Производные пурина, фармацевтическая композиция и способ лечения

Производные пурина, фармацевтическая композиция и способ лечения

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным пурина формул I, II, III и IV, фармацевтической композиции на их основе и способу лечения болезненного состояния, характеризующегося тромботической активностью. В соединениях I, II, III и IV, в которых Z¹ и Z² каждый представляет -О-; R¹ представляет водород или OR¹⁰; R² представляет собой -C(NH)NH₂; R³ представляет собой -С(О)N(R¹⁰)R¹¹, (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенный алкилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенный алкилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный алкилом); R⁴ представляет собой водород; R⁵ представляет собой алкил или аралкил; R⁶ представляет собой алкил, аралкил или (C(R⁷)(R⁸)_n)-R⁹; R⁷ представляет собой алкил, -R¹²-С(O)OR¹⁰, -R¹²-C(O)N(R¹⁰)R¹¹, -R¹²-C(R¹⁰)(C(O)OR¹⁰)₂, -R¹²-N(R¹⁰)R¹¹, -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)R¹³, -R¹²-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹, -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹, -R¹²-OR¹⁰, -R¹²-OP(O)(OR¹⁰)₂, -R¹²-SR¹⁰, -R¹²-S(O)₂R¹³ или R⁷ представляет собой аралкил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галоалкила, гидрокси и ОР(O)(ОR¹⁰)₂, или R⁷ представляет собой имидазолилалкил или индолилалкил; R⁸ представляет собой водород или алкил; R⁹ представляет собой -C(O)OR¹⁰ или -C(O)N(R¹⁰)R¹¹; каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород или алкил; R¹² представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь и R¹³ представляет собой алкил или арил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью по отношению к фактору Ха, которая включает терапевтически эффективное количество соединений I, II, III и IV, и способу лечения болезненного состояния человека, заключающемуся в ведении терапевтически эффективного количества указанных соединений. 3 с. и 5 з.п.ф-лы, 1 табл.

Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к производным пурина и их фармацевтически применимым солям, которые ингибируют фермент, фактор Ха, вследствие чего они полезны в качестве коагулянтов. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные или их фармацевтически применимые соли, а также к способам их применения.

Описание уровня техники Фактор Ха является представителем класса трипсиноподобных серинпротеазных ферментов. В результате поочередного связывания факторов Ха и Va с ионами кальция и фосфолипидом образуется протромбиназный комплекс, который превращает протромбин в тромбин. В свою очередь, тромбин превращает фибриноген в фибрин, который полимеризуется с образованием нерастворимого фибрина.

В процессе свертывания крови протромбиназный комплекс является точкой конвергенции внутреннего (поверхностно активированного) и внешнего (тканевый фактор поврежденного сосуда) путей (Biochemistry (1991), т.30, стр.10363, и Cell (1988), т.53, стр. 505-518). Модель процесса коагуляции была дополнительно уточнена с открытием природы действия ингибитора пути метаболизма тканевого фактора (TFPI) (Seminars in Hematology (1992), т.29, стр. 159-161). TFPI представляет собой циркулирующий мультидоменовый серинпротеазный ингибитор с тремя доменами Kunitz-типа, который конкурирует с фактором Va за фактор Ха. Сразу после образования бинарный комплекс фактора Ха и TFPI становится мощным ингибитором комплекса фактора VIIa и тканевого фактора.

Фактор Ха может активироваться двумя различными комплексами, комплексом тканевый фактор-VIIa в пути "Ха бурст" и комплексом фактор IXa-VIIIA (TENaзa) в пути "устойчивый Ха" системы крови. После повреждения сосуда путь "Ха бурст" активируется посредством тканевого фактора (TF). Усиление регулирования процесса свертывания крови имеет место при увеличении продуцирования фактора Ха путем "устойчивого Ха". Снижение регулирования процесса свертывания крови проходит при образовании комплекса фактора Xa-TFPI, который не только удаляет фактор Ха, но также ингибирует дополнительно образование фактора по пути "Ха бурст". Поэтому в действительности процесс свертывания крови регулируется фактором Ха.

