвергают взаимодействию с основанием.

Подходящее основание может представлять собой, например, алкоксид щелочного металла или гидроксид, а взаимодействие можно проводить, например, при комнатной температуре в присутствии приемлемого органического растворителя (например воды или MeOH).

В дополнение к указанным выше для решения задачи изобретения предложен также способ получения соединений формулы I, в которых R² представляет собой OC(O)R⁶, а R⁶ такой, как определено выше, при котором: соответствующее соединение формулы I, где R² представляет собой OH, подвергают взаимодействию с соединением формулы IV R⁶C(O)-O-C(O)R⁶ или с соединением формулы V R⁶C(O)Гал, где Гал представляет собой Cl или Br, и в обоих случаях R⁶ такой, как определено выше.

Взаимодействие можно проводить, например, при комнатной температуре в присутствии подходящего основания (например триэтиламина, пиридина или DMAP) и приемлемого органического растворителя (например метиленхлорида или THF).

Предложен еще один способ получения соединений формулы I, в которых R¹ представляет собой H, и R² представляет собой OC(O)R⁶ , а R⁶ такой, как определено выше, при котором: соответствующее соединение формулы VI P¹O(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-R², где P¹ представляет собой защитную группу кислоты в виде лабильного эфира и R² представляет собой OC(O)R⁶, где R⁶ такой, как определено выше, подвергают взаимодействию с кислотой.

Подходящей кислотой может являться, например TFA, а взаимодействие можно проводить, например, при комнатной температуре в присутствии приемлемого органического растворителя (например метиленхлорида).

И наконец, предложен способ получения соединений формулы I, в которых R¹ представляет собой R³, R³ представляет собой C_1-10алкил или C_1-3алкилфенил, и R² представляет собой OH или C(O)OR⁷, а R⁷ такой, как определено выше, при котором: соответствующее соединение формулы VII R^1aO(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-R², где R^1a представляет собой C_1-10алкильную или C_1-3алкилфенильную группу, отличную от образованной, или альтернативный лабильный алкильный заместитель, а R² такой, как определено выше, подвергают трансэтерификации.

Условия проведения этой реакции хорошо известны специалисту.

Соединения по изобретению могут обладать таутомерией. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем изобретения.

Соединения по изобретению также могут содержать один или более чем один асимметричный атом углерода и, таким образом, могут обладать оптической и/или диастереоизомерией. Все диастереоизомеры могут быть разделены с применением общепринятых методов, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. Различные стереоизомеры могут быть выделены путем разделения рацемической или другой смеси соединений с применением общепринятых методов, например фракционной кристаллизации или HPLC. Иначе, желаемые оптические изомеры могут быть получены в результате реакции взаимодействия подходящих оптически активных исходных материалов при условиях, которые не могут вызывать рацемизацию или эпимеризацию, или путем дериватизации, например с гомохиральной кислотой, с последующим разделением диастереомерных производных общепринятыми способами (например HPLC, хроматографией на диоксиде кремния). Все стереоизомеры включены в объем изобретения.

Алкильные группы, которыми могут являться R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁹, могут быть линейными или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, разветвленными, циклическими или частично циклическими, насыщенными или ненасыщенными, могут прерываться кислородом и/или быть замещены или оканчиваться OH, при условии, что OH группа не присоединена к sp² атому углерода или атому углерода, который прилежит к атому кислорода.

Под "частично циклическими алкильными группами" авторы подразумевают такие группы, как CH₂Ch.

Алкильные группы, которыми может являться R⁸ и которыми могут быть замещены R³ и R⁷, могут быть линейными или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, разветвленными, насыщенными или ненасыщенными, и/или могут прерываться кислородом.

Алкильная часть алкифенильных групп, которыми могут являться R³ и R⁷, может быть линейной или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, разветвленной, и/или может быть насыщенной или ненасыщенной.

Алкиленовые группы, которыми может являться A¹, могут быть линейными или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, разветвленными, и/или могут быть насыщенными или ненасыщенными.

Алкоксигруппы, которыми может быть замещена группа R⁷, могут быть линейными или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, разветвленными, и/или могут быть насыщенными или ненасыщенными.

Сокращения перечислены в конце этого описания.

Промежуточные соединения, необходимые для реализации способов получения соединений по изобретению, могут быть получены следующим образом.

Соединения формулы II могут быть получены путем снятия защиты с соединения формулы VIII Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-R², где R² такой, как определено выше, в условиях, хорошо известных специалисту.

