Производные 2-(иминометил)аминофенила, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества

Производные 2-(иминометил)аминофенила, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным 2- (иминометил) аминобензола общей формулы (I), где А означает: либо радикал, представленный в формуле изобретения, в котором R₁ и R₂ означают, независимо, атом водорода, группу ОН, линейный или разветвленный алкил или алкоксил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, R₃ означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или радикал -COR₄, R₄ означает линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, либо радикалы, представленные в формуле изобретения, R₅ означает атом водорода, группу ОН или линейный или разветвленный алкил или алкоксил с 1-6 атомами углерода, В означает тиенил, Х означает -Z₁-, -Z₁-CO-, -Z₁-NR₃-CO, -СН=СН-СО- или простую связь, Y означает радикал, выбираемый из радикалов -Z₂-Q, пиперазинил, гомопиперазинил, -NR₃-CO-Z₂-Q-, -NR₃-O-Z₂-, -O-Z₂-Q-, в которых Q означает простую связь, -O-Z₃ и -N(R₃)-Z₃-, Z₁, Z₂ и Z₃ означают независимо простую связь или линейный или разветвленный алкилен с 1-6 атомами углерода, предпочтительно Z₁, Z₂ и Z₃ означают -(СН₂)_m-, причем m - это целое число, равное от 0 до 6, R₆ означает атом водорода или группу ОН, или их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение может быть использовано в качестве лекарственных средств. Также раскрыты промежуточные соединения, способ получения соединений формулы (I) и фармацевтические композиции. 5 с. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл.

Объектом настоящего изобретения являются новые производные 2-(иминометил) аминофенила, обладающие ингибирующей активностью в отношении ферментов NO-синтаз, производящие моноксид азота NO, и/или улавливающей активностью по отношению к реактивным формам кислорода (ROS) "reactive охуgene species"). Более конкретно, изобретение касается производных общей формулы (I), определенной ниже, способов их получения, фармацевтических препаратов на их основе и их использования в терапевтических целях, в частности, в качестве ингибитора NO-синтаз и в качестве ловушки, селективной или неселективной, реактивных форм кислорода.

Учитывая потенциальную роль NO и ROS в физиопатологии, новые производные, отвечающие общей формуле (I), могут оказывать полезное или благоприятное действие при лечении патологий, в которых задействованы эти химические элементы. А именно: - сердечно-сосудистые и сосудисто-мозговые нарушения, куда входят, например, атеросклероз, мигрень, повышенное артериальное давление, септический шок, сердечные инфаркты и инфаркты мозга ишемического происхождения или в результате кровоизлияния, ишемия и тромбозы; - нарушения центральной или периферической нервной системы, такие как нейродегенеративные заболевания, куда можно отнести, в частности, инфаркты мозга, субарахноидальное кровотечение, старение, старческое слабоумие, включая болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтгона, болезнь Паркинсона, спастический псевдосклероз Крейтцуфельда-Якоба и болезни a prions, боковой амиотрофический склероз, а также боль, травмы головного или спинного мозга, зависимость от наркотиков; от алкоголя и от веществ, приводящих к чрезмерному привыканию, нарушения эрекции и функции воспроизводимости, расстройство сознания, энцефалопатия, энцефалопатия вирусного или токсического происхождения; - нарушения скелетной мышцы и нервномышечных соединений (миопатия, миозит), а также кожные заболевания; - пролиферативные и воспалительные нарушения, такие как атеросклероз, легочная гипертония, респираторная недостаточность, гломерулонефрит, портальная гипертензия, псориаз, артроз и ревматоидный артрит, фиброзы, амилоидозы, воспаления кишечно-пищеварительной системы (колит, болезнь Крона) или легочной системы и дыхательных путей (астма, синуситы, риниты); - трансплантация органов; - аутоиммунные и вирусные заболевания, такие как волчанка, спид, вирусные и паразитарные инфекции, диабет, рассеянный склероз; - рак; - неврологические заболевания, связанные с интоксикациями (отравление кадмием, ингаляция н-гексана, пестицида, гербицида), с лечением (рентгенотерапия) или нарушениями генетического происхождения (болезнь Вильсона); - всех патологий, характеризующихся избыточным продуцированием или с дисфункцией NO и/или ROS.

Эксперименты подтверждают с очевидностью тот факт, что во всех перечисленных патологиях задействованы NO или ROS (J. Med.Chem. (1995) 38. 4343-4362; Free Radic.Biol.Med. (1996) 20, 675-705; The Neuroscientist (1997) 3, 327-333).

Кроме того, ингибиторы NO-синтаз, их использование и сочетание этих ингибиторов с продуктами, обладающими антиоксидантными или антирадикальными свойствами, описаны в более ранних патентах (патенты США 5,081,148; 5,360,925 и неопубликованная заявка на патент).

Объектом настоящего изобретения являются производные 2-(иминометил) аминофенила, их получение и их применение в терапии.