Главное преимущество ингибирования фактора Ха по сравнению с тромбином для предотвращения коагуляции состоит в целевом действии фактора Ха, тогда как тромбин выполняет множество функций. Тромбин, не только катализирует превращение фибриногена в фибрин, фактора VIII в фактор VIIIА, фактора V в фактор Va и фактора XI в ХIа, но также активирует тромбоциты, представляет собой моноцитный хемотактический фактор и митоген для лимфоцитов и клеток гладкой мышцы. Тромбин активирует протеин С, являющийся in vivo антикоагулянтным дезактиватором факторов Va и VIIIa, при связывании с тромбомодулином. В системе кровообращения тромбин быстро дезактивируется антитромбином III (ATIII) и гепариновым софактором II (HCII) в реакции, которая катализируется гепарином или другими протеогликансвязанными гликозаминогликанами, тогда как тромбин в тканях дезактивируется протеазой, нексином. Тромбин выполняет свои функции клеточной активации через уникальный тромбиновый рецептор - "связанный лиганд" (Cell (1991), т.64, стр. 1057), который требует наличия того же сайта анионного связывания и активного сайта, которые используются в связывании и расщеплении фибриногена, а также в связывании тромбомодулином и активации протеина С. Таким образом, различные группы in vivo молекулярных мишеней конкурируют за связывание тромбина, и последующие протеолитические события будут иметь различные физиологические последствия в зависимости от того, какой тип клетки и какой рецептор, модулятор, субстрат или ингибитор связывают тромбин.

Опубликованные данные, касающиеся белков типа антистазина и антикоагулянтного пептида (ТАР), демонстрируют, что ингибиторы фактора Ха являются эффективными антикоагулянтами (Thrombosis and Haemostasis (1992), т. 67, стр. 371-376, и Science (1990), т.248, стр. 593-596).

Активный сайт фактора Ха может блокироваться ингибитором механистического типа (mechanism-based) или ингибитором прочного связывания (ингибитор прочного связывания отличается от ингибитора механистического типа отсутствием ковалентной связи между ферментом и ингибитором). Известны два типа ингибиторов механистического типа, обратимые и необратимые ингибиторы, которые отличаются друг от друга по легкости гидролиза связи фермент - ингибитор (Thrombosis Res (1992), т. 67, стр. 221-231, и Trends Pharmacol. Sci. (1987), т. 8, стр. 303-307). Ряд соединений гуанидина могут служить примерами ингибиторов прочного связывания (Trombosis Res. (1980), т. 19, стр.339-349). Было также показано, что системы типа арилсульфонил-аргинин-пиперидин-карбоновая кислота являются прочно связывающими ингибиторами тромбина (Biochem. (1984), т.23, стр. 85-90), как и ряд ариламидинсодержащих соединений, включающих 3-амидинофениларильные производные (Thrombosis Res. (1983), т. 29, стр.635-642) и бис(амидино)бензилциклокетоны (Trombosis Res. (1980), т. 17, стр. 545-548). Однако эти соединения демонстрируют плохую селективность в отношении фактора Ха.

Ссылки, относящиеся к данному изобретению В опубликованной заявке на европейский патент 0540051 (Nagahara с сотр.) описаны ароматические амидиновые производные, которые как отмечается, способны проявлять сильное антикоагулянтное действие по механизму обратимого ингибирования фактора Ха.

Синтез ,-бис(амидинобензилиден)циклоалканонов и ,-бис(амидинобензил)циклоалканонов описан в Pharmazie (1977), т.32, 3, стр.141-145. Эти соединения раскрыты как ингибиторы протеазы серина.

Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям или их фармацевтически применимым солям, которые ингибируют человеческий фактор Ха и поэтому полезны в качестве фармакологических агентов для лечения болезненных состояний, характеризующихся тромботической активностью.