Соединения формулы VI и VII можно получить аналогично способам, описанным выше для получения соединений формулы I, в которой R¹ представляет собой R³, а R³ представляет собой C_1-10алкил или C_1-3алкилфенил.

Соединения формулы VIII можно получить путем реакции взаимодействия соединения формулы IX H-Pab-R², где R² такой, как определено выше, с Boc-Cgl-Aze-OH, например, при комнатной температуре в присутствии подходящей системы для взаимодействия (например EDC), приемлемого основания (например DMAP) и подходящего органического растворителя (например дихлорметан или ацетонитрил).

Соединения формулы VIII, где R² представляет собой OH, могут быть получены путем реакции взаимодействия соответствующего соединения формулы VIII, где R² представляет собой C(O)OR⁷ или C(O)OCH(R⁸)OC(O)R⁹, с гидроксиламином или его солью, полученной путем присоединения кислоты, например, при комнатной температуре в присутствии подходящего основания (например карбоната калия или триэтиламина) и приемлемого органического растворителя (например THF или EtOH).

Соединения формулы VIII, где R² представляет собой C(O)OR⁷ или C(O)OCH(R⁸)OC(O)R⁹, могут быть получены путем реакции взаимодействия Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H с соединением формулы X L²C(O)OR^2a, где L² представляет собой уходящую группу (например галоген или фенолят), и R^2a представляет собой R⁷ или -CH(R⁸)OC(O)R⁹ и R⁷, R⁸ и R⁹ такие, как определено выше, например, при комнатной или ниже комнатной температуры в присутствии подходящего основания (например NaOH) и приемлемого органического растворителя (например THF).

Соединения формулы VIII, где R² представляет собой OC(O)R⁶, могут быть альтернативно получены путем реакции взаимодействия соответствующего соединения формулы VIII, где R² представляет собой OH, с соединением формулы IV, как определено выше, или соединением формулы V, как определено выше, например, при комнатной температуре в присутствии подходящего основания (например триэтиламина, пиридина или DMAP) и приемлемого органического растворителя (например метиленхлорида или THF).

Соединения формулы VIII, где R² представляет собой OC(O)R⁶, могут быть альтернативно получены путем реакции взаимодействия Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H с соединением формулы XI R⁶C(O)-O-O-C(O)R⁶, где R⁶ такой, как определено выше, например, при комнатной температуре в присутствии приемлемого органического растворителя (например THF).

Соединения формулы VIII, где R² представляет собой OH, могут быть получены путем реакции взаимодействия соответствующего соединения формулы VIII, где R² представляет собой OC(O)R⁶, и R⁶ такой, как определено выше, с подходящим основанием (например алкоксидом щелочного металла), например, при комнатной температуре в присутствии приемлемого растворителя (например THF).

Соединения формулы IX хорошо известны в литературе или могут быть получены способами, аналогичными тем, что описаны выше. Например, соединения формулы IX, где R² представляет собой C(O)OR⁷ или C(O)OCH(R⁸)OC(O)R⁹, и R⁷, R⁸ и R⁹ такие, как определено выше, могут быть получены путем реакции взаимодействия H-Pab-H или его защищенного производного с соединением формулы X, как определено выше, например, при комнатной или ниже комнатной температуры в присутствии подходящего основания (например NaOH) и приемлемого органического растворителя (например THF).

Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H может быть получен путем реакции H-Pab-H или его защищенного производного с Boc-Cgl-Aze-OH, например, как описано выше для соединений формулы VIII.

Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H может быть альтернативно получен путем снятия защиты с соединения формулы XII Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-P², где P² представляет собой защитную группу, ортогональную к Boc, в условиях, хорошо известных для специалистов.

Соединения формулы III, IV, V, X, XI и XII либо имеются в продаже и являются хорошо известными в литературе соединениями, либо доступны при применении известных технологий (например, тех, что описаны ниже).

Соединения по изобретению могут быть выделены из реакционных смесей с помощью общепринятых способов.

Специалисту следует иметь в виду, что в способах, описанных выше, функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в защите при помощи защитных групп.

Среди функциональных групп, которые желательно защитить, находятся гидроксил, аминогруппа, амидиногруппа и карбоновая кислота. Подходящие защитные группы для гидроксила включают в себя триалкилсилил и диарилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил) и тетрагидропиранил. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают в себя C_1-6алкильный или бензильный эфиры. Подходящие защитные группы для амино- и амидиногрупп включают в себя трет-бутилоксикарбонил или бензоилоксикарбонил. Атомы азота амидиногруппы могут быть либо моно-, либо дизащищенными.