Соединения согласно изобретению отвечают общей формуле (I): в которой А означает: либо радикал: в котором R₁ и R₂ означают, независимо друг от друга, атом водорода, галоген, группу ОН, линейный или разветвленный алкил или алкокси, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, R₃ означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -COR₄, где R₄ означает линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, либо радикал: в которой R₃ имеет значение, указанное выше, либо радикал: в котором R₅ означает атом водорода, группу ОН или линейный или разветвленный алкил или алкокси с 1-6 атомами углерода, В означает линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, карбоциклический или гетероциклический арил с 5 или 6 звеньями, содержащими от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых из О, S, N, и в частности, тиофена, фурана, пирола или тиазола, причем радикал арил при необходимости замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из линейных или разветвленных радикалов алкила, алкенила или алкокси, имеющих от 1 до 6 атомов углерода; Х означает -Z-, -Z₁-CO-, -CH= CH-CO, -Z₁-NR₃-CO-, -Z₁-NR₃-CS-, -Z₁-NR₃-SO₂- или простую связь; Y означает радикал, выбираемый из радикалов -Z₂-Q, пиперазина, гомопиперазина, 2-метилпиперазина, 2,5-диметилпиперазина, 4-аминопиперидина, -NR₃-Z₂-Q-, -NR₃-CO-Z₂-Q-, -NR₃-NH-CO-Z₂-, -NH-NH-Z₂, -NR₃-O-Z₂-, -NR₃-SQ₂-, NR₃-Z₂-, -O-Z₂-Q-, -O-CO₂-Z₂-Q- или -S-Z₂-Q-, в которых Q означает простую связь, -O-Z₃-, R₃-N-Z₃- или -S-Z₃-; Z₁, Z₂ и Z₃ означают независимо друг от друга простую связь или линейный или разветвленный алкилен с 1-6 атомами углерода, предпочтительно Z₁, Z₂ и Z₃ означают -(CH₂)_m-, причем m - это целое число, равное от 0 до 6; R₆ означает атом водорода или группу ОН; или являются их солями.

Соединения общей формулы (I), содержащие асимметрический центр, имеют изомерные формы. Рацематы и энантиомеры этих соединений также составляют часть данного изобретения.

Соединения согласно изобретению могут находиться в виде оснований или аддитивных солей, а именно, в виде солей с органическими или неорганическими кислотами или основаниями, и в частности, в виде гидратов, хлоргидратов, дихлоргидратов, фумаратов или полуфумаратов.

Под линейным или разветвленным алкилом с 1-6 атомами углерода подразумевают, в частности, радикалы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил. Под линейным или разветвленным алкокси радикалами с 1-6 атомами углерода подразумевают радикалы, алкил которых имеет вышеуказанное значение.

Под галогеном подразумевают атомы фтора, хлора, брома или иода.

В частности, объектом данного изобретения, являются описанные в примерах следующие соединения общей формулы (I) (некоторые из них в форме соли): -3,5-бис-(1,1-диметилэтил) -4-гидрокси-N-{4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил}-бензамид; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-N-{4-[[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]метил}-бензамид; -4-ацетокси-3,5-диметокси-N-{ 4-[[(2-тиенил(имино)метил)амино] фенил]метил}-бензамид; -3,5-диметокси-4-гидрокси-N-{ 4-[[(2-тиенил(имино)метил)амино] фенил]метил}-бензамид; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-N-{4-[2-[(2-тиенил-(имино)метил)амино]фенил]этил}-бензамид; -4-ацетокси-3,5-диметокси-N-{ 4-[2-[(2-тиенил-(имино)метил)-амино]фенил] этил}-бензамид; -3,5-диметокси-4-гидрокси-N-{ 4-[2-[(2-тиенил-(имино)метил)амино] фенил] этил}-бензамид; 3,4,5-тригидрокси-N-{ 4-[2-[(2-тиенил(имино)метил)-амино] фенил] этил}-бензамид; -N-{ 4-[4-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксибензоил]-1-пиперазинил]-фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид; -N-{ 4-[4-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксибензил] -1-пиперазинил]-фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид; -N-{ 4-[4-[3,5-диметокси-4-гидроксибензоил] -1-пиперазинил]-фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид; -3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид; -N-{4-[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1- бензопиран-2-ил)-карбонил] -1-пиперазинил1-фенил} -2-тиофенкарбоксимидамид; -N-{ 4-[4-[(5-метокси-1Н-индол-3-ил)метилкарбонил]-1- пиперазинил]фенил} -2- тиофенкарбоксимидамид; -N-[4-[4-[{ 3-[3,5-бис-1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1-оксо-2-пропенил}-пиперазинил]фенил]]-2-тиофенкарбоксимидамид; -3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-N{3-[[(2-тиенил-(имино)метил)амино] фенил]метил}-бензамид; -N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-N'-{{4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил}метил}-мочевина; -N-[5-[{3-(3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил)-1-оксо-2-пропенил} амино]-2-гидроксифенил]-2-тиофенкарбоксимидамид; -N-[3-[{3-(3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил)-1-оксо-2-пропенил} амино]-4-гидроксифенил]-2- тиофенкарбоксимидамид; -N-{4-[4-[3,4,5-тригидроксибензоил]-1-пиперазинил]-фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид; -N-[3,5-бис-[1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил)-N'-{{4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил}карбониламино}-мочевина; -N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-N'-{{4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил}метил}-тиомочевина; -N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил} -N'-{ 2-{ 4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил}этил}-мочевина; -N'-(4-{ 4-[(3,4-дигидро-6-метокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)-карбонил]-1-пиперазинил}-фенил)-2- тиофенкарбоксимидамид; -N-[4-{ 4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)-карбонил]-1Н-1,4-диазепин-1-ил}фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид; -(R)-N-{ 4-[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)-карбонил]-1-пиперазинил)фенил}-2- тиофенкарбоксимидамид; -(S)-N-{ 4-[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)-карбонил]-1-пиперазинил)фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-N-{2-[3-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}-бензамид; N-{ 4-[4-[2-(3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил)-1-оксо-этил]-1-пиперазинил)фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-бензоат 2-{4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этила; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-бензоат 2-{3-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этила; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-бензоат 2-{2-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этила; а также их соли, в частности, их хлоргидраты, дихлоргидраты, фумараты или полуфумараты.