В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, отвечающей следующим формулам: в которых Z¹ и Z² независимо представляют собой -О-, -N(R¹⁰)- или -ОСН₂-; R¹ и R⁴ независимо представляют собой водород, галоген, алкил, -OR¹⁰, -С(О)OR¹⁰, -C(O)N(R¹⁰)R¹¹, -N(R¹⁰)R¹¹, -N(R¹⁰)С(O)R¹¹ или -N(H)S(O)₂R¹³; R² представляет собой -C(NH)NH₂, -С(NH)N(H)OR¹⁰, -C(NH)N(H)C(O)-O-R¹³, -C(NH)N(H)C(O)R¹⁰, -C(NH)N(H)S(O)₂R¹³ или -C(NH)N(H)C(O)N(H)R¹⁰; R³ представляет собой галоген, алкил, галоалкил, галоалкокси, уреидо, циано, гуанидино, -OR¹⁰, -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)OR¹⁰, -C(O)N(R¹⁰)R^ll, -R¹²-C(О)N(R¹⁰)R¹¹, -CH-(OH)C(O)-N(R¹⁰)R¹¹, -N(R¹⁰)R¹¹, -R^l2-N(R¹⁰)R^ll, -C(O)OR¹⁰, -R¹²-C(O)OR¹⁰, -N-(R¹⁰)С(O)R¹⁰, (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенный алкилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенный алкилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный алкилом); R⁵ представляет собой водород, галоген, алкил, циклоалкил, галоалкил, арил, аралкил, алкилтио, гидрокси, меркапто, алкокси или -N(R¹⁰)R¹¹, R⁶ представляет собой (C(R⁷) (R⁸)_n)-R⁹ (где n имеет значение в интервале 1-4), водород, алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, алкокси, аралкилом, амино, диалкиламино, моноалкиламино, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом); каждый R⁷ независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галоалкил, галоалкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -С(О)OR¹⁰, -R¹²-C(О)OR¹⁰, -R¹²-C(О)N(R¹⁰)R¹¹, -C(O)-R¹²-N(R¹⁰)R¹¹, -R¹²-C(O)R¹⁰, -R¹²-C(О)N(R¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹, -R¹²-C(R¹⁰)(OR¹⁰)R¹²-N(R¹⁰)R¹¹, -С(R¹⁰)(OR¹⁰)С(О)OR¹¹, -R¹²-C(R¹⁰)(С(О)OR¹⁰)₂, -C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰, -R¹²C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰, -С(R¹⁰)(OR¹⁰)R¹¹, -R¹²-N(R¹⁰)R¹¹, -R¹²-N(R¹⁰)C(O)OR¹³, -R¹²-N(R¹⁰)C(O)R¹¹, -R¹²-N(R¹⁰)С(NR¹⁰)R¹³, -R¹²-N(R¹⁰)S(O)₂R¹³, -R¹²-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹, -R¹²-N(R¹⁰)С(NR¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹, -R¹²-N(R¹⁰)С(NR¹⁰)N(R¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹, -R¹²-N(R¹⁰)-R¹²-C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰, -R¹²-N(R¹⁰)S(O)R¹¹, -R¹²-O(R¹⁰), -R¹²-ON(R¹⁰)C(NR¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹, -R¹²-OS(О)₂OR¹⁰, -R¹²-P(O)(OR¹⁰)R¹¹, -R¹²-OP(O)(OR¹⁰)₂, -R¹²-P(O)(OR¹⁰)₂, -R¹²-SR¹⁰, -R¹²-S-R¹²-C(O)ОR¹⁰, -R¹²-S-R¹²-N(R¹⁰)R¹¹, -R¹²-S-R¹²-C(R¹⁰) (N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰, -R¹²-S-R¹²-N(R¹⁰)C(O)OR¹⁰, -R¹²-S-R¹²-N(R¹⁰)C(O)R¹⁰, -R¹²-S-S-R¹²-C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)С(O)OR¹⁰, -R¹²-SC(O)N(R¹⁰)R¹¹, R¹²-SC(S)N(R¹⁰)R¹¹, R¹²-S(O)R¹⁰, R¹²-S(O)₂R¹³, R¹²-S(O)OR¹⁰, R¹²-S(O)₂OR¹⁰, R¹²-S(O)₂N(R¹⁰)R¹¹, R¹²-S(O)N(R¹⁰)R¹¹ или каждый R⁷ независимо представляет собой арил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галоалки-ла, галоалкокси, OR¹⁰, SR¹⁰, N(R¹⁰)R¹¹, С(О)OR¹⁰, С(О)N(R¹⁰)R¹¹, S(O)₂OR¹⁰ и ОР(O)(OR¹⁰)₂), или каждый R⁷ представляет собой аралкил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галоалкила, галоалкокси, OR¹⁰, SR¹⁰, N(R¹⁰)R¹¹, С(О)OR¹⁰, C(O)N(R¹⁰)R¹¹, S(O)₂OR¹⁰ и ОР(O)(OR¹⁰)₂), или каждый R⁷ представляет собой гетероциклил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галоалкила, галоалкокси, аралкила, OR¹⁰, С(О)OR¹⁰, N(R¹⁰)R¹¹, C(O)N(R¹⁰)R¹¹, S(O)₂OR¹⁰ и ОР(O)(OR¹⁰)₂), или каждый R⁷ представляет собой гетероциклилалкил (в котором гетероциклильный радикал необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галоалкила, галоалкокси, аралкила, OR¹⁰, SR¹⁰, С(О)OR¹⁰, N(R¹⁰)R¹¹, C(O)N(R¹⁰)R¹¹, S(O)₂OR¹⁰ и OP(O)(OR¹⁰)₂), или каждый R⁷ представляет собой адамантил (необязательно замещенный алкилом, галогеном, галоалкилом, галоалкокси, OR¹⁰, SR¹⁰, С(О)OR¹⁰, N(R¹⁰)R¹¹, С(О)N(R¹⁰)R¹¹, S(O)₂OR¹⁰ и ОР(O)(OR¹⁰)₂), или каждый R⁷ представляет собой адамантилалкил (в котором адамантильный радикал необязательно замещен алкилом, галогеном, галоалкилом, галоалкокси, OR¹⁰, SR¹⁰, С(О)OR¹⁰, N(R¹⁰)R¹¹, C(O)N(R¹⁰)R¹¹, S(O)₂OR¹⁰ и ОР(O)(ОR)¹⁰)₂); каждый R⁸ независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил или арил; R⁹ представляет собой -С(О)OR¹⁰ или -С(O)N(R¹⁰)R¹¹; каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород, алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкилом, амино, диалкиламино, моноалкиламино, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом); R¹² представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь, а R¹³ представляет собой алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкилом, амино, диалкиламино, моноалкиламино, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом), в виде индивидуального стереоизомера или смеси стериоизомеров, или их фармацевтически приемлемым солям.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к композициям, полезным для лечения болезненных состояний человека, характеризующихся тромботической активностью, которые включают терапевтически эффективное количество описанного выше соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически применимый наполнитель.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения человека в болезненном состоянии, характеризующимся тромботической активностью, который включает введение человеку, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества описанного выше соединения изобретения.

Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения болезненного состояния человека, ослабляемого ингибированием фактора Ха, который включает введение нуждающемуся в лечении человеку терапевтически эффективного количества описанного выше соединения изобретения.

Другой аспект настоящего изобретения включает способ ингибирования человеческого фактора Ха in vitro или in vivo введением соединения настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Обозначения Если не оговорено особо, то используемые в тексте описания и формулы изобретения термины имеют следующие значения.

Термин "алкил" относится к одновалентному или двухвалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящей исключительно из углерода и водорода, не имеющему ненасыщенности и содержащему от одного до шести углеродных атомов, например к метилу, этилу, н-пропилу, 1-метилэтилу (изо-пропилу), н-бутилу, н-пентилу, 1,1-диметилэтилу (трет-бутилу) и т.п.

Термин "алкенил" относится к одновалентному или двухвалентному радикалу с прямой и разветвленной цепью, состоящему исключительно из углерода и водорода, содержащему, по крайней мере, одну двойную связь и от одного до шести углеродных атомов, например, к такому радикалу, как этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.п.

Термин "алкинил" относится к одновалентному или двухвалентному радикалу с прямой и разветвленной цепью, состоящему исключительно из углерода и водорода, содержащему, по крайней мере, одну тройную связь и от одного до шести углеродных атомов, представляющему собой, например, этинил, проп-1-инил, бут-1-инил, пент-1-инил, пент-3-инил и т.п.

Термин "алкокси" относится к радикалу формулы -OR_a, в которой R_a представляет собой алкил, имеющий указанные выше значения, представляющему собой, например, метокси, н-пропокси, 1-метилэтокси(изо-пропокси), н-бутокси, н-пентокси, 1,1-диметилэтокси (трет-бутокси) и т.п.

Термин "алкоксикарбонил" относится к радикалу формулы -С(О)OR_a, где R_a представляет собой алкил, имеющий указанные выше значения, например метоксикарбонилу, этоксикарбонилу, н-пропоксикарбонилу, изо-пропоксикарбонилу, трет-бутоксикарбонилу т.п.

Термин "алкилен" относится к двухвалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему исключительно из углерода и водорода, не имеющему ненасыщенности и содержащему от одного до шести углеродных атомов, представляющему собой, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.п.

Термин "алкилтио" относится к радикалу формулы -SR_a, где R_a представляет собой алкил, имеющий указанные выше значения, представляющему собой, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, трет-бутилтио и т.п.

Термин "амидино" относится к радикалу -C(NH)-NH₂.

Термин "аминокарбонил" относится к радикалу -C(O)NH₂.

Термин "арил" относится к фенильному или нафтильному радикалу.

Термин "аралкил" относится к радикалу формулы R_aR_b, где R_a, представляет собой алкил, имеющий указанные выше значения, а R_b, представляет собой арил, имеющий указанные выше значения, например бензил.

Термин "аралкокси" относится к радикалу формулы OR_c, где R_c представляет собой аралкил, имеющий указанные выше значения, например бензилокси и т.п.

Термин "циклоалкил" относится к стабильному 3-7 членному моноциклическому насыщенному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, представляющему собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин "циклоалкилалкил" относится к алкильному радикалу, имеющему указанные выше значения, замещенному указанными выше циклоалкильными радикалами, представляющему собой, например, (циклобутил)метил, 2-(циклопентил)этил, 3-(циклогексил)пропил и т.п.

Термин "диалкиламино" относится к радикалу формулы -NR_aR_a, где каждый R_a независимо представляет собой алкильный радикал, имеющий указанные выше значения, представляющему собой, например, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, дипропиламино, этилпропиламино и т.п.

Термин "диалкиламинокарбонил" относится к радикалу формулы -C(O)-NR_aR_a, где каждый R_a независимо представляет собой алкильный радикал, имеющий указанные выше значения, представляющему собой, например, диметиламинокарбонил, метилэти-ламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил, этилпропиламинокарбонил и т.п.

Термин "галоген" относится к брому, иоду, хлору или фтору.

Термин "галоалкил" относится к алкильному радикалу, имеющему указанные выше значения, который замещен одним или более атомами галогена, представляющему собой, например, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2-трифторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1-бромметил-2-бромэтил и т.п.

Термин "галоалкенил" относится к алкенильному радикалу, имеющему указанные выше значения, который замещен одним или более указанными выше атомами галогена, представляющему собой, например, 2-дифторэтенил, 3-бром-2-фторпроп-1-енил и т.п.