Защитные группы можно удалить в соответствии со способами, хорошо известными специалистам, такими как те, что описаны ниже.

Применение защитных групп полностью описано ("Protective Groups In Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973); "Protective Groups In Organic Synthesis", 2^nd edition, T.W.Greene & P.G.M.Wutz, Wiley-Interscience (1991)).

Соединения по изобретению являются применимыми, поскольку они подвергаются метаболизму в теле с образованием соединений, обладающих фармакологической активностью. Поэтому они показаны в качестве фармацевтических препаратов и особенно в качестве пролекарств.

В частности, соединения по изобретению, хотя и неактивны по отношению к тромбину per se, подвергаются в теле метаболизму с образованием сильных ингибиторов тромбина, например, как показано в тесте, описанном ниже.

Говоря, что "соединения по изобретению неактивны по отношению к тромбину per se", авторы подразумевают, что они имеют значение ИК₅₀ТТ, как определено ниже в Тесте A, равное более чем 1 мкМ.

Соединения по изобретению, таким образом, представляются применимыми при состояниях, где необходимо ингибирование тромбина.

Соединения по изобретению, таким образом, показаны как в терапевтическом, так и/или профилактическом лечении тромбоза и гиперсвертывания в крови и тканях животных, включая человека.

Известно, что гиперсвертывание может приводить к тромбоэмболическим заболеваниям.

Тромбо-эмболические заболевания, которые могут быть упомянуты, включают в себя устойчивость к активированному C-белку, такую как мутацию фактора V (фактор V Leiden), и наследственные или приобретенные дефициты в антитромбине III, белке С, белке S, гепариновом кофакторе II. Другие состояния, ассоциируемые с гиперсвертыванием и тромбоэмболическим зоболеванием, включают в себя циркулирующие антифосфолипидные антитела (антикоагулянтная волчанка), гомоцистеинемию, гепарин-опосредованную тромбоцитопению и дефекты фибринолиза. Соединения по изобретению, таким образом, показаны для как терапевтического, так и/или профилактического лечения этих состояний.

Соединения по изобретению дополнительно показаны при лечении состояний, когда наблюдается нежелательное превышение уровня тромбина при отсутствии симптомов гиперсвертывания, например при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера.

Конкретные болезненные состояния, которые могут быть упомянуты, включают в себя терапевтическое и/или профилактическое лечение венозного тромбоза и эмболии сосудов легких, артериального тромбоза (например, при инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, ударе, опосредованном тромбозом, периферическом артериальном тромбозе) и системной эмболии обычно из предсердия в ходе артериальной фибрилляции или из левого желудочка после трансмурального инфаркта миокарда.

Более того, ожидается, что соединения по изобретению будут применимы в профилактике повторной окклюзии (то есть тромбозе) после тромболиза, при чрескожных транслюминальных операциях на сосудах (РТА) и при операциях по коронарному шунтированию; для предупреждения повторных тромбозов после микрохирургического вмешательства и сосудистой хирургии в общем.

Дополнительные показания включают в себя терапевтическое и/или профилактическое лечение рассеянной внутрисосудистой коагуляции, вызванной бактериями, множественной травмой, интоксикацией или любым другим механизмом; антикоагулянтное лечение в случае, когда кровь находится в контакте с посторонними поверхностями в теле, такими как сосудистые имплантаты, сосудистые стенты, катетеры сосудов, механические и биологические протезные клапаны или любое другое медицинское устройство; и в случае антикоагулянтного лечения, когда кровь находится в контакте с медицинскими устройствами вне тела, как происходит при сердечно-сосудистой хирургии с применением аппарата искусственное сердце-легкое или при гемодиализе.

В дополнение к его воздействиям на процесс коагуляции известно, что тромбин активирует большое число клеток (таких как нейтрофилы, фибробласты, эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки). Поэтому соединения по изобретению также могут быть применимы для терапевтического и/или профилактического лечения идиопатического и респираторного дистресс синдромов у взрослых, легочного фиброза с последующим лечением лучевой или химиотерапией, септического шока, септицемии, воспалительных реакций, которые включают, но не ограничиваются, эдему, острый или хронический атеросклероз, такой как поражение коронарной артерии, поражение церебральной артерии, поражение периферических артерий, угроза повторной перфузии и рестеноз после чрезкожной транслюминальной операции на сосудах (РТА).

Соединения по изобретению, ингибирующие трипсин и/или тромбин, могут быть также применимы в лечении панкреатита.

Обычно соединения по изобретению следует вводить перорально, буккально, ректально, дермально, наза