Предпочтительными соединениями являются соединения общей формулы (I), в которых - Х означает линейный или разветвленный алкилен с 1-6 атомами углерода, а Y означает пиперазин, гомопиперазин, 2-метилпиперазин, 2,5-диметилпиперазин, 4-аминопиперидин, NR₃-Z₂-Q-, -NR₃-NH-CO-Z₂, -NH-NH-Z₂ или -NR₃-O-Z₂-; или - Х означает -Z₁-CO- или -СН=СН-СО- и Y означает пиперазин, гомопиперазин, 2-метилпиперазин, 2,5-диметилпиперазин, 4-аминопиперидин, NR₃-Z₂-Q-, -NR₃-NH-CO-Z₂, -NH-NH-Z₂, -NR₃-O-Z₂-, -O-Z₂-Q- или -NR₃-CO-Q' с Q'=R₃-N-Z₃; или - X означает -Z₁-NR₃-CO- и Y означает -Z₂-Q-, -NH-Z₂-Q-, -NH-CO-Z₂-Q"- с Q"= O-Z₃-, R₃-N-Z₃- или S-Z₃-, или Y означает -NR₃-SO₂-NR₃-Z₂ или -O-Z₂-Q-; или - Х означает -Z₁-NH-CO- и Y означает пиперазин, гомопиперазин, 2-метилпиперазин, 2,5-диметилпиперазин, 4 -аминопиперидин, -NR₃-Z₂-Q-, -NR₃-NH-CO-Z₂, -NH-NH-Z₂ или -NR₃-O-Z₂-; или - Х означает -Z₁-NR₃-SO₂- и Y означает -Z₂-Q"- c Q"=O-Z₃, R₃-N-Z₃- или S-Z₃-, или Y означает -NR₃-Z₂-Q-; или - Х означает -Z₁- и Y означает -O-CO-Z₂-Q-; или - Х означает -Z₁-NR₃-CS,- и Y означает -NH-Z₂-Q- или пиперазин, гомопиперазин, 2-метилпиперазин, 2,5-диметилпиперазин, 4-аминопиперидин, -NR₃-Z₂-Q-, -NH-NH-Z₂- или -NR₃-O-Z₂; или - X означает связь, a Y означает -O-Z₂-NH-, -S-Z₂-NH-.

Группу X-Y предпочтительно выбирать из следующих радикалов: в котором Т означает простую связь, радикал -NR₃- или радикал -CO-NR₃-, или или в котором R_p означает атом водорода или метил, или в котором U означает радикал -Z₂, -NR₃-CO-, -СO-Z₂-O-, -СО-, -NR₃- или атом кислорода, или или или или или причем радикалы Z₁-, Z₂ и Z₃ имеют значения, указанные выше.