Термин "галоалкокси" относится к радикалу формулы -OR_f, где R_f представляет собой галоалкил, имеющий указанные выше значения, например к трифторметокси, дифторметокси, трихлорметокси, 2-трифторэтокси, 1-фторметил-2-фторэтокси, 3-бром-2-фторпропокси, 1-бромметил-2-бромэтокси и т.п.

Термин "гетероциклил" относится к стабильному 3-10-членному моноциклическому или бициклическому радикалу, который может быть насыщенным или ненасыщенным и который состоит из атомов углерода и одного - трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где атомы азота, углерода или серы могут быть необязательно окислены, а атом азота необязательно может быть кватернизован. Гетероциклильный радикал может быть присоединен к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода при условии, что в результате получается стабильная структура. Примеры таких гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопипирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, хинолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон и оксадиазолил. Предпочтительные гетероциклильные радикалы настоящего изобретения представляют собой индолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, пиридинил тиенил, бензотиенил, фурил и 3,4-дигидро-2,3-диоксо-1(2Н)-пиримидинил.

Термин "гетероциклилалкил" относится к радикалу формулы -R_aR_g, где R_a представляет собой алкильный радикал, имеющий указанные выше значения, a R_g представляет собой гетероциклильный радикал, имеющий указанные выше значения, который представляет собой, например, индолинилметил или имидазолилметил и т.п.

Термин "(1,2)-имидазолил" относится к имидазолильному радикалу, присоединенному в положении 1 или положении 2.

Термин "(1,2)-имидазолинил" относится к 4,5-дигидроимидазолильному радикалу, присоединенному в положении 1 или положении 2.

Термин "моноалкиламино" относится к радикалу формулы -NHR_a, где R_a, представляет собой алкильный радикал, имеющий указанные выше значения, например такому радикалу, как метиламино, этиламино, пропиламино и т.п.

Термин "моноалкиламинокарбонил" относится к радикалу формулы -С(О)NHR_a, где R_a представляет собой алкильный радикал, имеющий указанные выше значения, например такому радикалу, как метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил и т.п.

Термин "(1,2)-тетрагидропиримидинил" относится к тетрагидропиримидинилу, присоединенному в положении 1 или положении 2.

Термин "адамантилалкил" относится к радикалу формулы -R_aR_h, где R_a представляет собой алкильный радикал, имеющий указанные выше значения, a R_h представляет собой адамантильный радикал, например такому радикалу, как адамантилметил, 2-адамантилэтил и т.п.

Термины "необязательный" или "необязательно" означают, что описанные далее события или случаи могут как иметь, так и не иметь места и что описание включает примеры, когда указанное событие или случай имеют место и примеры, когда этого не происходит. Так, например, фраза "необязательно замещенный арил" обозначает, что арильный радикал может быть или не быть замещенным и такое определение включает как замещенные арильные радикалы, так и незамещенные арильные радикалы.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" включает как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания.

Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободного основания, которые не являются нежелательным в биологическом или каком-либо ином отношении, которые образуются в присутствии таких неорганических кислот, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и таких органических кислот, как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, п-толуолсульфокислота, салициловая кислота и т.п.

Фраза "фармацевтически применимая соль присоединения основания" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются нежелательными в биологическом или каком-либо ином отношении. Такие соли получают в результате присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, являющиеся производными неорганических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.д. Предпочтительные неорганические соли представляют собой соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, являющиеся производными органических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих замещенные амины природного происхождения, циклических аминов и основных ионообменных смол, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Х-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т. д. Особенно предпочтительные органические основания включают изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения изобретения, которое, при его введении человеку, нуждающемуся в лечении, является достаточным для лечения, как указано ниже, болезненных состояний, характеризующихся тромботической активностью. Количество соединения изобретения, которое является "терапевтически эффективным количеством" будет изменяться в зависимости от природы соединения, типа болезненного состояния и его тяжести, а также возраста пациента, подлежащего лечению, может быть легко установлено с помощью общепринятых методов специалистом среднего уровня в данной области техники на основании данного описания.