Наиболее предпочтительными из соединений согласно изобретению являются соединения, выбранные из следующих; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-N-{4-[2-[(2-тиенил-(имино)метил)амино]фенил]этил}-бензамид; -3,4,5-тригидрокси-N-{ 4-[2-[(2-тиенил(имино)метил)-амино] фенил]этил}-бензамид; -N-{ 4-[4-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксибензоил]-1-пиперазинил]-фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид; -N-{ 4-[4-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксибензил] -1пиперазинил] -фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид; -3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид; -N-{ 4-[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)-карбонил]-1-пиперазинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид; -N-{ 4-[4-[(5-метокси-1H-индол-3-ил)метилкарбонил] -1-пиперазинил]фенил} -2-тиофенкарбоксимидамид; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-N-{3-[[(2-тиенил-(имино)метил)амино]фенил]метил}-бензамид; -N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-N'-{{4-[(2-тиенил(имино)метил)амино)фенил}метил}-мочевина; -N-[5-[{3-(3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил)-1-оксо-2-пропенил} амино]-2-гидроксифенил]-2-тиофенкарбоксимидамид; -N-[3-[{3-(3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил)-1-оксо-2-пропенил} амино]-4-гидроксифенил]-2-тиофенкарбоксимидамид; -N-{4-[4-[(3,4,5-тригидроксибензоил]-1-пиперазинил1фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид; -N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил)-N'-{ { 4-[(2-тиенил (имино)метил)амино]фенил}карбониламино}-мочевина; или соль одного из этих соединений, в частности, хлоргидрат, дихлоргидрат, фумарат или полуфумарат одного из этих соединений.

Другими предпочтительными соединениями согласно изобретению являются следующие: -4-ацетокси-3,5-диметокси-N-{ 4-[2-[(2-тиенил-(имино)метил)-амино]фенил] этил}-бензамид; -3,5-диметокси-4-гидрокси-N-{4-[2-[(2-тиенил-(имино)метил) -амино]фенил]этил}-бензамид; или соль одного из них, в частности, хлоргидрат, дихлоргидрат, фумарат или полуфумарат одного из этих соединений.

Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются также следующие: -N-{ 4-[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)-карбонил]-1-пиперазинил]фенил}-2- тиофенкарбоксимидамид; -(R)-N-{ 4-[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)-карбонил]-1-пиперазинил]фенил}-2- тиофенкарбоксимидамид; - (S)-N-{ 4-[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)-карбонил]-1-пиперазинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид; или соль одного из этих соединений, в частности, хлоргидрат, дихлоргидрат, фумарат или полуфумарат одного из этих соединений.

Наконец, для данного изобретения особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), которые имеют следующие характеристики: либо: А означает или Х означает -СО- или -NH-CO-; a Y означает радикал -NH-Z₂-Q- или пиперазин, Q означает простую связь или радикал О-R₃, R₃-N-Z₃ или S-Z₃, a Z₂ и Z₃ означают, независимо друг от друга, связь или линейный или разветвленный алкилен, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, а ₃ означает атом водорода или линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода.

либо: R₆ - группа ОН.

Объектом настоящего изобретения являются также лекарственные средства, в качестве которых используются описанные выше соединения общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве активного начала или их фармацевтически приемлемые соли, и к использованию этих соединений или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственных препаратов, предназначенных для ингибирования нейронной NO-синтазы или индуцируемой NO-синтазы, для ингибирования перекисного окисления липидов или для обеспечения двойной функции ингибирования NO-синтазы и ингибирования перекисного окисления липидов.

Под фармацевтически приемлемой солью подразумевают в частности аддитивные соли неорганических кислот, такие как хлоргидрат, сульфат, дифосфат, бромгидрат и нитрат, или органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, паратолуолсульфонат, памоат, оксалат и стеарат. В объем настоящего изобретения входят также соли, образованные основаниями, такими как гидроксид натрия или калия. В качестве других примеров фармацевтически приемлемых солей можно использовать те, которые указаны в документе "Pharmaceutical salts", J.Pharm. Sci. 66:1 (1977).

Фармацевтические композиции, включающие соединения согласно изобретению, могут находиться в твердой форме, например, в виде порошка, гранул, таблеток, желатиновых капсул, липосом или свечей. Соответствующими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, поливинилпирролидин и воск.

Фармацевтические композиции, включающие соединения согласно изобретению, могут находиться также в жидкой форме, например, они могут быть в виде растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Соответствующими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в воде в разных пропорциях.

Лекарственное средство согласно изобретению может быть введено топическим путем, орально, парентерально, путем внутримышечной инъекции и т.д.

Предлагаемая вводимая доза лекарственного средства согласно изобретению равна от 0,1 мг до 10 г в зависимости от типа используемого активного соединения.

Изобретение относится также к новым промышленным продуктам, представляющим собой соединения, являющиеся промежуточными продуктами синтеза соединений общей формулы (I), а именно, к соединениям общей формулы (II) А: в которой W означает радикал амино или нитро, А означает: либо радикал: в котором R₁ и R₂ означают, независимо друг от друга, атом водорода, галоген, группу ОН, линейный или разветвленный алкил или алкокси с 1-6 атомами углерода, R₃ означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или радикал -COR₄, R₄ означает линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, либо радикал: в котором R₃ имеет указанное выше значение, либо радикал: в котором R₅ означает атом водорода, группу ОН или линейный или разветвленный алкил или алкокси с 1-6 атомами углерода; Х означает -Z₁-, -Z₁-CO-, -СН= СН-СО-, -Z₁, -NR₃-СО-, -Z₁-NR₃-CS-, -Z₁-NR₃-SO₂- или простую связь; Y означает радикал, выбираемый из радикалов -Z₂-Q-, пиперазина, гомопиперазина, 2-метилпиперазина, 2,5-диметилпиперазина, 4-аминопиперидина, -NR₃-Z₂-Q-, -NR₃-CO-Z₂-Q-, -NR₃-NH-CO-Z₂-, -NH-NH-Z₂-, -NR₃-O-Z₂-, -NR₃-SО₂-NR₃-Z₂-, -O-Z₂-Q-, -O-CO₂-Z₂-Q- или -S-Z₂-Q-, в которых Q означает простую связь, -O-Z₃-, R₃-N-Z₃-, или -S-Z₃-; Z₁, Z₂ и Z₃ означают, независимо друг от друга, простую связь или линейный или разветвленный алкилен с 1-6 атомами углерода, предпочтительно Z₁, Z₂ и Z₃ означают -(СН₂)_m-, причем m - это целое число, равное от 0 до 6; R₆ означает атом водорода или группу ОН; за исключением 3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-N-(4-нитрофенил)-бензамида; или к солям этих соединений.

Изобретение относится к новым промышленным продуктам, которые представляют собой, в частности, следующие соединения, являющиеся промежуточными в синтезе соединений общей формулы (I): -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-N-(4-аминофенил)-бензамид; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-N-[(4-нитрофенил)метил]-бензамид; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-N-[(4-аминофенил)метил]-бензамид; -4-ацетокси-3,5-диметокси-N-[(4-нитрофенил)метил]-бензамид; -4-ацетокси-3,5-диметокси-N-[(4-аминофенил)метил]-бензамид; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-N-[2-(4-нитрофенил)этил]-бензамид; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-N-[2-(4-аминофенил)этил]-бензамид; -4-ацетокси-3,5-диметокси-N-[2-(4-нитрофенил)этил]-бензамид; -4-ацетокси-3,5-диметокси-N-[2-(4-аминофенил)этил]-бензамид; -3,4,5-тригидрокси-N-[2-(4-нитрофенил)этил]-бензамид; -3,4,5-тригидрокси-N-[2-(4-аминофенил)этил]-бензамид; -2,6-бис-(1,1-диметилэтил)-4-{[4-(4-нитрофенил)-1-пиперазинил]-карбонил} -фенол; -2,6-бис-(1,1-диметилэтил)-4-{ [4-(4-аминофенил)-1- пиперазинил]-карбонил}-фенол; -2,6-бис-(1,1-диметилэтил)-4-{ [4-(4-нитрофенил)-1- пиперазинил]-метил} -фенол; -2,6-бис-(1,1-диметилэтил)-4-{ [4-(4-аминофенил)-1-пиперазинил]-метил}-фенол; -2,6-диметокси-4-{[4-(4-нитрофенил)-1-пиперазинил]-карбонил}-фенол; -2,6-диметокси-4-{[4-{4-аминофенил)-1-пиперазинил]-карбонил}-фенол; -3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-(4-нитрофенил} - 2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид; -3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-(4-аминофенил} -2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид; -3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-{ 4-[(4-нитрофенил} -1-пиперазинил] -карбонил}-2Н-1-бензопиран-6-ол; -3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-{ 4-[(4-аминофенил} -1-пиперазинил] -карбонил}-2Н-1-бензопиран-6-ол; -1-[(5-метокси-1Н-индол-3-ил)метилкарбонил]-4-(4-нитрофенил)-пиперазин; -1-[(5-метокси-1Н-индол-3-ил)метилкарбонил]-4-(4-аминофенил)-пиперазин; -2,6-бис-(1,1-диметилэтил)-4-{ 3-[4-(4-нитрофенил)-1-пиперазинил] -3-оксо-2-пропенил}-фенол; -2,6-бис-(1,1-диметилэтил)-4-{ 3-[4-(4-аминофенил)-1-пиперазинил] -3-оксо-2-пропенил}-фенол; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-N-[(3-нитрофенил)метил]-бензамид; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-N-[(3-аминофенил)метил]-бензамид; -N-3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -N'-[(4-нитрофенил)метил] -мочевина; -N-[(4-аминофенил)метил] -N'-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -мочевина; -3-[(3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -N-(4-гидрокси-3-нитрофенил)-2-пропенамид; -3-[(3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -N-(4-гидрокси-3-аминофенил)-2-пропенамид; -3-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -N-(2-гидрокси-5-нитрофенил)-2-пропенамид; -3-[(3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -N(2-гидрокси-5-аминофенил)-2-пропенамид; -5-{[4-(4-нитрофенил)-1-пиперазинил]карбонил}-бензол-1,2,3-триол; -5-{[4-(4-аминофенил)-1-пиперазинил]карбонил}-бензол-1,2,3-триол; -N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-N'-[(4-нитрофенил)карбониламино]-мочевина; -N-[(4-аминофенил] карбониламино] -N'-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-мочевина; -N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -N'-[(4-нитрофенил)метил] -тиомочевина; N-[(4-аминофенил)метил] -N'-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -тиомочевина; -N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -N'-[(4-нитрофенил)этил] -мочевина; N-[2-(4-аминофенил)этил]-N'-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4- гидроксифенил] -мочевина; -1-{ [3,4-дигидро-6-метокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил] карбонил}-4-(4-нитрофенил)пиперазин; -1-{ [3,4-дигидро-6-метокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил] карбонил}-4-(4-аминофенил)пиперазин; -гексагидро-4-(4-нитрофенил)-1Н-1,4-диазепин; -1-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил] карбонил}гексагидро-4-(4-нитрофенил)-1Н-1,4-диазепин; -1-(4-аминофенил)-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8- тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил]карбонил}гексагидро-1Н-1,4-диазепин; -хлоргидрат N-[4-{ 4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)карбонил] -1Н-1,4-диазепин-1-ил} -фенил]-2-тиофенкарбоксимидамида; -(R)-3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-{ 4-[(4-нитрофенил)-1-пиперазинил] -карбонил}-2Н-1-бензопиран-6-ол; -(R)-3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-{ 4-[(4-аминофенил)-1-пиперазинил] -карбонил}-2Н-1-бензопиран-6-ол; -(S)-3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-{ 4-[(4-нитрофенил)-1-пиперазинил] -карбонил}-2Н-1-бензопиран-6-ол; -(S)-3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-{ 4-[(4-аминофенил)-1-пиперазинил] -карбонил}-2Н-1-бензопиран-6-ол; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-N-[2-(3-нитрофенил)этил]-бензамид; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-N-[2-(3-аминофенил)этил]-бензамид; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксибензоат 2-(4-нитрофенил) этила; -3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксибензоат 2-(4-нитрофенил)этила; или их соли.