Используемые в тексте термины "лечение" или "терапия", охватывают лечение болезненного состояния людей, характеризующегося тромботической активностью, и включают: (i) профилактику возникновения болезненного состояния у людей в тех случаях, когда человек предрасположен к такому болезненному состоянию, но диагноз такой болезни у него еще не поставлен; (ii) подавление болезненного состояния, т.е. купирование его развития, или (iii) ослабление болезненного состояния, т.е. обеспечение регресса болезненного состояния.

Выход в каждой из реакций, описанных здесь, выражен в процентах от теоретического выхода.

Соединения изобретения или их фармацевтически приемлемые соли могут иметь в своей структуре асимметричный атом углерода. В связи с этим соединения изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде индивидуальных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Все такие индивидуальные стереоизомеры, рацематы и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Следует отметить, что в этих случаях, когда R¹ является таким же заместителем, как R³, R² имеет то же значение, как R⁴, и Z¹ и Z² имеют одинаковые значения, соединения формулы (I) являются такими же, как соединения формулы (II), а соединения формулы (III) идентичны соединениям формулы (IV).

Используемая в описании номенклатура представляет собой модифицированную номенклатуру I.U.P.A.C., где соединения изобретения названы как производные пурина. Так, например, соединение изобретения, выбранное из формулы (II), в которой оба Z¹ и Z² представляют собой -О-; R¹ представляет собой -OR¹⁰, где R¹⁰ - фенил; R² представляет собой -C(NH)NH₂; R³ представляет собой -С(O)N(R¹⁰)R¹¹, где оба R¹⁰ и R¹¹ представляют собой метил; R⁴ представляет собой водород; R⁵ - этил, а R⁶ представляет собой (C(R⁷)(R⁸)_n-R⁹, где n равно 1; R⁷ представляет собой водород; R⁸ - этил, а R⁹ представляет собой -С(О)OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой метил, т.е. соединение формулы названо как 2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-6-(2-фенокси-4-амидинофенокси)-(1-метоксикарбонилпропил)-8-этилпурин.

Применение и способы введения А. Применение.

Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами фактора Ха и поэтому полезны для лечения болезненных состояний, характеризующихся тромботической активностью, основанной на роли фактора Ха в системе свертывания крови (см. выше раздел "Область техники, к которой относится изобретение"). Основное главное назначение соединений изобретения состоит в профилактике у пациентов группы долговременного риска после инфаркта миокарда. Дополнительные показания касаются профилактики глубокого тромбофлебита вен (DVT), после ортопедической хирургии или профилактики отдельных пациентов после скоротечных ишемических приступов. Соединения настоящего изобретения могут также использоваться в тех случаях, для которых в последнее время используют кумарин, например в случае DVT или других типов хирургического вмешательства, таких как шунтирование коронарной артерии и подкожная транслюминарная коронарная ангиопластика. Соединения изобретения также полезны для лечения тромботических осложнений, связанных с острым промиелоцитным лейкозом, диабетом, множественными миеломами, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, связанным с септическим шоком, молниеносной пурпуры, связанной с инфекцией, дыхательного дистресс-синдрома взрослых, неустойчивой стенокардии и тромботических осложнений, связанных с протезированием аорты или сосудов. Соединения изобретения также пригодны для профилактики тромботических заболеваний, особенно у пациентов с высоким риском развития такого заболевания.

Кроме этого, соединения настоящего изобретения также применяются в качестве in vitro диагностических реагентов для селективного ингибирования фактора Ха, не сопровождающегося ингибированием других компонентов системы свертывания крови.

В. Тестирование.