Изобретение относится также к способам получения соединений общей формулы (I), которые состоят, например, во взаимодействии в низшем спирте, таком как метанол, этанол, изопропиловый спирт или трет. бутанол, предпочтительно, в изопропиловом спирте, при температуре от 20 до 90^oС, например, при 50^oС, и в течение 48 часов, предпочтительно, в течение 15-24 часов, при необходимости, в присутствии ДМФ, соединения общей формулы (III), указанной выше, с соединением общей формулы (IV) названное соединение формулы (IV) может быть, при необходимости, превращено в соль с помощью минеральной кислоты G, причем В имеет указанное выше значение, a L означает удаляемую группу, в частности, алкокси, тиоалкил, группу сульфоновой кислоты, галогенида, арилового спирта или тозила (другие удаляемые группы, хорошо известные специалисту, и которые, при необходимости, могут быть использованы согласно изобретению, описаны в следующей литературе: Advanced Organic Chemistry, J. March, 3^rd Edition (1985), Me Graw-Hill, p.315). Предпочтительно, G означает НСl, HBr или HI.

Другие способы получения рассмотрены, например, в "The Chemistry of amidines and imidates, Vol. 2, Saul PATAL and Zvi RAPPOPORT, John Wiley & Sons, 1991".

Согласно изобретению, соединения общей формулы (I) можно получить способом, описанным ниже.

Получение соединений общей формулы (I): Соединения общей формулы (I) могут быть получены из промежуточных соединений общей формулы (II) согласно схеме 1 (см. в конце описания).

Восстановление нитрогруппы промежуточных соединений общей формулы (II) обычно осуществляют путем каталитического гидрирования в этаноле, в присутствии Pd/C (палладий на угле), за исключением случаев, когда X=-СН=СН-СО- или Y= -O-СН₂-, селективно нитрогруппу восстанавливают с помощью, например, SnCl₂ (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedon Letters (1984), 25, (8), 839-842). Тогда реакцию осуществляют при нагревании смеси при температуре около 70^oС в течение, по меньшей мере, трех часов, в этилацетате, к которому, при необходимости, добавляют этанол.

Производные анилина общей формулы (III), полученные таким образом, могут быть конденсированы с производными общей формулы (II), например, производными типа O-алкилтиоимидата или S-алкилтиомидата, чтобы получить конечные соединения общей формулы (I) (см. схема 1). Например, для В=тиофен, можно конденсировать производные общей формулы (III) с иодгидратом 3-метилтиофентиокарбоксамида, полученного по методике, описанной в литературе (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Конденсацию можно осуществлять путем нагревания в спирте (например, в метаноле или изопропаноле), при необходимости, в присутствии ДМФ при температуре, предпочтительно 50-100^oС в течение времени, обычно составляющего от нескольких часов до одной ночи.

Получение промежуточных соединений общей формулы (II): Промежуточные соединения общей формулы (II) могут быть получены разными способами в зависимости от используемых функциональных групп; амины, карбоксамиды, мочевины, тиомочевины, сульфонамиды, аминосульфонилмочевины, сульфамиды, карбаматы, эфиры, сложные эфиры, тиоэфиры, ацилмочевины и т.д.: Если Х = линейный или разветвленный алкилен с 1-6 атомами углерода, a Y = пиперазин, гомопиперазин, 2-метилпиперазин, 2,5-диметилпиперазин, 4-аминопиперидин, -NR₃-Z₂-Q-, -NR₃-NH-CO-Z₂-, -NH-NH-Z₂-, -NR₃-O-Z₂-.

Амины общей формулы (II), схема 2 (см. в конце описания), в которых А, X, Y и R₆ определены выше, могут быть получены путем нуклеофильного замещения галогенсодержащих производных общей формулы (VI) амином общей формулы (VII). Реакцию осуществляют, например, в ДМФ в присутствии К₂СО₃ при 20^oС. Галогенсодержащие производные общей формулы (VI) являются доступными, их можно получить, например, в результате бромирования первичных спиртов общей формулы (V) с помощью РВr₃ при 0^oС в безводном ТГФ. Спирты формулы (V), не являющиеся коммерческими, могут быть получены согласно методикам, описанным в литературе (Tetrahedron Lett. (1983), 24, (24), 2495-2496).

Амины общей формулы (VII), в которых Y означает гомопиперазин, 2,5-диметилпиперазин, 4-аминопиперидин или, как правило, -NR₃-Z₂-NR₃-, синтезируются в три этапа из соответствующих коммерческих диаминов. Диамины селективно моно - защищают в форме карбаматов (Synthesis (1984), (12), 1032-1033; Synth. Commun (1990), 20, (16), 2559-2564) перед взаимодействием путем нуклеофильного замещения на фторнитро-бензоле, в частности, 4-фторнитробензолом. Амины, предварительно защищенные, высвобождаются на последнем этапе, согласно методикам, описанным в литературе (T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991), чтобы получить промежуточные соединения общей формулы (VII).

Если Х = -Z₁-CO-, -СН=СН-СО-, a Y = пиперазин, гомопиперазин, 2-метилпиперазин, 2,5-диметилпиперазин, 4-аминопиперидин, -NR₃-Z₂-Q-, -NR₃-NH-CO-Z₂-, -NH-NH-Z₂-, -NR₃-O-Z₂-.

Карбоксамиды общей формулы (II), схема 3 (см. в конце описания), в которых А, X, Y и R₆ определены выше, получают путем конденсации коммерческих карбоновых кислот общей формулы ((VIII), если Х = -Z₁-CO- и общей формулы (IX), если Х = СН-СН-СО- с аминами общей формулы (VII). Некоммерческие кислоты могут быть синтезированы согласно методикам, аналогичным тем, которые описаны в литературе (J.Org.Chem. (1974), 39(2) 219-222; J.Amer.Chem. Soc. (1957), 79, 5019-5023, et CHIMIA (1991), 45 (4), 121-123, если А означает радикал 6-алкокси-2,5,7,8-тетраметилхроман. Амины общей формулы (VII), в которой Y означает гомопиперазин, 2,5-диметилпиперазин, 4-аминопиперидин, или, как правило, NR₃-Z₂-NR₃-, получают согласно методикам, аналогичным тем, которые описаны в предшествующем абзаце. Карбоксамидные связи образуются в классических условиях пептидного синтеза (М. Bodanszky et A.Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984) в ТГФ, дихлорметане или ДМФ в присутствии сочетающего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1,1'-карбонилдиимидазол (КДИ) (J.Med.Chem. (1991), 35 (23), 4464-4472) или хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC или WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)).

Eсли X = -Z₁-NR₃-CO-, a Y = -Z₂-Q-.

Карбоксамиды общей формулы (II), в которых А, X, Y и R₆ определены выше, могут быть также получены (схема 4, см. в конце описания) путем пептидной конденсации амина общей формулы (X) с коммерческой кислотой общей формулы (XI). Если Х=-NR₃-CO, а R₃=Н, соединениями общей формулы (X) являются анилины, которые получают путем гидрирования в присутствии каталитического количества палладия на угле (Pd/C), соответствующих нитробензольных производных, которые сами синтезируются согласно методике, описанной в литературе (J. Org. Chem. (1968), 33(1), 223-226). Если Х-NR₃-CO-, a R₃ - линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, моноалкиламины могут быть получены согласно способу, описанному в американских патентах 3,208,859 и 2,962,531. Некоммерческие карбоновые кислоты общей формулы (XI) могут быть получены согласно методикам, описанным в литературе: Acta Chem. Scand. (1983), 37, 911-916; Synth.Cononun. (1986), 16 (4), 479-483; Phophorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. (1991), 62, 269-273).

Если Х = -Z₁-NR₃-CO-, a Y = -NH-Z₂-Q-, -NH-CO-Z₂-Q-, Q = O-Z₃-, R₃-N-Z₃ или S-Z₃-.