В качестве основного биотеста для демонстрации ингибирующего действия соединений изобретения в отношении фактора Ха применяют простой хромогенный анализ, в котором используют только протеазу серина, подлежащее испытанию соединение изобретения, субстрат и буфер (см., например, Thrombosis Res. (1979), т. 16, стр.245-254). Так, например, в основном тесте можно использовать четыре протеазы серина человеческой ткани, свободный фактор Ха, протромбиназу, тромбин (II) и тканевый активатор плазминогена (tPA). Тест на ТРА с успехом использовали ранее для демонстрации нежелательных побочных эффектов при ингибировании фибринолитического процесса (см., например, J. Med. Chem. (1993), т.36, стр.314-319). Другой биотест, используемый для демонстрации полезности соединений изобретения для ингибирования фактора Ха, демонстрирует активность испытуемых соединений в отношении свободного фактора Ха в цитратной плазме. Так, например, антикоагулянтную эффективность соединений изобретения оценивают с использованием протромбинового времени (РТ) или времени частично активированного тромбопластина (аРТТ), тогда как селективность соединений изобретения проверяют с помощью теста на тромбиновое время свертывания крови (ТСТ). Корреляция K_i в главном энзимном тесте с K_i для свободного фактора Ха в цитратной плазме позволяет осуществить скрининг в отношении соединений, которые взаимодействуют с другими компонентами плазмы или инактивируются ими. Корреляция значений K_i с длительностью РТ является обязательной in vitro демонстрацией того, что активность в анализе на ингибирование свободного фактора Ха транслируется на активность в клиническом анализе на свертывание крови. Кроме этого, продолжительность РТ в цитратной плазме может использоваться для измерения длительности действия в последующих фармакодинамических исследованиях.

Дополнительную информацию, касающуюся тестов, демонстрирующих активность соединений изобретения, можно найти в работах R.Lottenberg с сотр. Methods in Еnzymology (1981), т.80, стр.341-361, и H.Ohno с сотр. Trombosis Research (1980), т.19, стр.579-588.

С. Основные способы введения.

Введение соединений изобретения или их фармацевтически приемлемых солей, в чистом виде или в виде подходящей фармацевтической композиции, может проводиться любым приемлемым способом введения или с помощью агентов, используемых для аналогичных применений. Так, например, введение может осуществляться перорально, назально, парентерально, местно, трансдермально или ректально в виде твердой, полутвердой, лиофилизированной порошкообразной или жидкой дозированных форм, например в виде таблеток, суппозиториев, пилюль, мягких эластичных и твердых желатиновых капсул, порошков, растворов, суспензий или аэрозолей и т.п., предпочтительно в единичной дозированной форме, подходящей для простого введения точных доз. Композиции включают обычный фармацевтический носитель или эксципиент, и соединение изобретения в качестве активного агента, а также дополнительно может содержать другие медицинские агенты, фармацевтические агенты, носители, адъюванты и т.п.

Обычно в зависимости от предполагаемого способа введения фармацевтически приемлемые композиции содержат от 1 до 99 вес. % соединения(ий) изобретения или его фармацевтически приемлемой соли и 99-1 вес. % подходящего фармацевтического эксципиента. Предпочтительно композиция содержит 5-75 вес. % соединения(ий) изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, причем остаток составляет подходящие фармацевтические эксципиенты.

Предпочтительным способом введения является пероральное введение с использованием общепринятого режима приема ежедневных доз, который может регулироваться в зависимости от степени тяжести болезненного состояния, подлежащего лечению. Фармацевтически приемлемую композицию, содержащую соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, предназначенную для такого перорального введения, получают путем введения любых традиционно эксципиентов, например, таких как фармацевтические сорта маннита, лактоза, крахмал, предварительно желатинированный крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, эфирные производные целюлозы, глюкоза, сахароза, цитрат, пропилгаллат и т.п. Такие композиции могут иметь форму растворов, суспензий, таблеток, драже, капсул, порошков, рецептур пролонгированного действия и т.п.

Предпочтительно такие композиции выпускаются в виде капсулы, каплеты (caplet) или таблетки и поэтому содержат такой наполнитель, как лактоза, сахароза, вторичный кислый фосфат кальция и т.п.; такой разрыхлитель, как натрийкроскармелоза или ее производные; такой смазыв