Мочевины общей формулы (II), схема 5 (см. в конце описания), в которых А, X, Y и R₆ определены выше, получают путем присоединения амина общей формулы (X) к изоцианату общей формулы (XII), (XIII) или (XIV) в растворителе, таком как хлороформ при 20^oС. Синтез некоммерческих изоцианатов общей формулы (XII) описан в литературе (J.Med.Chem. (1992), 35, (21), 3745-3754). Промежуточные галогенсодержащие мочевины (XV) и (XVII) затем замещаются производным общей формулы (XVI), в котором Q означает O-Z₃-, R₃-N-Z₃- или S-Z₃-, в присутствии основания, такого как, например, К₂СО₃ или NaH, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, с получением целевого продукта - мочевины общей формулы (II).

Если X = -Z₁-NH-CO-, a Y = пиперазин, гомопиперазин, 2-метилпиперазин, 2,5-диметилпиперазин, 4-аминопиперидин, -NR₃-Z₂-Q-, -NR₃ -NH-CO-Z₂-, -NH-NH-Z₂-, -NR₃-O-Z₂-.

Мочевины общей формулы (II), схема 6 (см. в конце описания), в которых А, Х, Y и R₆ определены выше, получают путем присоединения амина общей формулы (VII), описанной выше, к изоцианату общей формулы (XVIII) в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин.

Изоцианаты общей формулы (XVIII) синтезируют из первичных аминов общей формулы (X), описанных выше, трифосгена и третичного амина (J.Org.Chem. (1994), 59 (7), 1937-1938).

Амины общей формулы (VII), в которых Y-NH-O-, получают согласно методике, описанной в литературе (J.Org.Chem. (1984), 49 (8), 1348-1352).

Если X = -Z₁-NR₃-CO-, а Y = -NR₃-SO₂-NR₃-Z₂-.

Аминосульфонилмочевины общей формулы (II), схема 7 (см. в конце описания), в которых А, X, Y и Re определены выше, получают путем присоединения аминов общей формулы (X), описанных выше, к хлорсульфонилизоцианату (J.Med. Chem. (1996), 39 (6), 1243-1252). Промежуточную хлорсульфонилмочевину (XIX) затем конденсируют с аминами общей формулы (VII), описанной выше, с получением аминосульфонилмочевин общей формулы (II), которые, при необходимости, могут быть алкилированы с помощью галогенсодержащего производного в присутствии основания, например, такого как NаН, с получением производных общей формулы (II).

Если Х = -Z₁-NR₃-SO₂-, a Y = -Z₂-Q-, с Q = O-Z₃-, R₃-N-Z₃- или S-Z₃-.

Сульфонамиды общей формулы (II), схема 8 (см. в конце описания), в которых А, X, Y и R₆ определены выше, получают путем присоединения аминов общей формулы (X), описанных выше, к хлоридам галогеналкилсульфонила общей формулы (XX). Галогеналкилсульфонамиды общей формулы (XXI), полученные на промежуточной стадии, затем конденсируют со спиртом, амином или тиолом общей формулы (XVI) в присутствии основания, такого например, как К₂СО₃ или NaH, в полярном растворителе, таком как ацетонитрил или ДМФ.

Если X = -Z₁-NR₃-SO₂-, a Y = -NR₃-Z₂-Q-.

Сульфамиды общей формулы (II), схема 9 (см. в конце описания), в которых А, X, Y и R₆ определены выше, получают в три этапа из аминов общей формулы (X) и хлорсульфонилизоцианата. Взаимодействие спирта, такого как tBuOH, с изоцианатной функцией хлорсульфонилизоцианата (Tetrahedron Lett. (1991,), 32 (45), 6545-6546) приводит к промежуточному соединению типа хлорсульфонилкарбамата, которое подвергают взаимодействию с амином общей формулы (X), чтобы получить производное типа карбоксилсульфамида общей формулы (XXII). Обработка этого промежуточного соединения в кислой среде позволяет получить сульфамидное производное общей формулы (XXIII). Алкилирование соединений общей формулы (XXIII) с помощью галогенсодержащих производных общей формулы (XXIV) в присутствии основания, такого как, например NaH, в апротонном полярном растворителе позволяет получить сульфамидные производные общей формулы (II).

Если Х = -Z₁-NR₃-CO-, a Y = -O-Z₂-Q-.

Карбаматы общей формулы (II), схема 10 (см. в конце описания), в которых А, X, Y и R₆ определены выше, получают путем взаимодействия аминов общей формулы (X), описанных выше, с хлорформиатными производными общей формулы (XXV), полученными согласно методике, описанной в литературе (Tetrahedron Lett. (1993), 34 (44), 7129-7132).

Если Х = -Z₁-CO-, -СН=СН-СО-, а Y = -O-Z₂-Q-.

Сложные эфиры общей формулы (II), сх